ARTICLE
Auteur(s) : Roland Masse, Claude
Boudène
1Académie nationale de médecine Centre
de recherches toxicologiques 72, rue du Plateau 92320
Châtillon France
Les carences iodées constituent un sujet de préoccupation
concernant 31 % de la population mondiale [1] et n'épargnent pas
l'Europe [2], où 52 % de la population ont un apport iodé jugé
inadéquat par l'Organisation mondiale de la santé (OMS) ; en France
l'insuffisance d'apport en iode concerne près de 25 % des hommes et
des femmes de 55 à 60 ans. Les femmes enceintes et
celles qui allaitent leur enfant ont des apports en iode largement
inférieurs aux recommandations, de même que les nourrissons
exclusivement allaités au sein. L'impact de cette carence est
particulièrement redouté chez le fœtus et le nouveau-né en raison
du rôle important de la fonction thyroïdienne sur le développement
du système nerveux. Ainsi, les déficits iodés qui peuvent impliquer
divers polluants environnementaux pourraient être considérés avec
la même attention que celles qui résultent des perturbateurs
endocriniens, au sens le plus large : « des xénobiotiques qui
interfèrent avec la production, la sécrétion, le transport, le
métabolisme, la fixation au récepteur, l'action ou l'élimination
des hormones naturelles responsables de la maintenance de
l'homéostasie et du développement des organes et tissus », comme
les ont définis Kevlock et al. en 1996 [3]. Alors que leurs
propriétés iodoprives sont reconnues de longue date – y compris à
titre thérapeutique pour le perchlorate –, il ne semble pas
cependant que les perchlorates et les nitrates aient retenu à ce
titre, en France, l'attention des autorités sanitaires ; on peut
même redouter que la généralisation de la pollution des ressources
en eaux par les nitrates ne conduise à une demande
d'assouplissement des contraintes réglementaires, sans que l'impact
possible de cette mesure en termes de toxicité endocrinienne ait
été pris en compte. L'objet de cette note est de faire apparaître
certains aspects quelque peu négligés de la toxicité
endocrinienne.
Perchlorates
L'exposition aux perchlorates a fait l'objet d'alertes répétées aux
États-Unis, avant que l’Environmental Protection Agency (EPA) [4],
suivant en cela l'analyse du National Research Council [5], ne fixe
la dose de référence (RfD [Reference Dose], ou valeur toxique de
référence [VTR] en France), pour une exposition chronique
quotidienne, à 0,7 μg de perchlorate par kg de poids corporel.
Elle en a déduit une « safe concentration », équivalente à notre
limite maximale de résidus (LMR), de 15 μg par litre d'eau,
sans toutefois fixer de limite réglementaire nationale, arguant de
la rareté du dépassement de cette valeur dans les eaux de boisson
aux États-Unis. Cette décision faisait référence au travail de
Greer et al. 2002 [6], qui prenait en compte la constatation
d'un effet inhibiteur de la fixation d'iode par la thyroïde chez
différentes espèces animales et appliquait un facteur de sécurité
de 10, destiné à protéger les groupes sensibles notamment les
femmes enceintes et les nouveau-nés. Dans l'étude de Greer
et al., 37 volontaires hommes et femmes recevaient 7, 20,
100 et 500 μg/kg de perchlorate dans l'eau de boisson
pendant 14 jours. Vingt-quatre des participants étaient
soumis, 8 et 24 heures après l'administration d'iode, à
une épreuve de mesure de la fixation thyroïdienne, avant
l'exposition, puis 2, 14 et 15 jours après l'exposition
au perchlorate. Il est à noter que, dans la fixation de cette
VTR, c'est un effet biologique et non un dommage qui est pris en
compte, l'argumentaire de l'EPA faisant référence à une dose sans
effet observable (NOEL [No Observed Effect Level]) et non à une
limite de dose sans effet nocif observable (NOAEL [No Observed
Adverse Effect Level]).
À partir des campagnes de mesure lancées par l'EPA
en 1998 et 1999 [7], il est apparu que les eaux de
puits les plus polluées, qui pouvaient contenir de quelques μg à
420 μg/L [8], se situaient essentiellement dans le Sud-Ouest
des États-Unis, où la pollution des sols est attribuée aux
retombées militaires d'essais de missiles et d'explosifs. Dans des
combustibles tels que le propergol de la navette américaine, le
perchlorate d'ammonium représente environ 70 % de la masse.
