Zone	n	Moy	SD	Min	Max	P (t test)
Âge	Ctl.	99	10,2	0,64	8,5	11,7	ns
	Exp.	101	10,1	0,58	8,7	11,2
Pb-B	Ctl.	99	34,2	1,92	2,29	107	0,029
	Exp.	101	42,2	2,02	4,57	148
Cd-B	Ctl.	98	0,46	1,40	0,16	2,04	0,023
	Exp.	101	0,52	1,41	0,15	1,91
Hg-U	Ctl.	85	0,99	4,92	0,02	25,7	ns
	Exp.	89	0,93	6,61	0,03	18,6
β2M-U	Ctl.	99	87,8	2,06	5,36	785	ns
	Exp.	101	97,3	2,27	7,24	1025
Alb-U	Ctl.	99	15,7	2,55	4,26	446	ns
	Exp.	101	13,9	2,03	3,58	200
Transf-U	Ctl.	71	0,60	2,68	0,12	12,3	ns
	Exp.	65	0,57	2,40	0,12	9,3
RBP-U	Ctl.	97	94	1,79	26,3	510	ns
	Exp.	99	99	1,85	31,5	497
NAG-T-U	Ctl.	58	2,29	4,21	0,07	39,3	ns
	Exp.	60	1,70	2,20	0,28	9,8
Prot-T-U	Ctl.	99	0,006	4,88	0,001	0,371	ns
	Exp.	99	0,006	4,28	0,001	0,129
BBA-U	Ctl.	95	0,64	4,91	0,077	95,6	ns
	Exp.	99	0,71	5,06	0,111	113,1
Pro-S	Ctl.	97	7,39	1,67	2,15	37,30	ns
	Exp.	101	8,15	1,72	2,50	48,95
HVA-U	Ctl.	99	5,58	1,64	0,79	15,1	ns
	Exp.	101	5,30	1,62	1,11	21,0
Créat-U	Ctl.	99	0,93	1,60	0,19	3,07	ns
	Exp.	101	0,90	1,62	0,27	2,59

Pb-B (µg/L) : plombémie ; Cd-B (µg/L) : cadmiémie ; Hg-U (µg/gcréat) : taux de mercure urinaire ; β2M-U (µg/gcréat) : β2-microglobulinurie ; Alb-U (µg/gcréat) : albuminurie ; Transf-U (µg/gcréat) : transferrine urinaire ; RBP-U (µg/gcréat) : protéine transporteuse du rétinol urinaire ; NAG-T-U (µM/min/gcréat) activité enzymatique de la N-acétyl-β-D-glucosaminidase urinaire ; Prot-T-U (g/gcréat) : protéinurie totale ; BBA-U (IU/gcréat) : antigènes de bordure en brosse urinaires ; Pro-S (µg/L) : prolactine sérique ; HVA-U (µg/gcréat) : acide homovanillique urinaire ; Créat-U (g/L) : créatinine urinaire.

Tableau 2. Niveaux d'exposition aux métaux lourds et paramètres rénaux et neurologiques chez les filles résidant dans la zone polluée (Exp.) et la zone témoin (Ctl.).

Paramètre	Zone	n	Moyg	SDg	Min	Max	P (t test)
Âge	Ctl.	101	10,0	0,60	8,5	11,5	ns
	Exp.	99	10,1	0,70	8,5	12,3
Pb-B	Ctl.	101	27,4	2,00	1,6	126	0,001
	Exp.	99	36,9	1,74	7,8	166
Cd-B	Ctl.	99	0,47	1,40	0,19	1,48	ns
	Exp.	98	0,50	1,25	0,30	0,85
Hg-U	Ctl.	78	0,89	5,22	0,03	22,4	ns
	Exp.	87	1,18	5,82	0,03	18,6
β2M-U	Ctl.	100	88,2	2,23	7,45	412	ns
	Exp.	99	94,8	2,25	2,90	1586
Alb-U	Ctl.	100	22,4	2,57	3,89	1158	ns
	Exp.	99	22,8	3,03	4,57	643
Transf-U	Ctl.	73	0,79	2,77	0,09	7,27	ns
	Exp.	68	0,83	3,36	0,05	31,2
RBP-U	Ctl.	97	110	1,84	32,2	582	ns
	Exp.	98	109	1,83	32,0	493
NAG-T-U	Ctl.	57	2,21	4,98	0,01	38,4	ns
	Exp.	57	1,07	3,29	0,01	74,6
Prot-T-U	Ctl.	100	0,008	4,93	0,001	0,77	ns
	Exp.	98	0,009	5,11	0,001	0,41
BBA-U	Ctl.	94	0,65	4,90	0,09	123	ns
	Exp.	92	0,54	4,62	0,09	33,5
Pro-S	Ctl.	98	8,92	1,79	2,40	38,3	ns
	Exp.	95	9,26	1,72	2,75	42,0
HVA-U	Ctl.	98	5,30	1,71	0,58	18,7	ns
	Exp.	99	5,82	1,76	0,22	35,1
Créat-U	Ctl.	99	0,90	1,73	0,18	2,23	ns
	Exp.	99	0,90	1,76	0,17	2,31

