Hematologic and immunologic signs of the lupus disease: The experience of the Dakar's hospital

ARTICLE

san.2011.0265

Auteur(s) : Fatou Samba Diango Ndiaye fatou.sene1@caramail.com, M.M. Ka, Seynabou Fall, Awa Dioum, Abdoulaye Pouye, Thérèse Moreira-Diop

Service de médecine interne CHU Le Dantec BP 10599 Dakar Sénégal

Tirés à part : F. Samba Ndiaye

Introduction

Le lupus est une maladie systémique, non spécifique d’organe [1], caractérisée par la variabilité des circonstances de découverte. Les manifestations hématologiques et immunologiques de la maladie lupique sont rares et posent de véritables problèmes diagnostiques. Elles constituent les 9^e,10^e et 11^e critères diagnostiques établis par l’American College of Rheumatology (ACR).

Les objectifs de notre travail sont de :

• –. décrire la prévalence des manifestations hématologiques et immunologiques de la maladie lupique à Dakar ;
• –. analyser et décrire le profil clinique des malades qui présentent des manifestations hématologiques et immunologiques ;
• –. évaluer les aspects pronostiques des manifestations hématologiques et immunologiques.

Matériel et méthode

Du 1^er janvier 1997 au 30 septembre 2006, nous avons effectué une étude rétrospective transversale ayant eu pour cadre les services de médecine du CHU Le Dantec, de l’hôpital Général de Grand Yoff (HOGGY), de l’hôpital principal de Dakar, et du service d’urgences médicales et d’assistance (SUMA).

Cent quarante-deux dossiers de malades avaient été répertoriés. Étaient inclus dans l’étude tous les patients atteints de maladie lupique répondant aux critères de l’ACR et ayant bénéficié d’un bilan biologique et/ou immunologique. Les paramètres suivants ont été étudiés : épidémiologie (âge et sexe), clinique, paraclinique :

• –. l’anémie était évaluée à partir du taux d’hémoglobine. Elle était considérée comme sévère si le taux d’hémoglobine était inférieur à 6 g/dL ; modérée si ce taux était compris entre 6 et 10 g/dL, et légère si le taux d’hémoglobine était compris entre 10 et 12 g/dL ;
• –. la leucopénie : si le nombre de globules blancs était inférieur à 3 500 éléments/mm³ ;
• –. la lymphopénie : si le taux de lymphocytes était inférieur à 1 500/mm³ ;
• –. la thrombopénie : si le taux de plaquettes était inférieur à 150 000/mm³.

• –. les anticorps antinucléaires : avec un seuil de positivité égal à 1/80 ;
• –. les anticorps anti-DNA natifs ;
• –. les anticorps anti-ECT : il s’agissait des anticorps anti-Sm, des anticorps anti-RNP, des anticorps anti-SSA et des anticorps anti-SSB. Ils sont négatifs si le taux est inférieur à 1, peu significatifs entre 1 et 1,4, et positifs si supérieurs à 1,4 ;
• –. le complément sérique.

L’analyse statistique des données a été effectuée à l’aide du logiciel Epi-info version 6.0 au seuil de 5 %. La survie est analysée sur SPSS selon la courbe de Kaplan-Meier

Résultats

Étude descriptive

Cent quarante-deux dossiers ont été colligés sur une période de neuf ans et neuf mois.

La moyenne d’âge était de 34 ans avec des extrêmes de 6 et 72 ans. Nous avons observé une prédominance des sujets adultes jeunes avec un pic de fréquence entre 20 et 40 ans (60,60 %). Sur les 142 patients, 88 % étaient constitués de femmes et 12 % d’hommes, soit un sex-ratio de 0,13. Les principales manifestations cliniques sont représentées dans le tableau 1.

Tableau 1 Principales manifestations cliniques rencontrées

Principal clinical manifestations observed.

Les manifestations hématologiques rencontrées sont l’anémie clinique dans 57,7 % des cas, suivie des adénopathies (13,4 %), de la splénomégalie (1,4 %) et du syndrome hémorragique (1,4 %).