Il existe d'autres contributions importantes pour
l'environnement : on peut citer les traces de perchlorates
naturellement présentes dans les nitrates du Chili utilisés comme
engrais [9] et d'autres plus anecdotiques, comme les feux
d'artifice, les airbags, les piles au lithium, les chlorates
utilisés comme désherbants, ou l'utilisation d'hypochlorites pour
l'assainissement des eaux. La contamination de l'homme se fait
par incorporation de l'ion perchlorate dans les légumes [10],
lequel persiste dans les sols, malgré sa réduction par certaines
bactéries qui peuvent faire l'objet d'un développement pour le
traitement industriel des déchets perchloratés [11].
En France, cette préoccupation de l'exposition au perchlorate
est pratiquement absente et il est particulièrement difficile de
trouver des informations sur les niveaux d'exposition. Cette
situation ne signifie pas qu'il n'y ait pas de sources de
contamination sur le territoire national : la fabrication du
propergol a été longtemps pratiquée en Isère (Jarrie) ; différents
sites de stockage ont existé dans la région toulousaine ; des
quantités massives de perchlorate sont utilisées en Guyane par le
centre de tir de Kourou. L'épuration des eaux y fait cependant
l'objet d'un effort de décontamination par la société
franco-italienne Regulus : « C'est pourquoi, depuis 2001, nous
avons décidé d'installer une station d'épuration des eaux
perchloratées, c'est-à-dire des eaux polluées par le perchlorate
d'ammonium que nous utilisons dans la fabrication des segments de
propergol pour les étages d'accélération à poudre d'Ariane
5 et pour Vega. » [12]. Néanmoins, dans l'inventaire de
l'étude de risques sanitaires du Centre national d'études spatiales
(Cnes) de 2005 (Secrétariat permanent pour la prévention des
pollutions industrielles [SPPI]) concernant les eaux du site,
aucune mesure de la contamination par les perchlorates n'est
produite, alors que les données existent pour l'aluminium et
l'hydrazine, qui participent des mêmes technologies des lanceurs.
Cette situation est d'autant plus insolite, à une époque où
l'exigence sécuritaire est exacerbée, que d'autres sources non
industrielles existent, notamment des sources naturelles : au
Texas, des concentrations de l'ordre de 20 à 60 μg par
litre sont observées dans des eaux de source, corrélées aux
concentrations d'iodates d'origine naturelle avérée [13].
La propriété qu'a l'anion perchlorate d'inhiber de manière
compétitive [14] la fixation thyroïdienne de l'iode en fait un
toxique endocrinien. Cette propriété résulte de son affinité pour
le transporteur basolatéral membranaire de l'iode dans la cellule
thyroïdienne. Ce transporteur, cotransporteur
Na+/I-, se comporte comme un symporteur NIS
(Na+I- symporteur) où le flux entrant d'ions
sodium (dans le sens du gradient Na+) fournit l'énergie
indispensable au passage simultané des ions I-. C‘est
une glycoprotéine de 643 acides aminés appartenant à la
famille SLC5A ; elle est codée par le gène NIS, localisé sur le
chromosome 19 en 19p13.11. Le transporteur NIS n'est pas
considéré comme un marqueur du tissu thyroïdien ; la protéine est
présente dans divers tissus extra-thyroïdiens tels que les glandes
salivaires, la muqueuse gastrique et la glande mammaire en période
de lactation. Il est induit par la TSH (Thyroid Stimulating
Hormone). Le déficit de la fixation d'iode se traduit par une
diminution des hormones thyroïdiennes T3 et T4 et une
augmentation de la TSH. Bien qu'il ait été généralement admis que
le perchlorate ne modifiait pas l'organification de l'iode, il
intervient dans la décharge iodée thyroïdienne et des résultats
récents semblent indiquer que l'action du perchlorate n'est pas
limitée à l'interaction avec le symporteur [15]. La pendrine,
transporteur luminal impliqué dans la décharge iodée, pourrait être
une cible potentielle, ce qui laisse supposer un déficit
d'organification imputable au perchlorate [16].
Les conséquences sanitaires de l'exposition au perchlorate
environnemental ne sont pas établies avec certitude. Dans
l'observation de Greer et al. [6], comportant 37 sujets
exposés pendant 14 jours, aucune modification de T3,
T4 et TSH (à l'exception d'une légère diminution inexpliquée
chez les sujets exposés à 500 μg) n'a été observée. L'EPA [17]
note que les données épidémiologiques ne permettent pas d'établir
une association de l'exposition aux perchlorates à l'hypothyroïdie
congénitale, au dysfonctionnement thyroïdien chez l'enfant à terme
de poids normal, ou à un trouble thyroïdien chez l'adulte. L'agence
ne considère pas que les données soient adéquates pour conclure à
lien entre perchlorates et déficit du développement du système
nerveux de l'enfant. Elle constate cependant que les données font
défaut en ce qui concerne les groupes à risque que constituent les
enfants de mères carencées en iode, les prématurés et les
nouveau-nés de petit poids de naissance. Une prédisposition
génétique peut, de plus, être suspectée [18], affectant la
vulnérabilité de l'enfant pendant la dernière partie de la
gestation.