Pb-B (µg/L) : plombémie ; Cd-B (µg/L) : cadmiémie ; Hg-U (µg/gcréat) : taux de mercure urinaire ; β2M-U (µg/gcréat) : β2-microglobulinurie ; Alb-U (µg/gcréat) : albuminurie ; Transf-U (µg/gcréat) : transferrine urinaire ; RBP-U (µg/gcréat) : protéine transporteuse du rétinol urinaire ; NAG-T-U (µM/min/gcréat) activité enzymatique de la N-acétyl-β-D-glucosaminidase urinaire ; Prot-T-U (g/gcréat) : protéinurie totale ; BBA-U (IU/gcréat) : antigènes de bordure en brosse urinaires ; Pro-S (µg/L) : prolactine sérique ; HVA-U (µg/gcréat) : acide homovanillique urinaire ; Créat-U (g/L) : créatinine urinaire.

Ces résultats sont clairement indicatifs d'un faible taux de contamination par les métaux lourds chez les enfants vivant aux alentours des fonderies. Ils peuvent de plus être considérés comme représentatifs de la situation actuelle dans la plupart des régions d'Europe polluées par des émissions historiques de métaux lourds, en raison des restrictions légales actuelles plus astreignantes, et sont donc bien appropriés pour l'évaluation des risques à la santé de populations exposées.

Ainsi que l'on peut le constater dans les tableaux 1 et  2, aucun des paramètres rénaux étudiés n'a montré de différence statistiquement significative entre les groupes témoins et exposés de filles ou de garçons.

Les influences de l'exposition au plomb, au cadmium et au mercure ont alors été analysées de manière plus approfondie dans la population d'enfants totale (témoins et exposés), par régressions multiples, en testant Pb-B, Cd-B, Hg-U, Créat-U (afin d'exclure tout biais provenant de l'ajustement des paramètres urinaires sur la base de la créatinine urinaire), l'âge, le sexe, le BMI et le lieu de résidence comme prédicteurs. Alors qu'il n'y avait aucune corrélation pour Alb-U, β₂M-U, Transf-U, RBP-U, Prot-U ou encore BBA-U, une faible corrélation positive (r² = 0,06, p = 0,0002, n = 230) a été mise en évidence entre NAG-T (standardisée pour une créatininurie de 1 g/L et un BMI de 17,5 kg/m^²) et Cd-B [24]. Cette corrélation est illustrée en figure 1 pour les quartiles de Cd-B. Les filles et garçons témoins et exposés étaient répartis de manière équitable au sein des quartiles de Cd-B (tableau 3), reflétant le peu d'impact environnemental de la zone d'habitat par rapport à d'autres facteurs tels que le régime alimentaire ou l'exposition à d'autres sources de cadmium, ainsi que le soulignent d'autres études et rapports [4, 25].

Tableau 3. Analyse de la distribution des enfants des deux zones dans les quartiles de Cd-B.

