Figures
Figure 1
Localisation chromosomique des APOBEC. Les gènes APOBEC sont localisés sur les chromosomes humains annotés par tranches de 10 ou 20 mégabases (Mb). L’orientation des gènes est symbolisée par une flèche.
Figure 1
Figure 2
Représentation schématique des APOBEC3 et de leurs sites fonctionnels. A) Les A3 sont représentées et alignées sur leur premier ZDD. Les ZDD caractéristiques des différents groupes phylogénétiques des A3 sont représentés en couleur, les séquences en acides aminés correspondantes sont détaillées au bas de la figure (adaptées de [22]). Les structures sont annotées par tranches de dix acides aminés (traits noirs en-dessous de chaque structure). Les motifs fonctionnels sont symbolisés par des rectangles de couleur au-dessus de chaque structure et les régions d’interaction à d’autres protéines sont colorées au sein de chaque structure. Les résidus associés à ces régions et mentionnés dans le texte sont indiqués (A3A GenBank NM_145699, UniProtKB – P31941 (ABC3A_HUMAN) ; A3B GenBank NM_004900, UniProtKB – Q9UH17 (ABC3B_HUMAN) ; A3C GenBank NM_014508, UniProtKB – Q9NRW3 (ABC3C_HUMAN) ; A3D GenBank NM_152426, UniProtKB – Q96AK3 (ABC3D_HUMAN) ; A3F GenBank NM_145298, UniProtKB – Q8IUX4 (ABC3F_HUMAN) ; A3G GenBank NM_021822, UniProtKB – Q9HC16 (ABC3G_HUMAN) ; A3H GenBank NM_001166003, UniProtKB – Q6NTF7 (ABC3H_HUMAN)). B) Le mécanisme catalytique d’A3G permettant la désamination d’une cytosine en uracile au niveau d’un ADN sb est représenté. Les acides aminés constituant le site catalytique permettant l’accommodation d’un ion zinc et l’utilisation d’une molécule d’eau convertie en anion hydroxyde sont représentés en couleur et numérotés selon leur position au sein d’A3G. Les transferts d’électrons permettant la réaction enzymatique sont représentés par des flèches entre les atomes et/ou liaisons prenant part à la réaction.
Figure 2
Figure 3
Structures de protéines APOBEC3 contenant un ou deux domaines CD. A) Structure d’A3C humaine (hA3C) (PDB : 3VOW). Le CD et le ZDD sont représentés respectivement en violet et en rose. Les motifs de structure secondaire sont indiqués et sont transposables à la structure de rA3G en B). Les extrémités N- et C-terminales (respectivement N-ter et C-ter) sont annotées. B) Structure d’A3G de macaque rhésus (rA3G) (PDB : 6P3X). Les domaines CD1 et CD2 sont représentés respectivement en cyan et en beige (ZDD respectifs en orange et rouge). La région de liaison (linker ) reliant les deux CD est représentée en vert, les acides aminés communs entre rA3G et hA3G assurant la dimérisation d’A3G sont représentés en violet (résidus R24, I26, S28 et la région Y124 à W127) (44). Les extrémités N- et C-terminales (respectivement N-ter et C-ter) sont annotées.
Figure 3
Figure 4
Activité des A3 lors de la réplication de l’ADN. A) Initiation du mécanisme de réplication de l’ADN génomique. B) Mutation de cytidine(s) en uridine(s) par activité enzymatique des A3 sur le brin indirect (simple brin) qui peut soit mener à (panneaux de gauche) C) une cassure simple brin du brin indirect au(x) lieu(x) de mutation(s) qui aboutit à D) la dissociation de la fourche de réplication puis à une cassure double brin, soit mener à (panneaux de droite) C) l’incorporation de mutation(s) au sein des fragments d’Okazaki puis D) dans le génome cellulaire à la fin du processus de réplication.
Figure 4
Figure 5
Modes de déplacement des A3 sur un ADN rétroviral en cours de rétrotranscription. La matrice virale ARN est représentée en bleu foncé, l’ADN viral néo-synthétisé est représenté en bleu clair avec leurs extrémités 5’ et 3’ annotées. Les A3 peuvent se déplacer de différentes manières sur leur substrat : A) par un glissement bidirectionnel sur le substrat ADN en cours de synthèse ; B) par un saut sur des régions éloignées du substrat ADN en cours de synthèse ; C) par transfert intersegmental d’un dimère d’A3 (ou d’une A3 à deux domaines ZDD) permettant le mouvement du dimère, ou d’une des A3 constituant le dimère, sur une région éloignée du substrat ADN en cours de synthèse.
