Apolipoprotéine E et maladie d’Alzheimer

ARTICLE

Éditorial

La maladie d'Alzheimer représente un problème majeur de santé publique de par sa prévalence importante dans la population âgée, de par la sévérité de son tableau clinique, de par l'absence de son traitement curatif. Cette affection neuro-dégénérative se caractérise par la présence de substance beta-amyloïde au sein des plaques séniles et par la dégénérescence neurofibrillaire de certaines populations neuronales.

La maladie d'Alzheimer a un déterminisme très hétérogène. Dans les cas les plus rares, à début précoce et à transmission autosomique dominante, trois gènes ont été impliqués (mais l'existence d'autre(s) loci est vraisemblable) : un gène localisé sur le chromosome 21 codant pour la protéine précurseur du peptide beta, amyloïde (Abeta), un gène localisé sur le chromosome 14 codant pour la préséniline 1 et un gène situé sur le chromosome 1 codant pour la préséniline 2. Il a été démontré récemment que ces deux protéines étaient fréquemment mutées et que leur rôle serait d'intervenir dans la maturation et/ou le transfert intracellulaire d'une variété du peptide Abeta. Cependant, de telles données ne sont intéressantes que dans un petit nombre de cas. Il convient de plus de déterminer un éventuel facteur de risque impliqué dans la survenue des formes les plus fréquentes, c'est-à-dire sporadiques tardives.

Dès 1987 était décrite une possible association entre la maladie d'Alzheimer et un allèle du gène Apo CII situé sur le chromosome 19 [1]. Une telle association est trouvée quelques années plus tard au niveau du locus Apo E [2]. L'apolipoprotéine E (Apo E) est une protéine impliquée dans le transport de lipides, et notamment de constituants indispensables à la membrane cellulaire. Dans la population, il y a trois variants du gène Apo E (situé sur le chromosome 19), dénommés allèles epsilon2, epsilon3 et epsilon4. Ces variants correspondent à des substitutions de deux acides aminés. La fréquence de l'allèle epsilon3 est estimée à 80 % dans la population blanche, celle de l'allèle epsilon4 à 15 % et celle de l'allèle epsilon2 à 5 %.

Or de nombreuses études ont confirmé l'observation initiale de Roses et al. [3] décrivant la fréquence élevée du génotype epsilon4 chez les patients atteints de maladie d'Alzheimer et l'association du génotype epsilon2 à une réduction du risque [4]. Cependant, il faut remarquer que la présence d'epsilon4 n'est ni indispensable, ni suffisante pour entraîner la maladie d'Alzheimer.

Comment expliquer le rôle de l'isoforme epsilon4 ? Rappelons tout d'abord que l'Apo E est retrouvée dans le liquide céphalorachidien et est synthétisée dans le cerveau par les cellules gliales. D'une manière générale les neurones cholinergiques sont dépendants, pour la réparation de leurs membranes, de l'apport de phospholipides et d'acides gras véhiculés par l'Apo E. Surtout l'Apo E a été détectée au niveau des plaques séniles. Elle forme des complexes avec le peptide Abeta et l'Apo E4 serait plus affine que E3 ou E2 pour le peptide Abeta et le rendrait insoluble, facilitant son agrégation au sein des plaques séniles [5]. L'Apo E se lierait aussi avec les protéines Tau qui interviennent dans la stabilité du cytosquelette. L'hypothèse a été avancée que la liaison Apo E3-protéine Tau inhiberait la phosphorylation de cette dernière l'empêchant de participer à la dégénérescence neurofibrillaire [6]. Il faut enfin rappeler que l'Apo E4 est un facteur de risque cardiovasculaire et que certaines démences séniles associent lésions ischémiques, plaques séniles et dégénérescence neurofibrillaire. Une étude épidémiologique récente vient de montrer l'association entre athérosclérose et démence, dont la maladie d'Alzheimer, cette association étant d'autant plus marquée chez les patients porteurs d'un allèle epsilon4 [7].

