PPARgamma et intestin

ARTICLE

Les récepteurs activés par les proliférateurs des peroxysomes (PPAR) font partie de la superfamille des récepteurs nucléaires. On en distingue trois : PPAR*, PPAR* et PPAR* qui forment un hétérodimère avec le récepteur X des rétinoïdes (RXR). Ce complexe intervient dans la transcription de nombreux gènes cibles après fixation sur un élément de réponse spécifique de l'ADN appelé PPRE (figure 1). PPAR* est exprimé essentiellement par le tissu adipeux (figure 2) et intervient dans la différenciation et la prolifération des adipocytes ainsi que dans la régulation de la réponse à l'insuline [1].

Différents ligands synthétiques et naturels peuvent se fixer sur PPAR* et l'activer. Les thiazolidinediones sont de puissants ligands de PPAR* et sont utilisés pour réguler la glycémie de patients atteints de diabète non insulinodépendant de type 2 [2] (figure 1). Certains anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) sont également des ligands synthétiques de haute affinité pour PPAR* (figure 1) [3]. Parmi les ligands naturels, les acides gras poly-insaturés [4] ainsi que les métabolites de l'acide arachidonique tels que les prostaglandines J2 (PGJ2) sont parmi les agonistes les plus efficaces de PPAR* [5] (figure 1).

La présence de ligands naturels de PPAR* en grande quantité dans la lumière ou la paroi intestinale et la mise en évidence du fait que le côlon est une source tissulaire importante de PPAR* [6, 7] suggèrent que ce récepteur pourrait jouer un rôle important dans l'homéostasie du tube digestif. De plus, des études récentes ont mis en évidence que PPAR* peut être impliqué dans la régulation du cycle cellulaire et l'inflammation.

Le but de cette revue est de faire le point sur les nouvelles fonctions attribuées à PPAR* exprimé dans le côlon, particulièrement au cours du cancer et des maladies inflammatoires chroniques intestinales.

Expression tissulaire de PPAR*

Le gène de PPAR* humain est composé de neuf exons s'étendant sur plus de 100 kilobases [6]. Situé sur le locus 3p25 [8], il est entouré de marqueurs polymorphes microsatellites utilisés pour des études de liaison génétique [9]. Deux isoformes ont été identifiées chez la souris (PPAR*1, PPAR*2) [10] et trois chez l'homme (PPAR*1, PPAR*2 et PPAR*3) [11].

L'expression tissulaire de PPAR* au
cours de l'embryogenèse des mammifères est mal connue. Chez le xénope, PPAR* n'est pas détecté durant l'ovo-genèse contrairement à PPAR* et PPARß [12]. Chez l'homme, les deux principales sources tissulaires de PPAR* sont le tissu adipeux (adipocytes) et le côlon (cellules épithéliales et macrophages) [6, 13, 14] (figure 2). Les reins, le foie et l'intestin grêle produisent des taux plus faibles à peine détectables dans les muscles [6, 15]. Chez l'animal, l'expression de PPAR* est également restreinte à certains tissus ou cellules. Le tissu adipeux et le côlon sont les deux tissus qui expriment l'ARNm et la protéine de PPAR* aux taux les plus élevés [7]. La distribution tissulaire des différentes isoformes de PPAR* est hétérogène. L'expression de l'ARNm de PPAR*3 est limitée aux macrophages et au côlon [11, 16] alors que PPAR*1 est toujours exprimé majoritairement par rapport à PPAR*2 dans tous les tissus analysés. Le seul tissu exprimant des taux relativement élevés de PPAR*2 est le tissu adipeux où l'ARNm de PPAR*2 représente environ 20 % de l'ARNm total de PPAR* [11].

La régulation de l'expression de l'ARNm et/ou de la protéine PPAR* dépend de nombreux facteurs métaboliques et hormonaux. Chez l'animal, l'expression de PPAR* augmente lors d'un régime alimentaire riche en graisse et diminue lors d'un jeûne ou au cours du diabète insulinodépendant [17]. Chez l'homme, les modifications à court terme des habitudes alimentaires ne changent pas le taux d'expression de PPAR* [15]. En revanche, les régimes hypocaloriques suivis sur une longue période diminuent son expression [18]. Chez les sujets de poids normal, l'expression de PPAR* est majoritaire dans la graisse sous-cutanée alors que, chez les patients obèses, elle est plus élevée dans le tissu adipeux intra-abdominal [19]. Dans le tissu adipeux, elle est induite en partie par l'insuline [18, 20], la leptine [21] et les glucocorticoïdes [18, 20], alors que le TNF* l'inhibe par les adipocytes [22, 23].

