Exercice de la radiopharmacie : spécificités et particularités

ARTICLE

Les médicaments radiopharmaceutiques doivent satisfaire aux exigences de qualité pharmaceutique qui s'appliquent à tout médicament. En effet, le médicament radiopharmaceutique, qu'il soit à usage diagnostique ou thérapeutique, répond à la définition du médicament du Code de la santé publique (article L.511-1 pris en application de la directive 89/343/CEE) : ainsi la loi n° 92-1279 du 8 décembre 1992 dispose qu'un médicament radiopharmaceutique est : « tout médicament qui, lorsqu'il est prêt à l'emploi, contient un ou plusieurs isotopes radioactifs, dénommés radionucléides, incorporé à des fins médicales » [10]. La nature radioactive des produits fabriqués rend obligatoire le respect des règles générales d'exploitation prises en application de la réglementation concernant les radioéléments artificiels (REA). Ces médicaments sont soit livrés directement sous une forme prête à l'emploi, soit plus généralement obtenus après marquage d'une structure organique vectrice (trousse) par un radioélément contenu dans une solution précurseur. Le radionucléide le plus couramment utilisé en médecine nucléaire est le technétium 99m, en raison de sa période physique courte (6,02 h) et de son énergie parfaitement adaptée à une détection par les gamma-caméras (140 keV). Il est produit au sein d'un générateur, par élution d'une colonne d'alumine sur laquelle est adsorbé du molybdène 99 (radioélément père) qui se désintègre selon une période physique de 66 h en technétium 99m [8].

La reconnaissance comme médicaments des produits radiopharmaceutiques utilisés chez l'homme a pour conséquences, d'une part, d'imposer, en plus des contrôles de production et de qualité exigés pour tout médicament, des contrôles spécifiques aux radiopharmaceutiques et, d'autre part, de placer leur gestion, leur préparation, leur contrôle et leur dispensation sous la responsabilité d'un pharmacien ayant reçu une formation spécialisée (DESC de radiopharmacie et radiobiologie) [2, 5, 11].

Dans le cadre de ce travail, nous nous sommes proposés de présenter les différentes spécificités de l'exercice de la radiopharmacie, de la commande jusqu'à la dispensation du médicament ainsi que quelques notions d'hygiène et de radioprotection, à partir de l'expérience que nous avons acquise au cours des deux dernières années au sein de 3 hôpitaux de l'Assistance Publique-Hôpitaux de Paris (Beaujon, Lariboisière et Saint-Antoine).

Gestion des stocks et approvisionnement

Le budget des radiopharmaceutiques peut représenter jusqu'à 10 % du budget médicaments d'un hôpital. Il se répartit entre les générateurs, les radioéléments artificiels et les trousses (figure 1). Dans la mesure où les radiopharmaceutiques regroupent ces 3 catégories de produits, les circuits de marchés, de commandes et de livraisons sont complexes et spécifiques à chaque catégorie.

Pour les produits radioactifs (générateurs, REA...) le caractère radioactif impose la détention par le médecin nucléaire d'une autorisation de « détention et utilisation des REA » : autorisation nominative délivrée par le ministère après avis de la Commission interministérielle des radioéléments artificiels (CIREA), pour une durée de 5 ans renouvelable. Actuellement, le radiopharmacien, même s'il participe à l'établissement et au choix des marchés des produits radioactifs, n'a pas la possibilité d'obtenir cette autorisation pour les produits radioactifs administrés in vivo chez l'homme et ne peut donc les commander. Par ailleurs, pour des raisons de radioprotection, les produits radioactifs ne transitent pas par la pharmacie de l'établissement et sont livrés directement dans les services de médecine nucléaire.

Les générateurs, dont le rythme d'utilisation est prévisible, font généralement l'objet de commandes trimestrielles.