Récemment, une analyse du taux d'expression du gène Apo E en fonction de l'allèle epsilon2, epsilon3 ou epsilon4 a montré que l'expression de epsilon4 était élevée chez les sujets atteints de maladie d'Alzheimer et que le contrôle de l'expression du gène Apo E serait un facteur de susceptibilité génétique s'ajoutant au variant allélique [8].

Aussi, compte tenu de nos connaissances actuelles, les constatations suivantes [9, 10] peuvent être faites :

- La détermination du génotype epsilon4 ne peut être considérée comme ayant valeur de test diagnostique. En effet, des sujets homozygotes epsilon4 n'évolueront pas vers la symptomatologie de la maladie d'Alzheimer. Il ne peut au mieux que s'agir d'un test supplémentaire en se rappelant que Apo epsilon4 associé à une démence n'impose pas le diagnostic de maladie d'Alzheimer, et que l'absence d'Apo epsilon4 ne peut faire éliminer ce diagnostic.

- L'utilité du génotypage de l'Apo E en tant que risque prédictif chez des sujets asymptomatiques n'est pas démontrée et cet examen n'est donc pas recommandé. Une étude plus extensive et plus longitudinale est encore nécessaire, tenant compte, entre autres, de l'âge, du sexe, de l'histoire familiale et d'éventuels traumatismes crâniens.

- En revanche, le génotypage est utile dans le cadre de la recherche des mécanismes à la base de l'association Apo E et maladie d'Alzheimer pour comprendre les interactions, les fonctions propres à l'Apo E et son rôle dans la constitution des plaques séniles et des anomalies neurofibrillaires.

En conclusion, des millions de personnes risquant de développer une maladie d'Alzheimer, la possibilité d'identifier les sujets à risque a des implications éthiques et sociales considérables et la maladie d'Alzheimer sera dans ce domaine un modèle pour d'autres maladies à susceptibilité génétique complexe.

REFERENCES

1. Schellenberg GC, Deeb SS, Boehnke M, et al. Association of an apolipoprotein CII allele with familial dementia of the Alzheimer type. J Neurogenetics 1987 ; 4 : 97-108.

2. Saunders AM, Strittmatter WJ, Schmechel W, et al. Association of apolipoprotein allele E4 with late-onset Alzheimer's disease. Neurology 1993 ; 43 : 1467-72.

3. Strittmater WJ, Roses AD. Apolipoprotein E and Alzheimer disease. National Institute on Aging. Scientific seminar, 7 november 1993b, Washington, USA.

4. Corder EH, Saunders AM, Risch NJ, et al. Protective effect of apolipoprotein E type 2 allele for late onset Alzheimer disease. Nature Genet 1994 ; 7 : 180-4.

5. Strittmatter WJ, Saunders AM, Schmechel D, et al. Apolipoprotein E : high avidity binding to beta-amyloid and increased frequency of type 4 allele in late-onset familial Alzheimer disease. Proc Natl Acad Sci (USA) 1993 ; 90 : 1977-81.

6. Strittmater WJ, Saunders AM, Goedert M, et al. Isoform specific interactions of apolipoprotein E with microtubule associated protein tau : implications for Alzheimer disease. Proc Natl Acad Sci USA 1994 ; 91 : 1183-6.

7. Hofman A, Ott A, Breteler MMM, et al. Atherosclerosis, apolipoprotein E, and prevalence of dementia and Alzheimer's disease in the Rotterdam study. Lancet 1997 ; 349 : 151-4.

8. Lambert JC, Pérez-Tur J, Dupire M, et al. Human Molecular Genetics 1997 ; 12 : 2151-4.

9. Consensus Statement : National Institute on Aging Alzheimer's Association Working Group. Apolipoprotein E genotyping in Alzheimer's disease. Lancet 1996 ; 347 : 1091-5.

10. Campion D, Brice A, Hannequin D, et al. Les facteurs génétiques dans l'étiologie de la maladie d'Alzheimer. médecine/sciences 1996 ; 12 : 723-31.