Sujets	Quartiles de Cd-B				P(χ2)
	0,15-0,41	0,42-0,48	0,49-0,56	0,57-1,26
Zone témoin	35	30	20	28	0,1103
Zone exposée	22	33	32	30
Garçons	27	32	26	28	0,9562
Filles	30	31	26	30
Garçons
Témoin	17	15	10	14	0,2872
Exp.	10	17	16	14
Filles
Témoin	18	15	10	14	0,2330
Exp.	12	16	16	16

La corrélation entre une élévation des taux d'excrétion urinaire de l'activité enzymatique lysosomiale NAG et l'exposition au cadmium, résultant d'une augmentation du taux d'apoptose ou de nécrose lors d'un accroissement de régénérescence ou d'exfoliation cellulaire tubulaire est bien connue [26]. En général, on considère que l'iso-enzyme NAG-B est la forme lésionnelle de NAG responsable de l'augmentation exponentielle de NAG-T (NAG totale) dans les atteintes rénales [1]. Cependant, son association avec une atteinte rénale réelle n'est pas totalement établie, car elle pourrait simplement être le reflet d'une activité lysosomiale augmentée [27]. Ainsi, même si une élévation de la NAG est un marqueur précoce et sensible de toxicité rénale dans les exemples de néphropathies induites par le plomb in vivo [28] et leurs modèles expérimentaux in vitro [29, 30], cela ne signifie pas pour autant que ces lésions soient irréversibles, ainsi que le suggère le rapport concernant cinq années de suivi de l'étude Cadmibel : seule la NAG demeurait positivement associée aux taux de cadmium sanguins après 5 ans chez les femmes (Cd-B moy : 0,87 µg/L), tandis que l'excrétion urinaire de cadmium continuait à influencer positivement la NAG et la RBP mais plus la β2-microglobuline. En conclusion, l'élévation initiale observée des biomarqueurs liée à une surcharge environnementale chronique modérée au cadmium pourrait correspondre à une atteinte rénale tubulaire infra-clinique dont les effets rénaux à long terme sont faibles, stables ou même réversibles après une réduction de l'exposition environnementale [31].

Afin de tester s'il n'y avait pas d'effets rénaux liés aux taux de plombémie plus élevés chez ces enfants, les auteurs ont spécifiquement recherché la présence de corrélations des marqueurs rénaux étudiés d'abord dans le sous-groupe de 36 filles et 91 garçons dont la plombémie était supérieure à 100 µg/L, puis dans les sous-groupes plus larges avec des taux de plombémie supérieurs à 70 µg/L ou encore supérieurs à 50 µg/L. Comme aucun des paramètres rénaux étudiés n'était corrélé de manière significative aux divers taux de plombémie plus élevés de ces enfants, les auteurs concluent qu'une exposition environnementale faible et chronique au plomb ne semble pas avoir d'effet délétère sur le rein, du moins selon les biomarqueurs actuels, chez des enfants dont la plombémie ne dépasse pas 165 µg/L, taux le plus élevé observé dans notre étude. Ces résultats sont en accord avec d'autres études qui décrivent des anomalies des marqueurs rénaux observées chez des enfants dont la plombémie moyenne est supérieure à 300 µg/L [32, 33], soit une plombémie moyenne six fois plus élevée que celle relevée ici.

Les taux de mercure observés dans cette étude ne semblent pas non plus avoir d'impact au niveau des paramètres rénaux étudiés chez ces enfants, résultats qui sont en accord avec des études précédentes (chez des adultes, cependant) démontrant un seuil biologique de mercure urinaire de 50 µg/g de créatinine, au-delà duquel on observe une augmentation de l'excrétion urinaire de NAG, BBA et autres paramètres rénaux [6, 21]. Les enfants de notre étude avaient un taux moyen de mercure urinaire cinquante fois moins élevé ; seuls 5 % des enfants avaient des valeurs supérieures à 10 µg/g créatinine et, comme aucun des paramètres rénaux n'était corrélé au Hg-U, ces résultats semblent indiquer que, selon ces données, il n'y a pas de perturbation rénale observée chez des enfants dont le taux de mercure urinaire maximal ne dépasse pas 25 µ/g créatinine.