En ce qui concerne les radioéléments, il s'agit soit de commandes trimestrielles (pour ceux utilisés régulièrement, tel le chlorure de thallium 201), soit de commandes ponctuelles (en fonction des demandes d'examens). Les quantités à commander doivent être adaptées au rythme de production propre à chaque fournisseur : pour une même activité commandée, les quantités livrées varient en fonction du jour de la semaine. Ainsi, le coût d'un examen au ²⁰¹Tl peut varier de 10 à 40 %, en fonction du jour de sa réalisation. Pour cette raison, il est indispensable de réaliser des estimations régulières tenant compte des spécificités de chaque fabricant et des besoins des services cliniques afin de définir un planning optimal de réalisation des examens.

En ce qui concerne les trousses, le principal problème est leur délai de péremption souvent plus court que la plupart des médicaments, nécessitant une gestion en flux tendu (tableau I). Par ailleurs, le conditionnement, généralement par boîte de 5 flacons et exceptionnellement unitaire, peut avoir parfois pour conséquence la péremption de la trousse avant son utilisation dans le cas d'examens peu prescrits.

Préparations

Les préparations radiopharmaceutiques consistent la plupart du temps en une préparation de type hospitalier (flacons multidoses), parfois de type magistral (notamment les marquages cellulaires) (figure 2). D'un point de vue quantitatif, pour un service de médecine nucléaire réalisant de l'ordre de 5 000 examens annuellement, environ 1 500 préparations radiopharmaceutiques sont effectuées par an. D'un point de vue qualitatif, il existe une trentaine de préparations différentes [11].

La préparation des médicaments radiopharmaceutiques doit être réalisée de façon extemporanée en raison de leur stabilité limitée dans le temps, allant de 30 minutes à 8 heures (tableau I). Leur complexité et leur temps de réalisation sont variables (étape de chauffage, introduction de composants dans un ordre bien précis...) (tableau II). Ces préparations exigent un strict suivi de procédures rigoureusement validées. L'administration parentérale de la plupart des médicaments radiopharmaceutiques impose le respect, d'une part, des bonnes pratiques de fabrication des médicaments radiopharmaceutiques et, d'autre part, des bonnes pratiques de fabrication des médicaments stériles [9].

Il est à noter ici le cas bien particulier des marquages cellulaires qui concernent des éléments fragiles et nécessitent des préparations lourdes (centrifugations, décantations, incubations) en flacons ouverts, avec des risques de contamination radioactive, de contamination microbiologique et d'irradiation importants (figure 3).

Contrôles de qualité

L'ensemble des produits radiopharmaceutiques décrits précédemment doit faire l'objet de contrôles afin de s'assurer de leur qualité pharmaceutique [6]. Il existe deux niveaux de contrôles : contrôle des matières premières (éluats de générateurs, radioéléments précurseurs) et contrôle des médicaments radiopharmaceutiques (préparations radiopharmaceutiques, médicaments radiopharmaceutiques prêts à l'emploi). Ces contrôles sont de divers types : physiques (identification, pureté radionucléidique, mesure de la radioactivité), chimiques (pureté chimique, pureté radiochimique, pH), biologiques (stérilité) et galéniques (caractères organoleptiques, forme galénique) (tableau III) [1, 12].

En ce qui concerne les médicaments radiopharmaceutiques prêts à l'emploi, ils sont soumis au régime de l'AMM et font l'objet de contrôles par le fabricant. Le service utilisateur peut être amené à contrôler l'aspect de la solution, le pH, la radioactivité et le spectre d'émission. Quant aux préparations radiopharmaceutiques, leur contrôle est d'autant plus important qu'elles peuvent parfois, du fait de leur complexité, conduire à une non-qualité (exemple : présence d'isotope libre) ayant pour conséquences l'annulation ou l'impossibilité d'interpréter l'examen obligeant sa réitération, une irradiation supplémentaire du patient et un diagnostic différé.

Il faut souligner que, même si seuls certains contrôles peuvent être réalisés avant l'administration au patient, la mise en œuvre de l'ensemble des contrôles est nécessaire afin de s'assurer du respect des bonnes pratiques de préparation (tableau IV).