PPAR*, cycle cellulaire et cancer du côlon

Le rôle de PPAR* sur le cycle cellulaire a été initialement démontré dans la différenciation et la prolifération des adipocytes. PPAR* est un facteur central impliqué dans la différenciation des préadipocytes en adipocytes. Son activation peut également conduire à des phénotypes cellulaires de type adipocytaire [24] : différenciation de fibroblastes [25] et de cellules musculaires [26] en adipocytes et transformation de monocytes en cellules macrophagiques spumeuses caractérisées par une accumulation de graisse intracytoplasmique [27]. Ce processus de différenciation cellulaire peut entraîner l'apoptose des cellules (adipocytes et cellules épithéliales du côlon) [13, 28] et est généralement associé à une diminution de la prolifération des cellules. In vitro, les thiazolidinediones ont la capacité de bloquer la prolifération de lignées cellulaires d'adipocytes en culture (HIB-1B ou NIH-3T3) par un mécanisme dépendant de PPAR* [29]. Ainsi, PPAR* pourrait en partie contrôler l'expression de gènes impliqués dans la différenciation des cellules et jouer également un rôle actif dans la régulation de la prolifération cellulaire.

Le rôle de PPAR* sur la prolifération cellulaire a aussi été étudié in vitro à partir de différentes lignées de cellules malignes : cellules de liposarcome [30], de cancer du sein humain [31, 32], de cancer humain de la prostate [33], de cancer gastrique [34] et de cancer colique [35]. Dans ces différents modèles, les ligands de PPAR* inhibent la prolifération cellulaire et induisent des phénomènes d'apoptose sur les cellules de cancer du sein et de la prostate [31, 32]. De plus, les administrations de rétinoïdes ou de troglitazone, activateurs de l'hétérodimère PPAR*/RXR, permettent respectivement la régression du carcinome mammaire chez les rongeurs et du cancer de la prostate chez l'homme [32] (figure 3). L'utilisation d'agonistes de PPAR* pourrait ainsi représenter une nouvelle approche thérapeutique prometteuse pour le traitement de certains cancers chez l'homme (figure 3).

Ces résultats obtenus sur des lignées cellulaires nécessitent d'être interprétés avec beaucoup de précautions, et ne peuvent être généralisés à tous les cancers, et notamment au cancer du côlon (figure 3). En effet, des données épidémiologiques ont montré une forte corrélation entre l'augmentation du risque de cancer colique et la consommation d'acides gras poly-insaturés qui sont des activateurs de PPAR* [36, 37], et la réduction du risque de cancer par la prise d'AINS dont les mécanismes sont mal connus, mais pourraient être médiés par une diminution de la production de PGJ2, activateurs de PPAR*. Chez l'homme, comme chez la souris, l'ARNm et la protéine PPAR* sont fortement exprimés dans les adénomes et les adénocarcinomes du côlon [6, 7, 13, 14, 38]. Dans différents modèles animaux, le développement du cancer colorectal est influencé par les prostaglandines, un des ligands naturels de PPAR* [39]. La diminution de la production de prostaglandines observée chez les souris où le gène Cox-2 a été modifié ainsi que chez les animaux et humains traités avec des inhibiteurs de Cox, prévient ou atténue le développement de cancer colique [40-42]. Ces dernières études suggèrent donc que le rôle potentiel de la cyclo-oxygénase (Cox)-2 et des PG dans la genèse des cancers du côlon pourrait être médié indirectement par l'activation de PPAR*. Enfin, deux études réalisées par deux groupes différents ont montré que l'activation de PPAR* peut promouvoir le développement de polypes [43] et d'adénocarcinomes coliques chez la souris C57BL/6J-APC^Min/+ [38], modèle animal proche cliniquement de la polypose adénomateuse familiale et du cancer colique sporadique chez l'homme [44, 45] (figure 3). Dans ces études, l'activation de PPAR* par deux ligands synthétiques différents augmente la fréquence et la taille des tumeurs du côlon [38, 43]. L'induction de ces tumeurs intéresse uniquement le côlon et pas l'intestin grêle où PPAR* est peu exprimé. Les événements moléculaires impliqués dans le développement des tumeurs coliques et secondaires à l'activation de PPAR* ne sont pas entièrement connus mais pourraient impliquer au moins en partie la ß-caténine dont les concentrations sont augmentées dans le côlon de souris C57BL/6J-APC^Min/+ ainsi que dans les cellules de carcinome colique HT-29 [38].