Le bilan biologique montre des anomalies hématologiques dominées par l’anémie (81,7%) qui était le plus souvent modérée avec un taux entre 10 et 11 g/dL dans 43,6 % des cas. L’anémie était de type normochrome normocytaire régénérative dans 49,2 % des cas.

La leucopénie était notée dans 19,7 % des cas et la lymphopénie dans 13,4 % des cas.

La thrombopénie était présente dans 14,8 % des cas.

Étude analytique

L’anémie était combinée à la leucopénie chez 22 patients, soit dans 15,5 % des cas, tandis que l’anémie et la thrombopénie étaient associées chez 19 patients soit 13,4 % des cas. Seuls 2,8 % des patients avaient une pancytopénie.

Concernant l’association des manifestations hématologiques et immunologiques au cours de la maladie lupique :

• –. l’anémie était associée aux anticorps anti-DNA dans 92,9 % des cas et aux anticorps antinucléaires dans 85 % des cas (p = 0,08) ;
• –. la leucopénie était liée aux anticorps anti-DNA dans 25 % des cas (p = 0,3) ;
• –. la lymphopénie était liée aux anticorps anti-DNA natifs dans 10,5 % des cas (p = 0,03) ;
• –. la thrombopénie était liée aux anticorps anti-DNA dans 15,4 % des cas.

Les tests immunologiques montraient la présence, à des taux significatifs, d’anticorps antinucléaires dans 97,9 % des cas, des anticorps anti-DNA natifs dans 45,7 % des cas, les anti-ECT dans 86,95 % des cas (avec les anti-RNP dans 78,3 % des cas, anti-Sm dans 56,5 % et d’anti-SSA dans 87 % des cas). Les anticorps anti-DNA et anti-ECT étaient associés aux manifestations hématologiques respectivement dans 92,0 et 95 % des cas (p = 0,08).

L’évolution à court terme était favorable chez tous nos patients, sauf pour l’un d’entre eux qui est décédé dans un tableau de neurolupus au 10^e jour d’hospitalisation.

À moyen et long termes, 59 patients avaient une évolution favorable avec une rémission, 3 sont décédés, et 24 étaient irrégulièrement suivis puis perdus de vue. Concernant le suivi hématologique, tous nos patients n’avaient pas bénéficié systématiquement de nouveaux bilans : ainsi, sur les 53 patients qui avaient de nouvelles numérations formules sanguines, 39 présentaient encore une anémie modérée.

La corticothérapie était prescrite chez tous nos patients, associée à des mesures adjuvantes, à la dose initiale de 1 à 1,5 mg/kg. La posologie la plus utilisée était de 60 mg/j chez 88 patients (62,0 %). Cette corticothérapie était associée aux antimalariques de synthèse (Plaquénil^® ou Nivaquine^®).

Les immunosuppresseurs étaient indiqués chez 12 patients (Endoxan^® [cyclophosphamide], méthotrexate ou Imurel^® [azathioprine]). Le cyclophosphamide était prescrit chez les malades qui avaient une atteinte rénale et l’azathioprine chez ceux ayant une fibrose pulmonaire.

Chez certains patients, des médicaments comme les antibiotiques, les antihypertenseurs, le fer, les antidiabétiques oraux, les antituberculeux et les anticonvulsivants ont été utilisés selon les besoins.

Étude de la survie

La courbe de Kaplan-Meier montre une survie globale estimée à 7 ans (2 585 jours) dans 89 % des cas (p = 0,03) (figure 1).

Discussion

Sur le plan général, plus de la moitié des patients (57,7 %) avait présenté une anémie clinique. Cette anémie avait déjà été décrite par d’autres auteurs [2, 3].

Les signes cutanéo-muqueux de l’anémie et de la thrombopénie retrouvés chez nos malades étaient décrits par D. Ziakas chez 10 patients [4].

Sur le plan clinique, nous avons noté la présence d’adénopathies trouvées dans 13,4 % des cas. Il s’agit toujours d’adénopathies superficielles cervicales etaxillaires, parfois inguinales et inflammatoires. Ce taux est nettement inférieur aux données de la littérature.

