Fotémustine (Muphoran®) chez 22 patients présentant des récidives de gliomes cérébraux de haut grade

ARTICLE

Le pronostic des glioblastomes et des astrocytomes malins de haut grade est sombre avec des taux de mortalité de l'ordre de 50 % à 6 mois et de 90 % à 18 mois.
La chirurgie demeure le traitement de base lorsqu'elle est possible, complétée par une radiothérapie qui, sans augmenter le taux de guérison final qui demeure désespérément bas, permet cependant un allongement de la survie significatif par rapport à la chirurgie seule [1-3].
En revanche, la chimiothérapie est décevante sur ce type de tumeurs qui lui sont relativement peu sensibles, du fait de la barrière hémato-encéphalique [4] et de la chimiorésistance intrinsèque.
Les produits qui semblent les plus à même de contourner cet obstacle sont les molécules liposolubles et, notamment, les nitroso-urées, dont les molécules de référence sont la carmustine et la lomustine [5-7]. La fotémustine (ou [(chloro-2-éthyl) -3 nitroso -3 uréido -1 éthyle] phosphonate de diéthyle (RS)), nitroso-urée de troisième génération, possède des propriétés pharmacologiques lui assurant des meilleures pénétration et concentration dans le tissu cérébral tumoral. Cette chloroéthyle nitroso-urée est caractérisée par l'adjonction d'un groupe amino-phosphonique au radical nitroso-urée, permettant ainsi l'obtention d'un coefficient de partage optimal (log P = 1,25) lui assurant une liposolubilité maximale et une meilleure pénétration cellulaire [8].
Les publications concernant l'emploi de la fotémustine dans ces tumeurs ne sont pas très nombreuses. Nous avons voulu rapporter ici notre expérience concernant 22 patients traités pour récidives non opérables de tumeurs gliales de haut grade.

Résultats

Tous les patients sont évaluables : 4 ont présenté une réponse au traitement et 7 une stabilisation des images tomodensitométriques, 50 % ont donc été considérés comme répondeurs ou stabilisés.
Parmi ces 11 patients, 8 étaient également sous corticothérapie. Six ont présenté une amélioration de la symptomatologie clinique, 2, asymptomatiques cliniquement, le sont restés, tandis que 3 ont conservé sans modification leur atteinte clinique avec une stabilisation de l'imagerie tomodensitométrique. Parmi les 3 patients qui n'ont pas reçu de corticothérapie, un seul présentait une atteinte neurologique qui s'est nettement améliorée sous fotémustine.
En ce qui concerne le type histologique des tumeurs des patients répondeurs ou stabilisés, 8 correspondaient à des glioblastomes et 3 à des astrocytomes de grade 3. Parmi les patients ayant progressé sous chimiothérapie, tous avaient des glioblastomes. La tolérance à la chimiothérapie a été bonne. Une chimiothérapie a dû être interrompue après 5 cures pour cause de toxicité hématologique (leucopénie de grade 2 et surtout thrombopénie de grade 3) (tableau I). À noter qu'il n'a été observé aucune toxicité pulmonaire au traitement.
Dans le groupe des patients stabilisés ou répondeurs après 3 cures, le nombre total de cures effectuées a varié de 5 à 11 avec une moyenne de 7,5 par patient.
La durée moyenne de réponse et/ou de stabilisation a été de 6,5 mois et la médiane de survie de 9,4 mois chez les patients répondeurs et/ou stabilisés et seulement de 5,0 mois chez les patients ayant progressé sous chimiothérapie (non significatif) (figure 1).
Nous avons aussi recherché s'il existait une différence de survie en fonction de l'état général des patients (stade OMS) et de leur âge. Dans cette série, nous n'avons pas retrouvé de différence de survie en fonction du stade OMS initial ; en revanche, il existe une différence de survie en faveur des patients d'âge inférieur à 50 ans (médiane = 11,8 mois) aussi bien par rapport aux patients de 50 à 60 ans (médiane = 6,8 mois ; p = 0,0282) que par rapport à ceux d'âge supérieur à 60 ans (médiane = 5,8 mois ; p = 0,0634) (figure 2). Il n'existe, en revanche, aucune différence de survie entre les patients d'âge intermédiaire et ceux de plus de 60 ans.

