Traitement de la polyarthrite rhumatoïde par le méthotrexate à Dakar : efficacité, tolérance et coût

ARTICLE

L'évolution inéluctable de la polyarthrite rhumatoïde (PR) vers l'aggravation rend compte de la nécessité d'un traitement précoce et efficace.

De nombreux produits sont déjà utilisés ou à l'étude dans le traitement de fond de cette affection.

Le méthotrexate, antimétabolite bien connu en cancérologie, est l'un des derniers médicaments ayant fait la preuve de son efficacité dans la PR [1-3]. Il comporte cependant des effets secondaires parfois graves, notamment pulmonaires, hématologiques et hépatiques qui en limitent l'utilisation à long terme [4].

Le but de ce travail prospectif a été de discuter l'efficacité, la tolérance et le coût du traitement de la PR par le méthotrexate dans nos régions.

Méthodes

Il s'agit d'une étude d'observation portant sur des patients souffrant de PR, et réalisée dans le service de médecine interne I du CHU de Dakar.

Sélection des patients

Les critères d'inclusion dans l'essai étaient au nombre de six :

- un diagnostic de PR certain sur la base des critères proposés par l'American College of Rheumatology (ACR) qui en exige 4 présents sur les 7 [5] ;

- un âge inférieur à 70 ans ;

- l'évolutivité de la PR attestée par la présence d'au moins 3 des critères suivants : au moins 8 articulations douloureuses ; 3 articulations tuméfiées ; raideur matinale de plus de 45 min ; vitesse de sédimentation supérieure à 28 mm ; indice de Ritchie supérieur à 20 ;

- la résidence à Dakar ; l'administration hebdomadaire du méthotrexate à l'hôpital de même que l'évaluation des paramètres évolutifs justifiaient ce critère ;

- l'acceptation d'une contraception pour les femmes en âge de procréer.

Les critères d'exclusion étaient l'existence d'une insuffisance rénale, d'une affection respiratoire, hépatique ou hématologique. L'éthylisme, l'ulcère gastroduodénal, le diabète étaient également des critères d'exclusion.

Le consentement individuel des malades inclus dans l'essai a été obtenu dans tous les cas. Nous expliquions les objectifs du travail ainsi que les contraintes de participation ; les malades devaient en particulier consentir à revenir chaque semaine à la même heure dans le service pour le traitement et son évaluation.

Traitement

Le traitement a consisté en des injections hebdomadaires de 7 mg de méthotrexate par voie intramusculaire, ceci en prélevant 3,5 ml à partir des flacons de 20 mg dilués avec 10 ml de sérum salé isotonique. La voie IM a été choisie pour une meilleure observance. Au bout de la phase d'évaluation le relais par la voie orale a été entrepris, à la dose de 7,5 mg par semaine.

Évaluation clinique et biologique

* Sur le plan de l'efficacité

Elle est fondée sur la durée de la raideur matinale exprimée en minutes, le nombre de réveils nocturnes, le nombre d'articulations douloureuses à la mobilisation et à la pression, le nombre d'articulations gonflées, l'indice de Ritchie.

Ces éléments sont recueillis par le même médecin chaque semaine, pendant toute la durée de l'étude, le matin à la même heure pour le même malade.

Toutes les données recueillies ont répondu à ces exigences.

* Sur le plan de la tolérance

Nous avons recherché une atteinte pleuropulmonaire (toux, dyspnée), une intolérance digestive. La NFS et le dosage des transaminases ont été faits tous les mois.

* Évaluation du coût global du traitement

Nous avons étudié le coût mensuel du traitement oral (7,5 mg par semaine) et parentéral (7 mg par semaine) du méthotrexate que nous avons comparé au coût du traitement par l'allochrysine (25 mg par semaine) qui est le traitement de fond le plus utilisé dans le service. Les différents coûts chez des malades suivis en ambulatoire ont été chiffrés.

L'évaluation du coût a été faite en additionnant les différents prix des médicaments pour un traitement mensuel, le coût du transport, des injections et des examens complémentaires hebdomadaires et mensuels requis pour la surveillance. Nous avons ainsi considéré une numération formule sanguine mensuelle dans les deux traitements ; un taux de transaminases mensuel pour le méthotrexate, une recherche hebdomadaire de la protéinurie des 24 heures pour l'allochrysine.

* Analyse statistique

L'analyse statistique des données entre la première et la dernière évaluation a été faite selon la méthode de Kruskal-Wallis. Il s'agit d'un test non paramétrique utilisé pour les petites populations. Le seuil de significativité est de p = 0,05.