Il est important de noter que des méthodes de contrôles ne sont pas toujours proposées par les fabricants ou lorsqu'elles le sont, ne sont pas toujours adaptées ou adaptables à une pratique courante. Il incombe alors au radiopharmacien de choisir la méthode la plus appropriée ou parfois de mettre au point et de valider de nouvelles techniques.

Dispensation

Dans la mesure où la préparation et l'administration des médicaments radiopharmaceutiques sont réalisées au sein du même service, leur dispensation suit un circuit différent du circuit classique du médicament à l'hôpital. Par ailleurs, leur caractère radioactif oblige à prendre en compte la radioactivité dispensée à un instant donné.

À titre d'exemple, environ 25 seringues sont quotidiennement dispensées dans un service de médecine nucléaire d'un CHU.

De plus, il faut souligner quelques cas particuliers :

­ Les trousses relevant de la législation des Médicaments dérivés du sang (Pulmocis^®, Vasculocis^®, Microcis^®), dont le système de traçabilité doit être adapté au fait que chaque trousse contient 5 flacons et que chaque flacon peut être administré à un nombre de patients variant de 1 à 8. Pour exemple, le nombre de flacons de Pulmocis^® dispensés à un service de médecine nucléaire pour une année peut aller jusqu'à 300, avec un nombre d'administration 2 à 6 fois supérieur.

­ Les médicaments radiopharmaceutiques en expérimentation clinique, qui doivent être gérés comme tout médicament selon la loi Huriet. Cependant, pour les produits radioactifs, il doit être précisé qu'ils ne transitent pas par la pharmacie de l'établissement mais sont directement livrés dans le service de médecine nucléaire. Seules les trousses suivent le circuit classique.

Pharmacovigilance

Il semblerait que le nombre d'effets indésirables observés avec ces médicaments soit très faible (de 1 cas pour 5 000 à 1 cas pour 50 000 administrations selon les études) par rapport au taux d'effets indésirables observés en moyenne pour un médicament [13]. Le dernier rapport de l'Association européenne de médecine nucléaire (EANM) fait état de 46 notifications d'effets indésirables concernant 18 médicaments radiopharmaceutiques (tableau V) [4]. Ceci pourrait en partie s'expliquer par le fait que les radiopharmaceutiques à visée diagnostique n'ont souvent aucun effet pharmacologique au sens strict car ils sont administrés à des doses extrêmement faibles (de l'ordre du mg).

Mais on assiste également, et tout particulièrement en France, à une sous-déclaration de ces effets indésirables : la notification n'est souvent pas effectuée dans la mesure où ces effets sont généralement bénins et régressent sans traitement [7, 14]. De plus, les patients ne restant présents dans le service que quelques heures en général après l'administration du radiopharmaceutique, il est presque impossible de surveiller la survenue d'effets indésirables tardifs.

Par ailleurs, il existe, avec ces radiopharmaceutiques, un problème spécifique que l'on ne peut véritablement appeler effet indésirable (car ne produisant pas de réaction nocive pour le patient en dehors d'une irradiation non désirée) mais que l'on pourrait qualifier d'effet non voulu ou inattendu et qui devrait être déclaré aux centres de pharmacovigilance [14]. Il s'agit des images scintigraphiques « anormales » causées par une modification de la biodistribution du radiopharmaceutique, le plus souvent liée à une interaction médicamenteuse et gênant l'interprétation de la scintigraphie. D'un point de vue pratique, le radiopharmacien, étant présent dans le service de médecine nucléaire, est d'emblée sollicité pour analyser et déterminer les causes des incidents observés (qualité du médicament, état du malade, interaction médicamenteuse...) en collaboration avec le médecin (tableau VI).

Hygiène et radioprotection

L'exercice de la radiopharmacie nécessite également d'élaborer, de mettre en œuvre, d'évaluer et de vérifier l'application des règles d'hygiène et de radioprotection.