Discussion

Les publications sur la fotémustine utilisée en monochimiothérapie dans les gliomes malins ou les récidives de tumeurs cérébrales ont montré des taux de réponses allant de 22 à 33 % (tableau III) et un pourcentage de réponses + stabilisations de 73 % dans la série de Giroux et al. [9-11] et de 70 % dans celle de Mousseau et al. [12]. Ces taux de réponses sont voisins de ceux obtenus avec les autres nitroso-urées déjà utilisées antérieurement [7].
Il faut préciser que, contrairement à notre série qui ne comprend que des glioblastomes et des astrocytomes de grade 3, celle de Giroux et al. comptait un pinéaloblastome et une tumeur non métastatique d'histologie inconnue, qu'il n'est pas indiqué dans le résumé d'Antico et al. [13] si ses patients traités pour gliomes présentaient des tumeurs gliales de haut grade uniquement ou également de bas grade ; enfin, la série de Mousseau et al. comprenait, sur 34 patients, 5 astrocytomes de bas grade et 5 autres récidives d'astrocytomes de bas grade sans nouvelle histologie lors de la récidive. Cela peut contribuer à expliquer les taux de réponses un peu plus élevés que ceux de notre série. En revanche, la série de Frenay et al. [14] ne comprenait que des glioblastomes, des astrocytomes anaplasiques et des astrocytomes de bas grade initialement mais en transformation maligne.
Frenay et al. [14, 15] ont par ailleurs rapporté les résultats obtenus avec deux autres modalités d'administration de la fotémustine, à haute dose et par voie artérielle, sans obtenir d'amélioration significative ni du taux de réponses, ni du taux de survie par rapport au schéma d'utilisation standard.
La fotémustine a également été utilisée en association, notamment avec la procarbazine [16] et le cisplatine [17], avec des taux de réponses similaires à ceux obtenus avec la fotémustine seule.
En ce qui concerne les autres molécules utilisées en monochimiothérapie à dose conventionnelle, la molécule la plus utilisée a été le BCNU, avec, par voie veineuse périphérique, des taux de réponses plus stabilisations de l'ordre de 29 % [5, 18] à 61 % (dont 22,5 % de réponses), mais avec une partie des patients traités par voie intra-artérielle et un certain nombre d'astrocytomes de grade II [19].
Cependant, il faut mentionner le risque de complications graves, notamment une fibrose pulmonaire [20-24] semblant en bonne partie liée à la dose totale administrée, et, par voie intra-artérielle, des encéphalopathies irréversibles et des atteintes ophtalmiques [25-27].
Avec le CCNU, Levin [5], dans une rétrospective sur les chimiothérapies pour tumeurs cérébrales, comptabilise 42 % de réponses plus stabilisations sur des glioblastomes et des astrocytomes anaplasiques ; Bleehen et al. [28], dans une étude plus récente, sans parvenir à définir le taux de réponses sur l'imagerie, retrouvent, chez les patients traités par CCNU seul pour des récidives de gliomes de grades 3 et 4 une médiane de survie de 30 semaines.
Pour la procarbazine, Rodriguez et al. [29], dans le même type de récidives, retrouvent 27 % de réponses plus stabilisations pour les glioblastomes multiformes et 28 % pour les gliomes anaplasiques, tandis que Laws et al. [30] comptabilisent 50 % de réponses plus stabilisations, mais avec des astrocytomes de plus bas grade, et que Newton et al. [19] retrouvent 35 % de réponses et 55 % de réponses plus stabilisations, soit des taux de réponses supérieurs à ceux obtenus dans la même étude avec le BCNU. Enfin, en association avec le tamoxifène à haute dose, Brandes et al. [31] obtiennent, parmi 35 patients atteints de récidives de gliomes de haut grade (10 astrocytomes anaplasiques et 25 glioblastomes), 10 réponses partielles (28,5 %).
Le VM26 a également été étudié en monochimiothérapie avec, pour Kessinger et al. [32], 35 % de réponses plus stabilisations sur des récidives de tumeurs gliales malignes de l'encéphale, et pour Gerosa et al. [33], sur 20 patients évaluables, 7 (35 %) réponses et 7 (35 %) stabilisations également pour des récidives supratentorielles de gliomes malins.
Avec le VP16, Tirelli et al. [34] obtiennent 3 réponses et 6 stabilisations sur 18 patients évaluables, et Feun et al. [35], en intracarotidien direct, retrouvent sur des récidives de tumeurs cérébrales mais aussi sur des métastases, 1 réponse sur 15 patients évaluables et 5 stabilisations. Chamberlain [36] compte 4 réponses et 2 stabilisations parmi 12 patients évaluables, et Fulton et al. [37], avec du VP16 donné per os de façon continue à faible dose (50 mg/j), obtiennent, sur des gliomes de haut grade, 42 % de réponses plus stabilisations.
Le cisplatine, utilisé en intra-artériel, permet à Lehane et al. [38] d'obtenir 8 réponses partielles sur 10 gliomes récidivants mais avec une survie moyenne de seulement 16 semaines pour les 10 patients.