Résultats

Patients

Douze patients âgés de 23 à 55 ans avec une moyenne de 38 ans ont été inclus dans l'essai. Il s'agissait de 11 femmes et de 1 homme, présentant tous une polyarthrite rhumatoïde répondant aux critères de l'ACR.

La durée d'évolution de la maladie avant l'entrée dans le protocole a été de 1 à 16 ans, avec une médiane de 3 ans. Dix de ces patients étaient des PR séropositives et 3 d'entre eux présentaient un syndrome de Gougerot-Sjögren dont un confirmé histologiquement. Un patient avait des nodules rhumatoïdes.

Quatre de ces malades avaient préalablement reçu des sels d'or injectables (allochrysine). Les traitements adjuvants ont été les suivants :

- anti-inflammatoire non stéroïdien : 1 fois en début de traitement ;

- Sulfarlem^® et larmes artificielles au cours d'un syndrome de Gougerot-Sjögren : 2 fois ;

- infiltration de corticoïdes sur des arthrites du genou évoluant de façon « autonome » : 2 fois.

La durée du traitement par malade a été de 63 à 597 jours avec une moyenne de 356 jours ± 175, à raison de 7 mg/semaine.

Les évaluations cliniques hebdomadaires ont été de 5 à 18 par malades avec une moyenne de 12 ± 4.

Sur le plan du suivi à long terme, le traitement a été arrêté chez 3 patients pour une non-compliance. Quatre autres ont été perdus de vue, et cinq sont encore suivis (6 à 7 ans de recul).

Efficacité clinique

Une amélioration significative a été notée entre la première et la dernière évaluation chez tous les malades et sur tous les paramètres prédéfinis, à l'exception du nombre d'articulations gonflées (tableau).

L'indice de Ritchie a régulièrement chuté pour tous les malades sauf chez une patiente qui a présenté une poussée rapidement résolutive sous anti-inflammatoire non stéroïdien, et sans qu'on ait à augmenter la posologie de 7 mg/semaine.

La moyenne des valeurs de l'indice de Ritchie est passée de 31 à la première semaine à 17 à la cinquième semaine et 10 à la dixième semaine.

Une patiente a présenté les critères de rémission complète de l'ACR (Pinals) et le traitement au méthotrexate a alors été arrêté.

Le relais par la voie orale n'a été entrepris que 3 ans plus tard lors d'une poussée et une amélioration s'en est suivie.

Tolérance

Les différents effets secondaires cliniques et biologiques recueillis pendant le suivi n'ont pas imposé un arrêt du traitement. Il s'agissait de nausées dans 6 cas ; d'élévation des transaminases inférieure à 3 fois la normale à un seul contrôle chez deux patients ; un tableau de bronchite sans anomalie radiologique ; 3 cas de baisse du taux d'hémoglobine ; et enfin 1 cas de thrombopénie.

Coût

Les coûts mensuels du traitement de fond par le méthotrexate et les sels d'or pour des malades suivis à titre externe étaient les suivants (1 franc CFA = 0,01 FF) :

- Méthotrexate oral : 5 115 F CFA ;

parentéral : 7 190 F CFA ;

- Allochrysine : 12 340 F CFA.

Discussion

L'évolution inéluctable de la PR vers l'aggravation progressive explique la nécessité d'un traitement précoce et efficace. Plusieurs médications sont connues mais les plus utilisées sont encore les antipaludéens de synthèse, les sels d'or, la D-pénicillamine et la sulfasalazine, seuls ou en association. Le méthotrexate est utilisé depuis plusieurs décennies comme antimétabolite en cancérologie. Son utilisation séquentielle hebdomadaire dans le PR a été proposée par Hoffmeister en 1967 [6]. De nombreuses études ont ensuite confirmé son efficacité, sans que le mécanisme d'action ne soit clairement élucidé [4].

Une méta-analyse [7] sur 79 essais cliniques comparatifs à court terme a montré une efficacité supérieure du méthotrexate par rapport à d'autres molécules : l'hydroxychloroquine (200-400 mg/j), la chloroquine (250 mg/j), l'azathioprine (1 mg/m²/j) ou les sels d'or (auranofine, 6 mg/j). De plus son action sur la raideur matinale des articulations et sur la douleur est plus rapide que celle attribuée à la sulfasalazine, aux sels d'or, à la D-pénicillamine et à l'hydroxychloroquine : 6 à 8 semaines versus 3 à 6 mois [8].

Notre étude confirme l'efficacité du méthotrexate à une dose de 7 mg en montrant une amélioration significative des paramètres cliniques, à l'exception du nombre d'articulations gonflées. Cette dose de 7 mg a été utilisée pour des raisons simples de commodité (présentation du produit) ; la dose habituellement prescrite dans la PR étant de 7,5 à 15 mg par semaine. La voie intramusculaire nous a permis d'assurer une bonne observance et de pouvoir revoir les patients pour les évaluer.