Figure 5
Figure 6
Structure de la protéine Vif du VIH-1 et interaction avec des partenaires cellulaires et viraux. A) La structure monodimensionnelle de Vif (Genbank M19921 ; UniProtKB - P12504 (Vif_HV1N5)) est schématiquement annotée par tranches de 10 acides aminés (carrés noirs en-dessous de la structure). Les motifs fonctionnels sont symbolisés par des rectangles de couleur au-dessus de la structure, tandis que les zones d’interaction aux différents partenaires viraux et cellulaires sont colorées au sein de la structure. B) La structure tridimensionnelle de Vif (PDB : 4N9F ; Positions 3-172) est représentée en rubans, les extrémités N- et C-terminales (respectivement N-ter et C-ter), les zones d’interaction à différents partenaires viraux et cellulaires sont colorées et annotées sur la structure. Les résidus associés à ces régions et mentionnés dans le texte sont indiqués.
Figure 6
Figure 7
Structures de la protéine Vif du VIH-1 et interaction avec les membres du complexe E3-ubiquitine ligase. A) La structure monodimensionnelle de Vif (Genbank M19921 ; UniProtKB – P12504 (Vif_HV1N5)) est schématiquement annotée par tranches de 10 acides aminés (carrés noirs en-dessous de la structure). Les motifs fonctionnels sont symbolisés par des rectangles de couleur au-dessus de la structure, tandis que les zones d’interaction aux A3 et aux membres du complexe E3-ubiquitine ligase sont colorées au sein de la structure. B) La structure tridimensionnelle de Vif (PDB : 4N9F ; Positions 3-172) est représentée en rubans, les extrémités N- et C-terminales (respectivement N-ter et C-ter) ainsi que les zones d’interaction à différents partenaires sont colorées et annotées sur la structure. Les résidus associés à ces régions et mentionnés dans le texte sont indiqués.
Figure 7
Figure 8
Vue générale des activités des APOBEC3. A) Dans une cellule non infectée, les A3 sont capables d’impacter le génome de la cellule lors des différents mécanismes impliquant l’ADN génomique (réplication, réparation, transcription), pouvant favoriser la carcinogenèse. Les A3 préviennent néanmoins la prolifération anarchique des rétroéléments en inhibant leur expansion. B) Dans le cas d’une infection virale, les A3 présentent de nombreuses activités de restriction (droite). Dans le cas d’une cellule infectée par le VIH-1 (gauche), les A3 sont prises en charge par la protéine Vif du VIH-1 et dégradées par le protéasome. Vif inhibe également la transcription et la traduction de certaines A3, et entraîne un arrêt du cycle cellulaire en dégradant ou détournant différentes protéines cellulaires (flèches pleines). La cellule répond à la présence de Vif en monopolisant différents facteurs permettant sa dégradation ou l’inhibition de la formation du complexe E3-ubiquitine ligase permettant l’activité de Vif (flèches pointillées).
Figure 8
Tables
Authors
Université de Strasbourg, CNRS, Architecture et réactivité de l’ARN, UPR 9002, IBMC, 2 Allée Konrad Roentgen, 67084 Strasbourg, France
The innate immune response is nonspecific and constitutes the first line of defense against infections by pathogens, mainly by enabling their elimination by phagocytosis or apoptosis. In immune cells, this response is characterized, amongst others, by the synthesis of restriction factors, a class of proteins whose role is to inhibit viral replication. Among them, the proteins of the APOBEC3 (Apolipoprotein B mRNA-editing Enzyme Catalytic polypeptide-like 3 or A3) family are major antiviral factors that target a wide range of viruses. One of their targets is the Human Immunodeficiency Virus Type 1 (HIV-1): the deaminase activity of some A3 proteins converts a fraction of cytidines of the viral genome into uridines, impairing its expression. Nevertheless, HIV-1 counteracts A3 proteins thanks to its Vif protein, which inhibits them by hijacking several cellular mechanisms. Besides, APOBEC3 proteins help maintaining the genome integrity by inhibiting retroelements but they also contribute to carcinogenesis, as it is the case for A3A and A3B, two major factors in this process. The large range of A3 activities, combined with recent studies showing their implication in the regulation of emerging viruses (Zika, SARS-CoV-2), allow A3 and their viral partners to be considered as therapeutic areas.