Conclusions de l'étude rénale

Peu d'études épidémiologiques se sont intéressées à l'impact rénal de la contamination des sols par métaux lourds chez les enfants. Une seulement fait état d'une élévation de 14 % de la NAG par augmentation des taux de plombémie de 100 µg/L, sans toutefois faire mention de la cadmiémie, chez 151 enfants roumains âgés de 3 à 6 ans avec une plombémie largement supérieure à celle de la présente étude (Pb-B moyenne de 340 µg/L) [33]. Dans une autre étude chez 195 enfants tchèques dont les taux de plombémie s'étalaient entre 30 et 350 µg/L (et la cadmiémie entre 0,01 et 0,37 µg/L), les paramètres rénaux corrélés avec une augmentation de la plombémie étaient la β2-microglobuline, la RBP et la CC16, mais pas la NAG [32]. Une étude concernant 112 enfants polonais, de plombémie moyenne de 133 µg/L pour les enfants exposés et de 39 µg/L pour les témoins, rapporte de manière inattendue des taux inférieurs de NAG-B chez les enfants exposés par rapport aux témoins [1]. Toutefois, il ressort clairement de plusieurs études que l'activité de la NAG-B urinaire est positivement corrélée aux faibles degrés d'exposition au cadmium, et notamment qu'il s'agirait d'une association spécifique sans seuil biologique détectable [32]. La corrélation observée entre NAG-T et Cd-B chez les enfants à la fois exposés et non exposés apparaît donc, en l'absence de tout autre signe de dysfonctionnement tubulaire classique et suite à la revue de la littérature ci-dessus, être le reflet d'une activité infraclinique précoce accrue du tube rénal proximal, n'entraînant vraisemblablement pas de progression vers une lésion rénale franche, si toutefois l'exposition aux métaux lourds n'augmente pas.

Étude neurologique : effets dopaminergiques

Effets de la plombémie sur Pro-S et HVA-U

Les garçons avaient des taux de HVA-U semblables à ceux des filles, mais, ainsi qu'on pouvait s'y attendre, leurs taux de Pro-S étaient plus bas (tableaux 1 et  2). Les taux de HVA-U et de Pro-S étaient également semblables en zone polluée et zone témoin. Il n'y avait pas d'interaction entre le sexe et le lieu de résidence pour ces variables. Il n'y avait pas non plus de différence entre les sexes ni entre les zones pour les taux de créatinine, ce qui permet d'exclure un biais qui aurait pu provenir de l'ajustement de HVA-U pour ce paramètre.

L'influence de l'exposition au plomb sur HVA-U et Pro-S a d'abord été étudiée par un modèle de régressions multiples, en testant Pb-B, l'âge, le sexe et le lieu de résidence comme valeurs prédictives. Les résultats de cette analyse sur l'ensemble des enfants révélèrent une corrélation négative significative entre l'âge des enfants et HVA-U (r² = 0,03, p = 0,0006) ainsi que pour Pro-S (r² = 0,02, p = 0,0045). Cependant, aucun des deux marqueurs ne démontra une association avec Pb-B ou le lieu de résidence.

Afin d'évaluer plus précisément l'influence possible du plomb sur ces marqueurs dopaminergiques, l'analyse fut reproduite pour les enfants ayant une plombémie supérieure à 50 µg/L (121 au total, dont 40 [28 garçons et 12 filles] vivaient dans la zone témoin) puis ceux dont Pb-B dépassait 100 µg/L, limite correspondant au seuil d'action recommandé à la fois par le Center for Disease Control aux États-Unis et par l'OMS sur la base d'études de population. Tandis que Pro-S demeurait seulement influencée par le sexe dans le sous-groupe des 121 enfants (standardisés pour un âge moyen de 10 ans) avec une plombémie supérieure à 50 µg/L, HVA-U ne se montra qu'en faible association avec Pb-B (r² partiel = 0,0376, p = 0,03) après prise en compte de l'association avec l'âge (r² partiel = 0,0418, p = 0,02), comme indiqué par ailleurs [19]. Ces résultats sont en accord avec des études précédentes [12], mais doivent également être lus à la lumière de l'étude de Manini et al., qui, en accord avec l'évidence expérimentale que le plomb peut inhiber la production dopaminergique, décrit une corrélation opposée pour des taux de plombémie beaucoup plus élevés (approchant les 900 µg/L) [13]. Ces résultats apparemment contradictoires pourraient suggérer que le plomb exerce un effet biphasique dépendant de sa dose sur la neurotransmission dopaminergique, ainsi que c'est le cas pour les canaux du récepteur du glutamate de type NMDA [8], avec ou sans effets combinés sur d'autres co-transmetteurs (comme ceux du plomb sur les taux de glycine qui a elle-même un effet sur la neurotransmission du glutamate). Malgré le fait que l'association d'HVA-U avec Pb-B soit faible, puisqu'elle ne contribuait que pour 3,7 % de sa variance, et qu'elle soit probablement insignifiante de point de vue biologique, il faut garder à l'esprit que la puissance de cette association est du même ordre de grandeur que les associations rapportées entre le quotient intellectuel et Pb-B. Dans le sous-groupe encore plus restreint des 15 enfants avec un taux de Pb-B supérieur à 100 µg/L (douze garçons et trois filles – un garçon et une fille de la zone de témoin), seule Pro-S apparaissait corrélée positivement avec Pb-B ainsi que le montre la figure 2, bien que le nombre des enfants soit trop restreint pour être statistiquement significatif (r² = 0,1980, p = 0,095). Cet effet est cependant à nouveau en accord avec de précédentes études [11], et indique la nécessité d'études plus approfondies concernant des enfants avec des taux de plombémie aux alentours du seuil d'action de 100 µg/L.