Le radiopharmacien est chargé de la mise en place de bonnes pratiques de manipulation (usage de gants et de vêtements protecteurs, désinfection des bouchons des flacons...), de l'entretien et du nettoyage des équipements (enceinte blindée, hotte à flux d'air laminaire...) et du petit matériel (pince, protège flacon blindé...) ainsi que de l'hygiène générale des locaux.

Il intervient également, en collaboration avec la personne compétente en radioprotection de l'établissement, dans la formation et l'information de ses collaborateurs et dans la mise en place des méthodes de travail ou d'équipements collectifs et individuels offrant les meilleures garanties de sécurité vis-à-vis des dangers liés aux produits radioactifs. Des protections blindées sont utilisées par exemple à toutes les étapes du circuit des médicaments radiopharmaceutiques (enceinte de stockage, tablier de plomb, enceinte de manipulation, protège flacon pour la préparation, protège seringue pour la dispensation, poubelle...).

CONCLUSION

La radiopharmacie fait désormais partie des nombreux domaines d'activités du pharmacien hospitalier qui intervient à tous les niveaux du circuit du médicament radiopharmaceutique. De plus, de par ses compétences en pharmacocinétique, le radiopharmacien peut activement contribuer à l'étude du devenir dans l'organisme des médicaments radiopharmaceutiques.

Enfin, le développement considérable de l'utilisation diagnostique des radioéléments émetteurs de positons de période physique très brève (de quelques minutes à deux heures), des anticorps monoclonaux marqués et l'essor de la radiothérapie métabolique interne placent le radiopharmacien comme l'un des acteurs indispensables à la bonne utilisation des médicaments radiopharmaceutiques.

REFERENCES

1. Barbier Y, Galy G. Les radiopharmaceutiques : Guide pratique du contrôle de qualité en médecine nucléaire. Édition de l'Acomen, 1995.

2. Deletraz-Delporte M, Scherrmann JM. Exercice de la radiopharmacie en France. Revue de l'Acomen 1996 ; 2 : 28-33.

3. European system for reporting adverse reactions to and defects in radiopharmaceuticals : annual repport 1997. Eur J Nucl Med 1998 ; 25 : BP45-50.

4. European system for reporting adverse reactions to and defects in radiopharmaceuticals : annual repport 1998. Eur J Nucl Med 1999 ; 26 : BP33-8.

5. Guilloteau D. les médicaments radiopharmaceutiques et la radiopharmacie. Médecine Nucléaire ­ Imagerie Fonctionnelle et Métabolique 1994 ; 18 : 283-7.

6. Guilloteau D, Galy G, Barbier Y. Le contrôle de qualité au quotidien. Revue de l'Acomen 1996 ; 2 : 34-8.

7. Hesselwood SR, Keeling DH, Radiopharmacy Committee of EANM. Frequency of adverse reactions to radiopharmaceuticals in Europe. Eur J Nucl Med 1997 ; 24 : 1179-82.

8. Jourdain JR, Colas-Linhart N. Technétium. In : Toxiques nucléaires. Paris : Masson, ed., 1997 : 177-83.

9. Les bonnes pratiques de fabrication. Bulletin Officiel 98/5 bis.

10. Loi n° 92-1279 du 8 décembre 1992. Journal Officiel du 11 décembre 1992.

11. Rizzo-Padoin N, Dumont A, Ait Ben Ali S. Médicaments radiopharmaceutiques : utilisation pratique. Dossier du CNHIM 1998 ; XIX : 5-6.

12. Sampson CB. Textbook of radiopharmacy : theory and practice. 2nd edition. Amsterdam : Gordon and Breach Science Publishers, 1994.

13. Silberstein EB, Ryan J. Pharmacopeia Committee of SNM. Prevalence of adverse reactions in nuclear medicine. J Nucl Med 1996 ; 37 : 185-92.

14. Thirion B. La pharmacovigilance appliquée aux radiopharmaceutiques : situation générale. Revue de l'Acomen 1996 ; 1 : 39-41.