En réalité, le débat est loin d'être clos [19]. Dans une étude
plus récente, Blount et al. [20] notent, chez
2 999 adultes et adolescents, une relation significative,
chez les femmes uniquement, entre le taux d'excrétion urinaire du
perchlorate d'une part et la diminution des T4 et
l'augmentation de TSH d'autre part. Par ailleurs, l'étude comparée
de l'excrétion urinaire et du rapport des concentrations entre
plasma et lait maternel de 13 femmes allaitantes [21] montre
que 50 % du perchlorate se retrouve dans le lait, alors que
l'iode n'y est retrouvé qu'à 20 %. Ce résultat suggère un
effet de sélectivité plus faible que les données observées in vitro
entre les anions iode et perchlorate mais il laisse cependant
redouter un impact du perchlorate diminuant l'apport d'iode par
l'allaitement, néfaste au développement neurocomportemental du
nouveau-né, éventuellement réversible si les données de
l'expérimentation animale [22] peuvent être extrapolées.
Partant de ce constat, de la très grande sensibilité du
développement du cerveau fœtal, de la vulnérabilité (absence
d'effet tampon) de la glande thyroïde du fœtus – caractérisée par
une réserve d'hormones thyroïdiennes limitée à une journée environ
– et de l'incertitude entachant les données de Greer et al.
[6] en ce qui concerne le niveau minimal où peut apparaître un
effet, le Department of Environmental Protection du Massachussetts
[15] propose une VTR de 0,07 μg de perchlorate par kg de poids
corporel, 10 fois inférieure à celle retenue par l'EPA
[17].
Des actions combinées sont possibles
Le problème général posé du point de vue sanitaire est celui de
l'impact de facteurs environnementaux sur de faibles carences
chroniques perturbant la fonction thyroïdienne. En raison de ses
propriétés bien connues par l'utilisation qui en est faite en
clinique dans le cas des thyrotoxicoses et dans le test de décharge
iodée, le perchlorate est un suspect tout à fait désigné. Néanmoins
comme le remarque G Charnley [23] d'autres facteurs peuvent être
suspectés d'affecter la fonction thyroïdienne, bien qu'ils agissent
à un niveau qui n'est pas celui de la fixation de l'iode ; c'est le
cas des perturbateurs plus classiques comme le bisphenol-A, les
polychlorobiphényles (PCB), les retardateurs de flamme polybromés,
et perfluoroalkylés. Ces toxiques non analysés peuvent fausser
les résultats de corrélation entre taux de perchlorates et déficit
de la fonction thyroïdienne, tels que ceux qui ont été observés par
Blount et al. [20] : il serait sans doute imprudent de
considérer que le lien est définitivement établi entre inhibition
de la pénétration active de l'iode et déficit thyroïdien.
Les études conduites ne peuvent pas prendre en compte
l'ensemble des facteurs environnementaux pertinents dans le cas de
corrélations faibles. Cela pourrait expliquer des résultats
divergents, tels que ceux de Amitai et al. en Israël [24] chez
les nouveau-nés de femmes exposées à plus de 10 fois la LMR de
l'EPA et chez lesquels aucune modification de T4 n'est
observée par rapport aux groupes faiblement exposés.
Ceci n'exclut pas un rôle des inhibiteurs de la fixation
thyroïdienne de l'iode par d'autres anions, seuls ou combinant
leurs actions. Ainsi l'implication chez les sujets fumeurs de l'ion
thiocyanate [25] peut être responsable de la diminution accrue de
T4 chez les femmes exposées au perchlorate dans le cas de carence
iodée. Cela suggère d'envisager le cas de l'ion nitrate, un autre
inhibiteur compétitif du NIS, abondamment répandu dans
l'environnement, à un niveau pondéral bien supérieur à celui des
perchlorates.