Des auteurs tels que Fox et Rosahm [5] considéraient la fréquence des atteintes ganglionnaires dans 67 % des cas. D’autres auteurs ont rapporté une prévalence de 32 % [6]. Par rapport à la topographie de ces adénopathies, nous n’avons retrouvé que des localisations superficielles. Harvey [7] trouve 50 % dont 37 % d’adénopathies généralisées et 13 % d’adénopathies cervicales et axillaires.

Nous précisons que les adénopathies profondes n’étaient pas systématiquement recherchées chez nos patients, ce qui expliquerait leur faible prévalence.

Quant à la splénomégalie, elle est rare dans notre étude puisqu’elle n’est retrouvée que chez deux patients (1,4 % des cas). Ce résultat est nettement inférieur à celui de Rowell [8] qui est de 15 % puisqu’elle a été systématiquement recherchée dans leurs études.

Un purpura avait été noté chez 18 patients dont 2 hémorragiques et 16 vasculaires. Ces derniers seraient liés à une infiltration neutrophilique et/ou lymphocytaire au niveau des veinules post-capillaires. Les deux autres cas de purpura hémorragique étaient en rapport avec une thrombopénie sévère expliquant en outre, les saignements extériorisés associés [4]. Les manifestations hémorragiques telles que rapportées dans notre travail sont exceptionnelles (2 cas). Les publications faites sur le lupus à Dakar par Kâ et al. [2, 3], puis par Niang et al. [9], n’avaient rapporté aucun cas de saignement. Les travaux de Ziakas et al. [4] rapportaient 14 cas de manifestations hémorragiques sur une cohorte de 632 malades lupiques.

Sur le plan biologique, notre démarche diagnostique avait pour objectif de confirmer les anomalies hématologiques rencontrées chez nos patients ou de les rechercher systématiquement. Haddouk et al. [10] dans leur étude faite en juillet 2005 trouve une nette prédominance des anomalies hématologiques dans 80 % des cas. Ces anomalies touchent principalement les trois lignées. L’anomalie hématologique la plus fréquemment retrouvée est l’anémie (81,7 %) avec un taux moyen d’hémoglobine de 9,8 g/dL d’hémoglobine. Dans la littérature, la prévalence de l’anémie varie entre 20 et 80 % [11] comme en témoignent les études de Kâ et al. qui rapportent une prévalence de 77 % [2, 3], Vila et al. [12], quant à eux, notaient une prévalence de 67,2 %.

Nos résultats étaient proches des taux décrits dans la littérature. L’anémie peut avoir plusieurs origines, notamment inflammatoires, hémolytiques, auto-immunes, carentielles, etc. Ces différents mécanismes peuvent être intriqués ce qui pourrait expliquer les anémies sévères rencontrées chez 7,1 % de nos patients avec un taux d’hémoglobine inférieur à 6 g/dL. Cependant, l’anémie dans le lupus est le plus souvent modérée comme dans la majorité de nos observations. Dans notre étude, une leucopénie (19,7 %) était beaucoup plus fréquente qu’une hyperleucocytose (11,6 %). Cette dernière n’est pas spécifique de la maladie lupique. Tous les cas d’hyperleucocytose rencontrés chez nos patients étaient en rapport avec une infection intercurrente.

Selon les données de la littérature, la prévalence de la leucopénie est de 20 à 80 % [11]. Ces valeurs se rapprochent de nos résultats. D’autres auteurs tels que Harvey [7] et Dubois [6] rapportaient une leucopénie au cours de la maladie lupique dans respectivement 68 et 70 % des cas. Le taux de lymphopénie retrouvé chez 13,4 % de nos malades, est inférieur à celui décrit par les auteurs. Dans notre étude, la leucopénie était associée à la lymphopénie dans 20 % des cas. Ainsi, Vila et al. [12], sur une cohorte de 134 patients, notaient une leucopénie dans 41,8 % des cas et une lymphopénie dans 64,9 % des cas.

Dans notre étude, étaient notés 14,7 % de cas de thrombopénie, supérieure aux taux décrits par certains auteurs. Ainsi, Niang et al. [9] ont retrouvé 6,7 % de thrombopénie dans une étude effectuée en 2004 à propos de 74 patients lupiques. De même, Kâ et al. [2, 3] avaient retrouvé 3 % de cas de thrombopénie sur une cohorte de 30 patients lupiques. Une autre étude rétrospective multicentrique faite par Ziakas et al. [4], chez 632 malades lupiques grecs, rapportait 8,4 % cas de thrombopénie.