Toutes ces données obtenues in vitro et in vivo relatives aux effets de PPAR* sur la différenciation et la prolifération cellulaires, l'apoptose et la carcinogenèse imposent de nouvelles études pour mieux définir le rôle de PPAR* dans la survenue de cancer du côlon chez l'homme. Le traitement par des agonistes de PPAR* de plus d'un million de patients diabétiques aux États-Unis ne semble toutefois pas influencer l'apparition de cancer colique dans cette population.

PPAR* et inflammation :
rôles potentiels au cours des maladies inflammatoires intestinales

PPAR* est exprimé à des taux faibles dans les monocytes humains du sang périphérique [46] ainsi que dans les macrophages péritonéaux [47], mésentériques [48] et ganglionnaires [27]. Sa production augmente au cours de la différenciation des monocytes en macrophages, induite par des agents tels que le GM-CSF, le M-CSF, la 1,25-dihydroxyvitamine D3 ou des phorbol esters [27, 47]. Inversement, l'activation de l'hétérodimère PPAR*/RXR stimule la différenciation des macrophages [27].

Plusieurs arguments obtenus in vitro sont en faveur d'un rôle anti-inflammatoire de PPAR*. Premièrement, certains AINS sont capables de se lier et d'activer PPAR* (et PPAR*). Cette activation de PPAR* nécessite des doses importantes d'AINS (de l'ordre du micromolaire) supérieures à celles requises pour obtenir une inhibition des cyclo-oxygénases. Cependant, ces fortes doses d'AINS sont souvent atteintes chez l'homme au cours de maladies inflammatoires articulaires pour obtenir une activité anti-inflammatoire [16]. Il est donc possible que PPAR* soit responsable, au moins en partie, de l'activité anti-inflammatoire des AINS [3]. Deuxièmement, l'activation de PPAR* est capable de limiter la production de médiateurs de l'inflammation tels que le monoxyde (NO) et les cytokines inflammatoires produites par les monocytes-macrophages murins et humains [16] (figure 4). L'incubation de monocytes-macrophages activés par de l'interféron (IFN)-* ou du phorbol myristate acétate (PMA) avec de fortes concentrations de ligands naturels (15d-PGJ2) ou d'agonistes synthétiques (thiazolidinedione BRL49653, indométacine et ibuprofène) de PPAR* inhibe la production de NO, de TNF*, d'IL1ß et d'IL6 [46, 47, 49]. Cet effet semble médié par une inhibition des facteurs de transcription NF-*B, AP-1, et STAT1 [46, 47] (figure 4). L'action inhibitrice de PPAR* sur la production de médiateurs de l'inflammation n'est pas retrouvée lorsque cette expérience est réalisée dans les mêmes conditions avec des macrophages stimulés par du lipopolysaccharide [46]. Ces résultats mettent donc en évidence l'implication de PPAR* dans l'action anti-inflammatoire des AINS et l'importance de la nature du facteur activant les macrophages qui module l'inhibition de la production des médiateurs de l'inflammation par des concentrations importantes d'agonistes de PPAR*. Cet effet anti-inflammatoire de PPAR* a également été mis en évidence au niveau d'autres types cellulaires. Dans les cellules épithéliales intestinales, PPAR* diminue la production d'IL8 impliquée dans le recrutement et l'activation de polynucléaires neutrophiles dans les tissus [50]. Dans les adipocytes, les agonistes de PPAR* diminuent l'expression du TNF*, contribuant ainsi à un gain de poids et au contrôle des voies de signalisation de l'insuline [28, 51]. La régulation de la production du TNF* par les adipocytes et leur réponse à cette cytokine inflammatoire sont mal connues mais probablement différentes de celles observées dans d'autres cellules inflammatoires « professionnelles » telles que le macrophage. En effet, le TNF* adipocytaire n'est pas stimulé par le lipopolysaccharide, contrairement au TNF* produit par les macrophages [52] (figure 4). De plus, une étude récente de Jain et al. démontre que l'activation des adipocytes 3T3-L1 par le TNF* aboutit à une activation de NF-*B mais pas de la voie JAK-STAT, suggérant qu'il existe une réponse spécifique de l'adipocyte au TNF* [53].