Nitrates
On connaît depuis les années 1950 [26] les affinités sélectives,
pour le NIS, du perchlorate, du thiocyanate, du nitrate et de
l'iode. Elles ont fait l'objet d'études quantitatives [27], en
particulier in vitro, sur des cellules exprimant le NIS humain
[28]. Il faut une concentration 15 fois supérieure de
thiocyanate pour obtenir la même inhibition de la fixation d'iode
radioactif dans les cellules thyroïdiennes que par le perchlorate,
et une concentration 240 fois supérieure de nitrate pour
obtenir le même effet. Aucune synergie n'est observée, les effets
des différents anions sont additifs, ce qui indique une communauté
de mécanisme d'action.
Les nitrates sont produits de manière physiologique par
dégradation du monoxyde d'azote NO que libèrent les cellules
endothéliales à partir de la L-arginine à l'aide de la NO-synthase
; cette source d'exposition est difficile à quantifier.
Ils sont aussi des constituants normaux de l'alimentation
humaine dont l'évaluation est mieux connue et a fait l'objet d'une
synthèse récente de la part de l'Agence française de sécurité
sanitaire des aliments (Afssa) [29], associée à une analyse de
l'historique de la dose journalière admissible (DJA) et à un avis
sur sa pertinence. Les apports quotidiens chez l'adulte en
France se situent à une valeur moyenne de 1,5 mg par
kilogramme de poids corporel avec une contribution de 11 % de
l'eau de boisson pour la teneur de 20 mg/L ; elle atteint
3,7 mg/kg au 95e percentile avec 34 % de
contribution de l'eau de boisson pour la teneur de 50 mg/L.
Dans les mêmes conditions, les valeurs pour l'enfant oscillent
entre 2 et 5,5 mg/kg. Bien que les apports quotidiens de
0 à 3,7 mg par kg de poids corporel aient été considérés
acceptables par l'OMS et la Commission européenne, aussi bien pour
le nouveau-né que pour l'adulte, l'avis de l'Afssa est qu'on ne
peut actuellement recommander de DJA pour les nitrates, par manque
de données pertinentes sur les effets toxiques chez l'homme.
La teneur des nitrates dans les eaux de distribution est limitée
à 50 mg/L, par transposition de la directive européenne
80/778/CEE du 15 juillet 1980. La France demande
régulièrement des dérogations concernant le dépassement de cette
limite, bien que le pourcentage des zones françaises qui dépassent
la norme pour les nitrates diminue régulièrement : 1 % en 2004,
pour 1,2 en 2003, 1,7 en 2002, 2,6 en 2001,
2,0 en 2000, 2,2 en 1999, 2,4 en 1998, 2,3 en
1997 et 1996, et 4,0 les trois années précédentes [30].
La situation des eaux de surface et de rivières est analysée
régulièrement par l'Institut français de l'environnement (IFEN),
qui note : « Depuis le début des années soixante-dix, la qualité
des cours d'eau vis-à-vis des nitrates s'est dégradée. Après une
amélioration de la qualité des eaux en 2005, la proportion de
points de médiocre ou mauvaise qualité est remontée à 21 % en 2006
[…] En France, les teneurs les plus élevées en nitrates se
rencontrent toujours dans les zones d'agriculture intensive
(plaines céréalières du Bassin parisien et de Poitou-Charentes,
régions de Bretagne pratiquant l'élevage intensif hors sol), ainsi
que dans les zones de polyculture et élevage bovin laitier intensif
de Normandie ou du Sud-ouest ».