La thrombopénie, au cours de la maladie lupique, est le plus souvent modérée, expliquant l’absence de manifestations hémorragiques. Le taux supérieur à 50 000/mm³ était noté dans 50 % des cas par Ziakas et al. dans leur étude. La thrombopénie est soit de cause immunologique par destruction des plaquettes recouvertes d’anticorps antiplaquettes, soit toxique médicamenteuse (immunosuppresseurs), soit infectieuse.

La comparaison des anomalies hématologiques avec celles d’autres séries est rapportée sur le tableau 2.

Tableau 2 Comparaison des atteintes hématologiques avec d’autres auteurs.

Comparison of haematological effects with those reported by other authors.

Les manifestations immunologiques permettent de confirmer le diagnostic de la maladie lupique. Gorska et al. [13] rapportent dans leur étude la corrélation entre les symptômes cliniques et les désordres immunologiques ainsi que la nécessité du diagnostic immunologique complet en cas de symptôme isolé.

• –. Les anticorps antinucléaires sont positifs dans 96,8 % des cas où ils étaient recherchés dans notre série. Cette fréquence élevée des anticorps antinucléaires traduit une plus grande sensibilité de ces anticorps par rapport aux autres, notamment les anticorps anti-ADN natifs. En effet, cette sensibilité des anticorps antinucléaires serait de 95 % selon Massot et al. [14]. Malaviva et al. [15] rapportent, dans leur étude la positivité des anticorps antinucléaires dans plus de 90 % des cas.
• –. Les anti-ADN natifs étaient positifs dans 45,7 % des cas où ils étaient recherchés. Ce résultat est inférieur à ceux retrouvés par d’autres auteurs [16]. La sensibilité serait de 75 à 80 % pour les anti-DNA natifs [14]. Parmi les examens biologiques d’aide au diagnostic du LES, la détection des anticorps anti-DNA natifs est considérée comme hautement spécifique [17]. Leur dosage est indispensable surtout en cas de positivité des anticorps antinucléaires car leur présence confirme généralement le diagnostic de LES. La présence d’anticorps anti-DNA est un caractère capital pour le diagnostic et le pronostic. Une élévation rapide de leur titre traduit l’évolutivité de la maladie et doit faire craindre une atteinte viscérale, notamment rénale. Ainsi, Haddouk et al. [10] rapportent une association significative entre les signes de néphropathie et l’activité de la maladie selon le taux des anticorps anti-DNA natifs.

  Dans notre série, 21,4 % des néphropathies étaient associées aux anticorps anti-DNA natifs.

• –. Les anticorps anti-ECT étaient positifs dans 86,95 % avec les anticorps anti-RNP positifs dans 78,3 % des cas, les anti-SSA dans 74 % des cas, les anti-Sm dans 56,5 % des cas et les anti-SSB dans 30,4 % des cas recherchés.

Nos résultats avoisinent ceux trouvés par d’autres auteurs. Ainsi, Delegny et al. [18] rapportent, sur une cohorte de 139 cas ayant bénéficié des tests immunologiques, la présence d’anti-Sm dans 37,1 % des cas, d’anti-RNP dans 58,7 % des cas et d’anti-SSA dans 47,2 % des cas.

Cette fréquence élevée des anticorps anti-SSA notée dans notre étude est aussi décrite par d’autres auteurs. Haddouk et al. [10] confirment, dans leur étude, la prédominance des anticorps anti-SSA.

Vila et al. [12], dans une étude récente sur les relations entre les manifestations cliniques et immunologiques sur une cohorte de 134 patients présentant un LES, notaient ces résultats : les anticorps antinucléaires (ANA) étaient détectés dans 93,3 % des cas, les anticorps d’anti-DNA dans 54,5 % des cas, les anticorps anti-RO dans 30,1 % des cas, et les anticorps anti-La dans 14,2 % des cas.

Haddouk et al. [10] rapportent ces résultats au cours de leur étude : les anticorps antinucléaires (97,6 %), les anti-DNA natif (75 %), anti-Sm (36,9 %), anti-RNP (32,1 %), anti-SSA (54.8 %) et les anti-SSB (14,3 %).