Un certain nombre d'études beaucoup plus récentes concernent le carboplatine. Poisson et al. [39], chez 19 patients évaluables atteints de gliomes malins en progression après radiothérapie et chimiothérapie par nitroso-urées, retrouvent 2 réponses (10 %) et 6 stabilisations (31 %). Yung et al. [40], sur 29 patients évaluables présentant également des récidives de gliomes malins, obtiennent 14 % de réponses et 34 % de stabilisations. Enfin, Prados et al. [41] retrouvent quant à eux 29 % de réponses et stabilisations sur 31 patients présentant des récidives de glioblastomes.
Par voie intra-artérielle, Follezou et al. [42] notent 26 % de réponses partielles et 26 % de stabilisations sur 19 patients évaluables présentant des reprises évolutives de gliomes malins et Fujiwara et al. [43] 12,5 % de réponses et stabilisations.
Le docétaxel, quant à lui, n'a pas permis, dans une série publiée par Forsyth et al. [44], d'obtenir de réponses parmi un groupe de 18 patients présentant des récidives de gliomes malins.
Le topotécan a été essayé avec des taux de réponses de 11,5 % et de stabilisations de 15,4 % sur 26 patients évaluables pour Kyritsis et al. [45], 3 % de réponses sur 33 pour Burch et al. [46], et 6 % de réponses et 68 % de stabilisations sur 31 patients pour Macdonald et al. [47], enfin de 17 % de 18 patients présentant des glioblastomes (11) et astrocytomes anaplasiques (7) nouvellement diagnostiqués et 8 % de 37 patients présentant des récidives de glioblastomes (28) et d'astrocytomes anaplasiques (9) pour Friedman et al. [48].
Enfin, Bower et al. [49], parmi 103 patients présentant des gliomes de haut grade en récidive ou en poursuite évolutive, retrouvent 11 % de réponses et 47 % de stabilisations avec le témozolomide, réponses cependant de courte durée et sans grand impact sur la survie. En revanche, Levin et al. [50], sur les 100 premiers patients atteints de récidives d'astrocytomes anaplasiques et d'oligoastrocytomes anaplasiques (mais pas de glioblastomes) inclus dans une étude de phase II multicentrique, comptent 42 % de réponses (partielles plus complètes) avec une toxicité faible.
Chez des patients, même en état général moyen, voire médiocre, présentant des récidives de tumeurs cérébrales à type de gliomes ou d'astrocytomes malins et ayant déjà été opérés (voire réopérés) et irradiés, la fotémustine présente l'avantage d'une tolérance clinique en général tout à fait bonne. Comme le rapporte Schmilovich dans une revue récente de littérature sur la fotémustine, la toxicité limitante est souvent hématologique [51], portant essentiellement sur la lignée plaquettaire et, secondairement, sur les leucocytes, mais permettant cependant le plus souvent de poursuivre la chimiothérapie jusqu'à échappement et reprise de la progression tumorale. La mortalité due au traitement, nulle dans notre série, est très faible, Schmilovich en rapportant cependant 5 cas sur 159 patients traités par fotémustine dont certains en association avec d'autres cytotoxiques ou avec une radiothérapie.
Les taux de 18 % de réponses et de 50 % de réponses et/ou de stabilisations que nous avons constatés nous ont paru intéressants dans cette population de malades et en relative conformité avec les résultats déjà publiés (tableau II). L'amélioration de la médiane de survie chez les patients répondeurs et/ou stabilisés avait également été retrouvée dans la série de Frenay et al. [10]. Comme ces auteurs, nous pensons que cette différence (qui n'est pas statistiquement significative) dans une série rétrospective comme celle-ci ne peut permettre de conclure à une responsabilité certaine de la fotémustine dans le gain de survie obtenu, ce dernier pouvant être simplement dû à une évolution naturellement plus lente de ces tumeurs par rapport aux tumeurs ayant progressé sous chimiothérapie.
La meilleure survie constatée chez les patients jeunes est classique et Levin en 1985 [5], dans un article de synthèse sur la chimiothérapie dans les tumeurs primitives du cerveau, rappelait déjà, à propos des astrocytomes malins, que les patients jeunes, à grade tumoral égal, présentaient à la fois des rémissions plus prolongées et une meilleure survie. Curran et al. [52], plus récemment, analysant les facteurs pronostiques dans trois séries de patients traités par radiothérapie pour des gliomes malins, retrouvaient également l'âge comme facteur pronostique majeur, associé à l'indice de performance.
En revanche, et comme dans notre série, l'étude grenobloise publiée récemment par Mousseau et al. [12] n'a pas non plus retrouvé de différence de survie en fonction de l'état neurologique de départ.