Le traitement a été arrêté chez une patiente sur les 11 ayant connu une amélioration. Celle-ci était en rémission complète selon les critères de l'ACR [9], après 435 jours. Cet arrêt n'a pas tenu compte de la notion de perte du bénéfice du traitement à la suspension de la prise du médicament affirmée par Kremer [10], qui préconise un traitement continu.

L'absence d'amélioration significative du nombre d'articulations gonflées a été aussi rapportée par Kremer [11] et Chang [12]. Elle pourrait être jugée comme une inefficacité thérapeutique et inciter à faire augmenter les doses. La petite taille de notre population d'étude pourrait aussi expliquer cette différence non significative.

Sur le plan de la tolérance, le méthotrexate peut être à l'origine de complications graves dans environ 5 % des cas [13] et c'est là son principal facteur limitant.

Des troubles digestifs à type de diarrhée, anorexie, nausées et vomissements sont observés chez environ 10 % des patients [4].

Les pneumopathies d'hypersensibilité directement attribuables au méthotrexate sont à distinguer des pneumopathies infectieuses où Pneumocystis carinii peut être en cause [14].

L'incidence de la pancytopénie est estimée dans les études prospectives à 1,4 % [15].

Une atteinte hépatique à type de fibrose et de cirrhose peut se manifester progressivement sans aucune manifestation clinique ou anomalie biologique [4].

La tolérance a été très bonne dans notre série. Les troubles digestifs mineurs à type de nausée ont été observés une fois sur deux ; l'élévation modérée des aminotransférases comme les anomalies hématologiques n'ont pas imposé un arrêt du traitement. La responsabilité du méthotrexate dans la survenue d'une toux sèche avec dyspnée d'effort qui s'est amendée sous amoxicilline n'est pas établie.

Le coût du traitement et du suivi est moins élevé que celui de l'allochrysine.

Ainsi, l'efficacité du méthotrexate est actuellement bien établie, ce qui lui confère une place privilégiée dans le traitement de la PR. Sa tolérance et son coût sont satisfaisants. La prise hebdomadaire unique doit être un facteur de compliance au traitement.

Trois aspects nous semblent cependant importants à discuter dans nos régions.

* L'utilisation du méthotrexate chez la femme en âge de procréer impose une contraception efficace. Celle-ci est parfois mal comprise et mal acceptée par nos patientes souvent jeunes.

Nous pensons que si l'indication de ce traitement est judicieusement posée, notamment dans les formes agressives et résistantes aux sels d'or, le désir légitime de procréation chez la femme jeune ne doit pas constituer une limitation.

L'azathioprine, produit utilisable au cours de la grossesse [16], pourrait alors être proposé à ces dernières en cas de désir de maternité.

* L'ACR [17] recommande une biopsie hépatique préthérapeutique en cas de suspicion d'hépatopathie d'origine virale ou éthylique. La fréquence du portage de l'Ag HBs et celle du virus de l'hépatite C dans notre pays, estimées respectivement à 17 et 5 % [18], devraient imposer la recherche des marqueurs viraux, suivie d'une éventuelle biopsie hépatique avant toute prescription de méthotrexate. La surveillance bimensuelle des transaminases peut en effet ignorer des lésions hépatiques pré-existantes, et il convient d'éliminer cette possibilité d'hépatopathie chronique sous-jacente avant le traitement.

* Les difficultés de suivi de nos patients nous paraissent être également un problème crucial. Les problèmes financiers sont parfois à l'origine de rupture de médicament, d'irrégularités dans le suivi, et de recours aux médecines parallèles. Ce qui peut expliquer également le taux élevé de non-compliants (1/4) et de perdus de vue (1/3) dans l'essai. Dans notre contexte socio-économique, ce traitement doit être constamment soutenu par un train d'éducation et d'information pour avoir un suivi étroit et continu.

REFERENCES

1. Kremer JM, Lee JK. The safety and efficacy of the use of methotrexate in long-term therapy for rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 1986 ; 29 : 822.

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3. O'Dell JR, Case L. The treatment of rheumatoïd arthritis in 1995 : results of a survey. Arthritis Rheum 1995 ; 38 (suppl.) : S366.

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10. Kremer JM, Reynes LI, Bartholomew LE. Severe flare of rheumatoid arthritis after discontinuation of long term methotrexate therapy. Double blind study. Am J Med 1987 ; 82 : 781.

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