Les différences de nos résultats notées avec quelques auteurs peuvent s’expliquer par le coÛt élevé des dosages immunologiques, d’où le faible nombre de nos patients ayant pu bénéficier de ces examens.

Dans nos travaux, les anticorps anti-DNA étaient associés aux signes hématologiques, à savoir l’anémie, la thrombopénie, la leucopénie et la lymphopénie dans respectivement 10,5, 15,4, 25 et 92,9 % des cas.

Nous avons également trouvé que les anticorps anti-RNP étaient associés à l’anémie (81,3 %), à la thrombopénie (27,3 %), à la leucopénie (60 %).

Les anticorps anti-Sm étaient associés à l’anémie (57,1 %), à la thrombopénie (27,3 %), et à la leucopénie (60 %). Les anticorps anti-SSA étaient associés à l’anémie (73,3 %), à la thrombopénie (15,4 %), à la leucopénie (25 %), et à la lymphopénie (10,5 %).

Une étude faite en 2006 par Zhao et al. [19] sur l’incidence des anomalies hématologiques et leur rapport avec les paramètres immunologiques au cours de la maladie lupique a montré que, sur 155 patients lupiques : 67,7 % des patients ont eu des anomalies hématologiques. Une seule lignée était touchée dans 32,9 % des patients, alors que 34,8 % des patients avaient des anomalies touchant plusieurs lignées. La positivité des anticorps anti-Sm parmi les patients présentant des anomalies hématologiques était de (43,8 %). Les anticorps anti-RNP étaient présents dans 64,8 % chez les patients présentant des anomalies hématologiques. Ces taux étaient plus élevés que ceux des patients sans anomalie hématologique (anti-Sm 26,0 %, anti-RNP 44,0 %). La positivité des anticorps anti-RNP était de 69 % chez les patients présentant des atteintes de la lignée rouge alors qu’elle était de 44 % chez les patients sans anomalies hématologiques (p < 0,05). Il n’y avait aucune différence significative dans les anti-RNP entre les patients sans anomalie hématologique et les patients présentant une leucopénie ou une thrombopénie. Ils montraient ainsi que les anomalies hématologiques sont fréquentes chez les patients lupiques et que leur participation est reliée à l’état de la maladie. Les anti-RNP ont pu refléter des atteintes de la lignée rouge, ce qui est en phase avec les résultats de nos travaux où l’anémie est associée aux anti-RNP dans 81,3 % des cas.

Gorgi et al. [20], dans une étude réalisée en 1996, démontre l’intérêt de la recherche des anticardiolipines au cours de l’évolution de la maladie lupique. Ces anticardiolipines sont fréquemment associés aux maladies auto-immunes, en particulier au lupus érythémateux disséminé (LED) et exposent à des complications anticardiolipines thrombotiques. Afin de préciser la valeur prédictive éventuelle et pronostique de ces anomalies, nous avons effectué une recherche séquentielle de ces auto-anticorps chez 12 patients atteints de LED, dont la maladie évoluait depuis 2 à 11 ans. L’apparition de ces IgG aCL ne semble pas liée à la durée de l’évolution de la maladie. En effet, trois de nos patients dont la maladie évoluait respectivement depuis 2, 7 et 11 ans n’ont jamais présenté d’aCL malgré les recherches répétées. Ces anticardiolipines étaient positives dans 80 % des cas au cours des poussées évolutives.

Conclusion

Les circonstances de découverte du LES sont variables et polymorphes. Ainsi le diagnostic du LES repose sur les critères de l’ACR constitués de paramètres cliniques et biologiques. Les signes hématologiques et les désordres immunologiques constituent des critères diagnostiques de la maladie lupique. Ces critères sont accessibles et permettent donc de poser précocement le diagnostic de lupus afin de traiter précocement le malade.

Remerciements et autres mentions

Financement : aucun ; conflit d’intérêts : aucun.