Effets du mercure urinaire sur Pro-S et HVA-U

Il n'y avait pas de différence significative entre les taux de mercure urinaire (Hg-U) des enfants exposés et témoins (tableaux 1 et 2). Comme pour le plomb, l'influence de l'exposition au mercure sur HVA-U et Pro-S a été étudiée par un modèle de régressions multiples, en testant Hg-U, l'âge, le sexe et le lieu de résidence comme valeurs prédictives. Une corrélation simple positive fut mise en évidence entre HVA-U et Hg-U (n = 331, r^² = 0,0139, p = 0,0318), mais celle-ci disparut quand on tint compte simultanément de l'âge et du sexe (n = 331, r^² = 0,0342, p = 0,0812, ns), l'âge seul demeurant un facteur déterminant (p = 0,01) influençant négativement les taux d'HVA-U.

Afin d'évaluer plus précisément l'influence possible du mercure sur ces marqueurs dopaminergiques, l'analyse a été reproduite pour les enfants ayant un taux de mercure urinaire supérieur à 10 µg/g créatinine (22 enfants au total, dont 7 garçons et 8 filles exposés) puis ceux dont Hg-U était supérieur à 20 µg/g créatinine, (2 enfants au total, 1 garçon et 1 fille témoins). Aucune corrélation entre les marqueurs dopaminergiques et les taux de mercure urinaire ne put être mise en évidence dans ces deux sous-groupes restreints. Ces résultats sont à mettre en parallèle avec l'étude de Camerino et al. qui concluait à l'absence d'effets toxiques à la fois rénaux et en particulier neurologiques dopaminergiques pour des valeurs d'excrétion urinaire de mercure inférieures à l'indice biologique d'exposition suggéré pour les adultes (35 µg/g créatinine) [34]. Ces résultats permettent de conclure que chez des enfants dont le taux de mercure urinaire ne dépasse pas 25 µg/g créatinine, il n'y a aucun signe de toxicité neurologique dopaminergique mise en évidence par les deux marqueurs étudiés ici, soit la prolactine sérique et l'acide homovanillique urinaire.

Conclusions de l'étude neurologique

Les marqueurs potentiels de dysfonctions dopaminergiques induites par le plomb et le mercure ont été sélectionnés sur la base d'études antérieures cependant caractérisées par des taux d'exposition au plomb et au mercure qui étaient en général plus élevés que ceux retrouvés dans la population décrite ici. Cette différence d'intensité d'exposition explique probablement pourquoi les auteurs n'ont pu trouver d'association significative sur l'ensemble de la population, et pourquoi des associations ne sont apparues avec la plombémie qu'en étudiant les sous-groupes d'enfants avec des taux de plombémie supérieurs à 50 µg/L. En outre, à des taux d'exposition aussi bas, il n'est pas formellement exclu qu'il n'y ait pas d'associations générées par un troisième facteur (nutritionnel, métabolique, génétique, etc.) qui influence à la fois le métabolisme des biomarqueurs et l'ingestion/la capture du plomb et du mercure.

L'acide homovanillique urinaire et la prolactine sérique demeurent donc des marqueurs biologiques potentiels des effets du plomb et du mercure dignes d'être étudiés de manière plus approfondie chez des enfants avec des taux d'exposition plus élevés que dans l'étude présente. n

Remerciements

Cette étude a été effectuée avec le soutien de l'Association Minéraux, métaux non ferreux, santé et environnement (AMSE, France) et de la Commission européenne (ENV4-CT96-0171).A. Bernard est Directeur de recherche auprès du Fonds national de recherche scientifique (Belgique).

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