Cette situation de mauvais état chronique et persistant des eaux
de surface et des nappes, particulièrement dans les zones
d'élevage, amène fréquemment à remettre en question la pertinence
sanitaire de la norme européenne. De fait, les conséquences
sanitaires historiquement évoquées – méthémoglobinémie des
nourrissons, potentiel cancérogène indirect par réduction en
nitrite et réaction avec des amines pour former des nitrosamines –
n'ont pas été confirmées :
- – les méthémoglobinémies observées chez le nourrisson,
très tôt associées à de fortes concentrations d'ions nitrates [31],
et la consommation d'eaux de puits fortement polluées par les
nitrates [32] ont justifié l'hypothèse d'une relation causale :
chez le jeune enfant, avant la constitution de la barrière acide
que représente la sécrétion gastrique, l'intestin est colonisé par
une flore bactérienne continue qui aboutit à une réduction des
nitrates en nitrites par l'action de nitrate réductases
bactériennes. L'ion nitrite réagit avec l'hémoglobine pour aboutir
à la méthémoglobine ; à partir d'un taux de formation de 60 %,
cette méthémoglobinémie aboutit au décès du jeune patient par
asphyxie. Cette sensibilité du jeune disparaît rapidement avec la
sécrétion d'acidité gastrique qui protège les parties hautes du
tube digestif. Cependant, dans les cas incriminés, c'est la
pollution bactérienne des puits, conséquence d'un défaut d'hygiène,
qui semble avoir été la cause principale des méthémoglobinémies
imputables à des diarrhées accompagnées de production locale
excessive de NO et de nitrites [33] ;
- – la présence de nitrites dus à la réduction bactérienne
des nitrates dans les voies oropharyngées [34] aboutit à la
formation en milieu acide dans l'estomac de N-nitroso composés en
présence d'amines et d'amides. Ce mécanisme intervient dans le
colon et peut être majoré lors des épisodes inflammatoires [35] à
l'origine de productions de nitrites endogènes. Comme de nombreux
N-nitroso composés ont un potentiel cancérogène chez l'animal [36],
il était légitime d'en suspecter l'importance pour la cancérogenèse
humaine. Les résultats des enquêtes épidémiologiques ne
permettent pas actuellement d'affirmer l'existence de ce risque ni
pour les cancers des voies aérodigestives, ni pour l'estomac, les
voies biliaires [37], ni pour les cancers du colon et du rectum, à
l'exception possible de sous-populations à risque [38], ni pour le
pancréas [39]. Des signaux faibles existent pour les
adénocarcinomes distaux de l'estomac [40], lymphomes non
hodgkiniens [41] non retrouvés ailleurs [42].
Partant de ce bilan la tentation est de souligner l'innocuité
des nitrates aux doses environnementales [33], il serait néanmoins
imprudent de suivre sans réflexion toxicologique cette demande de
libéraliser les taux de nitrates environnementaux [43]. En effet,
si l'on admet que la VTR choisie pour le perchlorate, en raison de
son effet perturbant le transport actif de l'iode, est justifiée, a
fortiori, on doit admettre que l'exposition quotidienne à
150 mg par jour de nitrates, soit environ 2 mg/kg, doit
avoir des conséquences encore plus sévères, puisqu'on est, dans ce
cas, en face d'une exposition 3 000 fois supérieure à la
VTR du perchlorate, alors que l'ion nitrate n'est que 240 fois
moins compétitif que le perchlorate pour l'inhibition du transport
de l'iode [28].
Il n'existe que peu de données établissant un lien entre
exposition environnementale aux nitrates et fonction thyroïdienne
chez l'homme. L'administration de 15 mg/kg de nitrate à des
volontaires sains n'a pas été suivie de perturbations thyroïdiennes
[44], cependant dans certaines régions très polluées par les
nitrates une association avec la prévalence des goitres chez
l'enfant [45] et des signes d'insuffisance thyroïdienne accompagnés
d'anticorps antiperoxydase ont été notés [46].
Expérimentalement, par ailleurs, l'effet perturbateur de la
fonction thyroïdienne du nitrate est démontré chez le rat [47] et
chez de nombreuses espèces animales [48]. De plus, d'autres
voies de signalisation du NO permettant de considérer les nitrates
comme des perturbateurs endocriniens potentiels sont à considérer.
Une corrélation a été établie entre le taux de nitrates dans les
lacs de Floride et le niveau de testostérone chez les alligators
[49], et les taux de nitrates environnementaux perturbent la
maturation des amphibiens [50]. Ces phénomènes sont
conditionnés par l'impact de la régulation systémique du NO dont
les seules sources sont loin d'être limitées à l'action de
l'arginine-synthase [51] et dépendent de la concentration de
nitrates et nitrites dans le milieu. Étant donné l'importance de la
signalisation NO dans la synthèse stéroïdienne [52, 53], il n'est
pas illégitime d'en considérer des impacts sanitaires
reprotoxiques, encore insuffisamment explorés.
Conclusion
Parmi les effets potentiels de l'exposition de l'homme aux
perchlorates et aux nitrates, ceux impliquant une perturbation de
la fonction thyroïdienne encore insuffisamment explorée doivent
être pris en compte pour la fixation de limites dans
l'environnement.
Le déficit d'apport iodé en France restant un problème de santé
publique, notamment chez le jeune de moins d’1 an [54], cette
situation devrait inciter à recueillir des données en matière
d'exposition aux perchlorates, à amener à plus de vigilance, en ce
qui concerne les nitrates, et à encourager le préventeur à en tirer
les conséquences en matière de gestion des risques.
Remerciements et autres mentions
Financement : aucun ; conflit d'intérêt : aucun.
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