Références

1. Youinou P, Amoura Z. Biopathologie du lupus érythémateux disséminé. Rev du Prat (Paris) 1998 ; 48 : 603-607.

2. Kâ MM, Diallo S, Kane A, et al. Lupus érythémateux systémique et syndromes lupiques au Sénégal : étude rétrospective de trente observations en dix ans. Rev Rhum 1998 ; 65 : 517-523.

3. Kâ MM, Diouf B, Mbengue M, et al. Aspects évolutifs du lupus érythémateux systémique à Dakar. À propos de 30 cas. Bull Soc Path Ex 1998 ; 91 : 306-308.

4. Ziakas PD, Dafni UG, Giannouli S, Tzioufas AG, Voulgarelis M. Thrombocytopaenia in lupus as a marker of adverse outcome–seeking Ariadne's thread. Oxford: Rheumatology 2006 ; 45 : 1143.

5. Degos R, Garnier G, Darnis F, Vissian L. Lupus érythémateux systémique. Bull Soc Franc Dermat et Syph 1949 ; 56 : 232a-237a.

6. Cannone S. Détection des anticorps anti-DNA natifs pour le diagnostic du lupus érythémateux systémique : étude comparative de 7 trousses de dosage immuno-enzymatique (ELISA] et d’un test de Farr. Thése de Médecine, Lille, 2001.

7. Herbeuval R, Thibault G, Guerci O, Lederlin P, Witz F, Aynarc J.P. Adenopathies profondes et lupus. Ann Med Intern 1977 ; 128 : 43-47.

8. Rowell NR. Lupus erythemateux. In: Rook A, Wilkinson DS, Ebling FJG, eds. Texbook of Dermatology. Oxford: Blackwel scientific, 1972: 1061-96.

9. Niang I, Quenum C, Stage P. Sur un cas de collagenese aigue chez une petite africaine. Formes de transmission entre lupus et periarterite noueuse. Bull Soc Med Afr Nre Lgur Frse 1966 ; 11 : 470-479.

10. Haddouk S, Ben Ayed M, Baklouti S, Hachicha J, Bahloul Z, Masmoudi H. Autoantibodies in systemic lupus erythematosus: spectrum and clinicalassociations. Pathol Biol 2005 ; 53 : 311-317.

11. Degos R, Garnier G, Darnis F, Vissian L. Lupus erythemateux systemique. Bull Soc Franc Dermat et Syph 1949 ; 56 : 232a-237a.

12. Vila LM, Mayor AM, Valentin AH, Garcia-Soberal M, Vila S. Clinical and immunological manifestations in 134 Puerto Rican patients with systemic lupus erythematosus. Lupus 1999 ; 8 : 279-286.

13. Gorska A, Urban M, Minkiewicz L. Clinical and immunologic course of systemic lupus erythematosus in a 12-year-old girl. Przegl Lek 1995 ; 52 : 474-476.

14. Massot C. Maladies Lupiques. Rev Prat (Paris) 1998 ; 48 : 601-649.

15. Malaviya AN, Bhuyan UN, Kumar R, Baliga S. Connective tissue disorders in India. 1. Clinical and immunological profile of systemic lupus erythematosus. J Assoc Physicians India 1978 ; 26 : 461-466.

16. Ballow EJ, Austin H.D. Treatment of proliferative lupus nephritis. Am J Kidney Dis 2004 ; 43 : 383-385.

17. Lepers S, Hachulla E, Leleux E, Hatron PY, Prin L, Dubucquoi S. Relevance of anti-nucleosome antibodies detected by enzyme-based immuno assays in lupus diagnosis. Comparative analysis of four commercialkits. Pathol Biol 2002 ; 50 : 584-590.

18. Deligny C, Dubreuil F, Garsaud AM, et al. Lupus systémique en Martinique : enquête épidémiologique. Rev Med Interne 2000 ; 21 : Suppl. 4465.

19. Zhao XY, Zhang P, Huang LS, Zhang X.H. The clinical significance of hematological damage in systemic Lupus erythematosus and related antibodies. Zhonghua Nei Ke Za Zhi 2006 ; 45 : 369-371.

20. Piette J.C. Lupus erythemateux dissemine : syndrome des Ac anti-phospholipides. Traitement du lupus érythemateux disséminé. Rev Prat (Paris) 1998 ; 48 : 643-647.