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Le complexe de Carney : un nouvel exemple d'anomalie de la voie de signalisation de l'AMPc dans la tumorigenèse endocrine
Médecine Thérapeutique Endocrinologie & Reproduction. Volume 3, 47-50, Numéro spécial, Septembre 2001, Surrénales
Article gratuit
Auteur(s) : Jérôme Bertherat
Résumé : Voies de signalisation de l'AMPc et tumorigenèse : L'AMP cyclique (AMPc) joue un rôle important dans la différenciation de nombreux types cellulaires et exerce une action complexe sur la prolifération cellulaire. Alors que l'AMPc inhibe, dans de nombreux tissus, la prolifération cellulaire, dans certains tissus endocriniens comme la thyroïde ou la cellule somatotrope de l'antéhypohyse, il exerce au contraire un effet prolifératif. Dans ces tissus endocriniens, l'AMPc agit habituellement en second messager d'hormones peptidiques jouant un rôle indispensable dans le développement, la différenciation et la prolifération cellulaires. Ainsi, dans l'antéhypophyse, le peptide hypothalamique GHRH (growth hormone-releasing hormone) se lie à un récepteur à sept domaines transmembranaires couplé à une protéine Gs et active ainsi l'adénylyl cyclase. Ce rôle important de la GHRH et de l'AMPc est illustré par les mutations inactivatrices du récepteur de la GHRH qui, chez l'homme, comme chez la souris little, entraînent une hypoplasie hypophysaire avec nanisme par déficit somatotrope [1]. L'activation de la voie de signalisation de l'AMP cyclique est nécessaire de la membrane cellulaire au noyau pour le développement et/ou la prolifération de ces tissus endocriniens. La cible de l'AMPc est la protéine kinase A (PKA). Au niveau du noyau, la PKA phosphoryle certains facteurs de transcription régulant l'expression des gènes sensibles à l'AMPc. Le facteur de transcription CREB (cAMP response element binding protein) est un des exemples les mieux étudiés des cibles nucléaires de la PKA. L'expression hypophysaire en transgenèse chez la souris d'un mutant dominant inactivable par la protéine kinase A du facteur de transcription CREB entraîne une hypoplasie des cellules somatotropes avec nanisme secondaire à un déficit en GH assez proche du phénotype des souris little présentant une mutation du récepteur de la GHRH [2]. À l'inverse, l'activation de la voie de signalisation de l'AMPc stimule, dans certains tissus endocriniens, la prolifération cellulaire. Ainsi, chez la souris, la surexpression d'un transgène de la GHRH entraîne une hyperplasie puis un adénome hypophysaire à GH avec gigantisme. Chez l'homme la sécrétion ectopique tumorale de GHRH est aussi responsable d'une hypersécrétion de GH avec acromégalie et hyperplasie hypophysaire. Les sécrétions tumorales de TSH ou d'ACTH sont aussi d'autres exemples de stimulation excessive de la voie de signalisation de l'AMPc entraînant une hyperplasie et une hyperactivité endocrine de leurs tissus cibles, respectivement la thyroïde (goitre avec hyperthyroïdie) et le cortex surrénalien (hyperplasie simple ou nodulaire des surrénales avec syndrome de Cushing). Depuis dix ans, différentes anomalies cellulaires conduisant au niveau membranaire à une activation de la voie de signalisation de l'AMPc ont été décrites. Les mutations activatrices du récepteur de la TSH sont présentes à l'état somatique dans les adénomes toxiques de la thyroïde [3]. L'expression ectopique du récepteur du Gastric inhibitory peptide dans le cortex surrénalien permet à ce peptide digestif de stimuler de façon pathologique ce tissu et d'activer, comme le fait physiologiquement l'ACTH, la voie de signalisation de l'AMPc. Cette expression ectopique entraîne, chez les patients atteints, une hyperplasie macronodulaire des surrénales avec hypercorticisme indépendant de l'ACTH. Chez ces patients, la sécrétion de cortisol est post-prandiale, c'est-à-dire lorsque le GIP est sécrété physiologiquement par l'intestin proximal [4]. Les mutations activatrices de la protéine de couplage Gs (oncogène Gsp) ont été initialement observées dans des adénomes hypophysaires à GH responsables d'une acromégalie et dans des tumeurs de la thyroïde [5]. Des mutations identiques sont trouvées à l'état de mosaïque chez des patients présentant le syndrome de McCune-Albright qui associe des taches café au lait, une dysplasie fibreuse des os et différentes tumeurs endocrines : adénome hypophysaire à GH, puberté précoce avec kystes ovariens, hyperplasie nodulaire des surrénales avec hypercorticisme [6].
Mots-clés : PKA, cAMP, syndrome de Cushing.

Le complexe de Carney : un nouvel exemple d'anomalie de la voie de signalisation de l'AMPc dans la tumorigenèse endocrine