Patients et méthodes

Entre septembre 1988 et décembre 1997, 22 patients ont été traités par fotémustine en monochimiothérapie pour 21 récidives inopérables ou incomplètement réséquées de tumeurs gliales de haut grade (18 glioblastomes et 3 astrocytomes de grade III) et un glioblastome initial dont l'exérèse n'avait pu être que partielle. Tous les patients, à l'exception de ce dernier, avaient déjà été irradiés antérieurement en postopératoire lors du traitement de la tumeur initiale sans avoir reçu d'autre chimiothérapie auparavant. Le délai moyen entre la chirurgie initiale (suivie d'une radiothérapie) et le diagnostic de la récidive était de 13 mois.
Les caractéristiques des patients lors de la récidive tumorale sont résumées dans le tableau III.
Le protocole de traitement comprenait trois injections de fotémustine à la dose de 100 mg/m² (en perfusion d'une heure, protégée de la lumière, dans 250 ml de glucosé à 5 %) toutes les semaines pendant 3 semaines, suivies d'un nouveau contrôle tomodensitométrique et, en cas de réponse ou de stabilisation, d'une reprise de la fotémustine, après 5 semaines de repos, à raison cette fois d'une injection de 100 mg/m² toutes les 3 semaines.
Le critère de réponse considéré a été une diminution supérieure ou égale à 50 % du produit des deux diamètres de la tumeur sur coupe tomodensitométrique avec diminution ou disparition de la prise de contraste et de l'effet de masse présents antérieurement, associées à une amélioration sur le plan clinique. Les patients considérés comme stabilisés présentaient soit une réponse inférieure à celle décrite, soit une stabilisation, soit enfin une progression des images correspondant à moins de 25 % du produit des deux diamètres de la tumeur. Cette réponse était évaluée 2 à 3 semaines après la troisième injection de fotémustine par scanner, associé à un examen clinique du patient.
La tolérance hématologique a été appréciée par bilans sanguins hebdomadaires. La classification choisie a été celle de l'OMS.
Les survies ont été calculées à partir du premier jour de la chimiothérapie et les survies actuarielles selon la méthode de Kaplan-Meier par logiciel Medlog (Medlog Software, Clinical Data Management and Analysis System, Information Analysis Corporation, Mountain View, CA, USA).
Étant donné la difficulté de quantifier de façon précise le pourcentage de réponse dans ce type de tumeurs infiltrantes, avec souvent une importante participation œdémateuse, nous avons choisi, pour les calculs de survie, de regrouper les patients répondeurs et ceux ayant été seulement stabilisés sous chimiothérapie par comparaison à ceux ayant progressé sous traitement.

CONCLUSION

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