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Virologie

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Hepatitis C virus nonstructural proteins inhibit apolipoprotein B100 secretion Volume 9, issue 6, novembre-décembre 2005

Author
Laboratoire de virologie et Inserm U635, Hôpital Henri Mondor, Créteil

Auteur(s) : S. Chevaliez

Laboratoire de virologie et Inserm U635
Hôpital Henri Mondor, Créteil

La stéatose micro- ou macrovésiculaire (fonction de la taille des vacuoles lipidiques) est définie par l’accumulation, histologiquement visible, de graisses au sein du cytoplasme des hépatocytes. Elle peut être associée à diverses étiologies : alcool, surcharge pondérale, diabète, dyslipidémies, maladies métaboliques et infections virales.

La stéatose est retrouvée chez 40 à 60 % des patients atteints d’une hépatite C chronique. Elle est plus fréquemment macrovésiculaire et de nature métabolique chez la majorité des patients. Cependant, il semblerait que les virus de l’hépatite C (VHC) de génotype 3 d’origine européenne soient fortement stéatogènes.

Le foie demeure le site majeur de synthèse de lipides sous forme des triglycérides (TG) essentiellement. Ces TG sont sécrétés ensuite dans la circulation systémique sous forme de lipoprotéines de type VLDL (very-low-density-lipoproteins). Les VLDL sont formés dans la lumière du réticulum endoplasmique (RE) par transfert d’acides gras sur l’apoprotéine B100 (apoB100) grâce à une protéine hétérodimérique de 97 kDa, la MTP (microsomal triglyceride transfer). Ce transfert protège l’apoB100 de la dégradation par le protéasome cytosolique ou par des protéases localisées dans le RE.

L’étude récemment publiée par Domitrovich et al., dans le Journal of Biological Chemistry, examine le rôle des protéines non structurales (NS) du VHC sur l’export de lipides via l’apoB100 dans un contexte de mini-génomes appelés couramment réplicons subgénomiques. Dans ce système, des ARN transcrits in vitro, images en miroir d’une portion d’ARN viral, ont la capacité après transfection de se répliquer en culture cellulaire. Néanmoins, ce système ne permet pas la production de particules virales infectieuses car ces ARN produits sont amputés de la région génomique codant les protéines structurales. Les lignées continues de cellules hépatocytaires HuH7 et FC4A (cellules HuH7 exprimant de façon stable un réplicon subgénomique de génotype 1b) permettent la synthèse d’apoB100. Néanmoins, la sécrétion d’apoB100 dans le milieu extracellulaire et la synthèse des TG sont significativement réduites dans les cellules FC4A par rapport aux cellules HuH7. L’inhibition de sécrétion de l’apoB100 observée in vitro est spécifique de l’apoB100, n’est pas la conséquence d’une dégradation accrue de l’apoB100 par le protéasome cytosolique ou des protéases du RE et n’est pas restaurée par un apport exogène d’acides gras. Cette inhibition, observée en présence de protéines NS du VHC et plus particulièrement de la protéine NS5A, est corrélée à une réduction significative, de l’activité de la MTP, de la quantité de transcrits de la MTP synthétisés et de l’activité du promoteur de la MTP, en présence de protéines NS du VHC, plus particulièrement de la protéine NS5A. De plus, les auteurs démontrent l’existence d’une interaction entre l’extrémité C-terminale de la protéine NS5A et l’apoB100 par des expériences de co-immunoprécipitation.

En conclusion, la protéine non structurale NS5A du VHC de génotype 1b, de fonction inconnue mais nécessaire à la réplication du génome viral, a la capacité d’interférer in vitro au sein des cellules HuH7 avec le métabolisme lipidique et plus spécifiquement avec la synthèse, le transfert de TG et la sécrétion de l’apoB100, composé majeur des VLDL plasmatiques.

Référence

1.  Domitrovich AM, Felmlee DJ, Siddiqui A. Hepatitis C virus nonstructural proteins inhibit apolipoprotein B100 secretion. J Biol Chem 2005 ; 280 : 39802-8.