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Virologie

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To have and have not, RNA interference as an antiviral defense system in mammals Volume 22, issue 5, Septembre-Octobre 2018

Figure 1

Le RNA silencing chez les mammifères.

La production des microARN débute par la transcription du pri-miARN. Ce pri-miARN est ensuite clivé par DROSHA assistée de DGCR8 pour produire un pré-miARN. Le pré-miARN et les ARNdb sont reconnus et maturés par DICER (+TRBP dans le cas des miARN) pour produire les petits ARN (miARN et siARN) qui seront ensuite chargés dans une protéine effectrice Argonaute (AGO) qui, en fonction du degré de complémentarité entre le guide et la cible, va engendrer une inhibition traductionnelle ou la coupure de l’ARN cible.

Figure 2

La réponse interféron de type I.

A) Les virus sont reconnus par des récepteurs qui déclenchent la réponse IFN-I. L’ARNdb produit par les virus lors d’un cycle infectieux est reconnu par différents récepteurs, notamment ceux appartenant à la famille des RIG-Like Receptors (RLR) tels que RIG-I, LGP2 ou MDA-5. Cette identification va engendrer une cascade de signalisation dont l’un des éléments-clés est la protéine MAVS (Mitochondrial Antiviral-Signaling Protein). La finalité de la transduction de ce signal est la production d’interférons (IFN) qui vont être sécrétés pour stimuler le récepteur IFNAR de la cellule productrice (stimulation autocrine) et des cellules avoisinantes (stimulation paracrine) pour conduire à un état cellulaire antiviral. B) La présence d’ARNdb cytoplasmique conduit à la mort cellulaire. La protéine kinase R (PKR) peut reconnaître l’ARNdb à l’aide de son domaine de fixation à l’ARNdb. Cette fixation va conduire à la dimérisation et l’autophosporylation de PKR qui, une fois activée, va phosphoryler le facteur traductionnel eIF2A. Cette phosphorylation empêche l’activité de eIF2A et inhibe ainsi la traduction canonique, conduisant à l’induction de l’apoptose. De plus, PKR est un gène dont l’expression est fortement augmentée après stimulation par IFN.

Figure 3

Éléments réprimant le RNA silencing dans les cellules somatiques de mammifères.

(1) Lors de l’activation de la réponse IFN, l’ADP-ribosylation d’AGO2 empêche l’activité de RISC et donc inhibe le RNA silencing. (2) Les protéines MAVS et IFNAR semblent empêcher le RNA silencing antiviral. En l’absence de ces protéines, il est possible de « vacciner » les cellules en transfectant de l’ARNdb séquence-spécifique d’un virus en amont de l’infection virale. (3) La protéine LGP2 empêche le clivage de l’ARNdb par Dicer. (4) La reconnaissance de l’ARNdb cytoplasmique par PKR déclenche la mort cellulaire ; son inactivation permet de mettre en évidence l’interférence par l’ARN (RNAi). (5) Les virus codent des suppresseurs viraux du RNA silencing (VSR) qui empêchent la visualisation du RNA silencing.