Bien qu'in vitro plusieurs arguments soient en faveur d'un rôle anti-inflammatoire, le rôle in vivo de ce récepteur sur l'inflammation intestinale est inconnu. Récemment, nous avons quantifié in vivo l'expression colique et mésentérique de PPAR* chez des patients souffrant de maladies inflammatoires intestinales [14] et exploré ses effets sur une colite induite par l'acide trinitrobenzène sulfonique (TNBS) chez la souris. Par une méthode quantitative de PCR compétitive, un déficit muqueux de la synthèse d'ARNm de PPAR* a été mis en évidence dans le côlon de patients atteints de rectocolite hémorragique (RCH) [14]. Ce déficit semble spécifique à la RCH et localisé uniquement dans le côlon car il n'est pas observé chez les patients atteints de maladie de Crohn (MC), ni dans l'intestin grêle au cours de la RCH (figure 5). Cette diminution muqueuse de PPAR* est présente en zone inflammatoire mais également dans la muqueuse macroscopiquement et histologiquement saine suggérant que le déficit muqueux de PPAR* dans la RCH pourrait être primitif. L'origine et les effets de ce déficit dans la RCH sont encore inconnus. L'immuno-histochimie utilisant un anticorps polyclonal dirigé contre PPAR* a révélé que la diminution de l'expression de ce récepteur dans la RCH serait secondaire à un déficit de synthèse de PPAR* par les cellules épithéliales et/ou les macrophages infiltrant la lamina propia [14].

La fonction de PPAR* sur l'inflammation du côlon a été testée chez la souris dans un modèle de colite induite par l'administration intrarectale de TNBS. La prise orale d'agonistes de PPAR* 48 heures avant l'induction de l'inflammation prévient les lésions macroscopiques et histologiques de colite et diminue les concentrations coliques en myéloperoxidase (médiateur des polynucléaires) et en TNF* (résultats non publiés). L'administration d'agonistes de PPAR* après l'induction de la colite permet de diminuer l'intensité des lésions inflammatoires. L'activation de PPAR* dans le côlon permet donc de diminuer la production de TNF* et régule l'inflammation intestinale. Un déficit muqueux de PPAR* au cours de la RCH pourrait participer au développement de la maladie par défaut de régulation de la réponse immunitaire muqueuse intestinale (figure 5).

Dans la MC, l'expression muqueuse de PPAR* est normale, comparable quantitativement à celle observée chez des patients atteints de troubles fonctionnels intestinaux [14]. En revanche, nous avons observé dans cette pathologie une dysrégulation de l'expression de PPAR* et du TNF* par les adipocytes mésentériques [48]. L'hypertrophie de la graisse mésentérique est une anomalie macroscopique bien connue des chirurgiens et des anatomopathologistes, caractéristique de la MC [48] (figure 5). Elle peut être associée à des mécanismes inflammatoires avec fibrose du tissu mésentérique appelée sclérolipomatose. Chez certains patients, cette anomalie peut co-exister avec une extension de la graisse mésentérique sur plus de 50 % de la circonférence intestinale appelée fat wrapping [48] (figure 5). Elle est caractéristique de la MC et n'est pas trouvée, notamment dans la RCH. Grâce à l'utilisation d'une technique d'imagerie par résonance magnétique (IRM), nous avons montré in vivo qu'il existe dans la MC une accumulation de la graisse intra-abdominale par rapport à la graisse abdominale sous-cutanée [48]. Dans notre expérience, cette accumulation de graisse intra-abdominale évaluée par IRM est caractéristique de la MC. Cette distribution anormale du tissu adipeux mésentérique est associée à une surexpression de PPAR* et de TNF* synthétisés par les adipocytes mésentériques. Ces anomalies n'existent pas dans le tissu adipeux sous-cutané, mais sont uniquement localisées au mésentère. Ces données obtenues par RT-PCR compétitive, hybridation in situ et immuno-histochimie suggèrent que les adipocytes mésentériques dans la MC sont anormaux et produisent des quantités importantes de PPAR* capables, par un rôle autocrine ou paracrine, d'augmenter la masse adipeuse mésentérique et de participer activement par la synthèse de TNF* à l'inflammation intestinale (figure 5). Cette production de TNF* par le tissu adipeux mésentérique pourrait expliquer l'aspect caractéristique des lésions muqueuses de MC qui sont classiquement longitudinales et localisées sur le versant intestinal mésentérique [48]. Dans cette situation et à la différence de la RCH, PPAR* pourrait donc jouer indirectement un rôle pro-inflammatoire en favorisant la prolifération d'adipocytes mésentériques synthétisant des quantités anormalement élevées de TNF*. Récemment, une étude italienne a mis en évidence une résistance à l'insuline dans une population de patients avec MC. Cette résistance pourrait être médiée, comme au cours de l'obésité, par l'augmentation de la production de TNF* par les adipocytes mésentériques [54].

CONCLUSION

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