John Libbey Eurotext

Médecine thérapeutique / Endocrinologie

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Rôle athérogène des lipoprotéines riches en triglycérides Volume 4, issue 4-5, Numéro double, Juillet - Octobre 2002

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Données épidémiologiques

La prise en compte des TG en tant que facteur de risque cardiovasculaire a soulevé plusieurs difficultés d'ordre méthodologique. En effet, les TG circulent dans le sang au sein de diverses lipoprotéines (tableau 1) dont le niveau varie dans le nycthémère en fonction de la prise alimentaire. Ceci a été source de problèmes, en particulier lors des premières études prospectives, du fait que les bilans biologiques n'étaient pas toujours réalisés à jeun. Or, la grande majorité des hypertriglycéridémies est liée à une élévation des seules VLDL. C'est essentiellement dans ces hypertriglycéridémies, correspondant aux hyperlipidémies de type IV, que se pose la question du rôle potentiel des TG en tant que facteur de risque cardiovasculaire. Autres sources de difficultés, contrairement à la cholestérolémie, la triglycéridémie dans la population générale n'a pas une distribution normale et son dosage est relativement moins fiable que celui du cholestérol. Enfin, l'hypertriglycéridémie est une affection très dépendante de l'environnement et, de ce fait, très souvent associée à d'autres facteurs de risque : obésité, sédentarité, insulinorésistance, diabète, hypertension artérielle.

Études cas-contrôles

Une augmentation des lipoprotéines de la fraction Sf 12-20 correspondant aux IDL (lipoprotéines de densité intermédiaire), l'une des lipoprotéines riches en TG, a été rapportée pour la première fois en 1951 [6], chez des patients de sexe masculin survivants d'infarctus. Plusieurs études réalisées par la suite ont indiqué qu'une augmentation du cholestérol des VLDL était l'anomalie la plus fréquemment retrouvée chez ces patients. Des études cas-contrôles plus récentes chez des patients ayant présenté une maladie coronaire prématurée ont montré que les TG totaux ou liés aux VLDL étaient le meilleur discriminant entre sujets avec et sujets sans maladie coronarienne, même lorsque sont prises en compte les différentes fractions lipoprotéiniques et les apolipoprotéines A1 et B [7].

Études angiographiques

Plusieurs études ont montré qu'une élévation des lipoprotéines Sf 20-60 (VLDL) ou Sf 12-20 (IDL) était associée à la sévérité des lésions coronaires [8, 9]. Les TG des LDL sont également corrélés avec la sévérité des lésions angiographiques dans plusieurs études [10, 11]. En revanche, il ne semble pas exister de corrélation significative entre le cholestérol des VLDL et le score lésionnel [12]. Une relation indépendante entre TG et présence de lésions coronaires sévères a également été établie, alors que cette relation disparaît lorsque sont prises en compte les lésions non hémodynamiques [13].

Les études angiographiques de progression de l'athérosclérose n'ont le plus souvent pas pris en compte le niveau des TG. Toutefois, l'étude de Olsson [14] réalisée chez des patients ayant une hyperlipidémie franche (cholestérol total > 9,5 mmol/l et/ou TG > 3,5 mmol/l) asymptomatique, a mis en évidence, après 18 mois de traitement par le fénofibrate et l'acide nicotinique, des modifications des lésions artérielles fémorales corrélées avec les taux des TG des HDL, des TG des VLDL et des TG totaux. L'étude du NHLBI chez des patients hypercholestérolémiques traités par la cholestyramine a permis de montrer que les modifications du niveau des IDL étaient étroitement prédictives de la progression des lésions d'athérome coronaire [15]. De même, dans l'étude CLAS [16] réalisée chez des patients coronariens ayant eu un pontage aorto-coronaire et soumis à un traitement par le colestipol et l'acide nicotinique, la progression des lésions était corrélée à certaines sous-classes des VLDL. Les remnants des VLDL sont prédicteurs de la progression des lésions coronaires et de la survenue d'événements à 7 ans dans l'étude de Phillips [17]. Dans l'étude MARS [18], les lipoprotéines riches en TG et particulièrement les petites VLDL sont le plus puissant prédicteur lipoprotéinique de la progression des lésions coronaires modérées (lésions inférieures à 50 %). Enfin, l'étude BECAIT [19] de prévention secondaire par le bézafibrate chez des patients victimes d'un infarctus, montre que la réduction des lipides des VLDL est corrélée à une diminution de la progression des lésions coronaires. Dans cette étude, en dépit d'un effet non significatif sur le cholestérol LDL, le bézafibrate permet de retarder la progression des lésions coronaires dans les mêmes proportions que celles observées avec des statines (simvastatine - pravastatine) dans des essais antérieurs. De plus, le bézafibrate a permis de diminuer l'incidence des événements coronaires à 5 ans comparativement au placebo. Une relation a été retrouvée entre les TG des LDL d'une part et la sévérité et la progression des lésions déterminées par angiographie d'autre part [11].

Études prospectives de cohortes

La plupart des études prospectives ont montré que les TG étaient un facteur de risque de survenue d'une maladie cardiovasculaire en analyse univariée, chez l'homme comme chez la femme. Cette relation persiste dans toutes les études après prise en compte du cholestérol. En revanche, elle disparaît le plus souvent en analyse multivariée, lorsque sont pris en compte d'autres facteurs de risque associés : glycémie, cholestérol HDL, tension artérielle, poids [20]. Les résultats à 11 ans de l'étude prospective de Paris [21] montrent que les TG sont significativement plus élevés chez les hommes ayant une intolérance au glucose ou un diabète type 2 décédés de maladie coronaire (p < 0,006). Les données à 30 ans de l'étude de Framingham [22] montrent une augmentation du risque relatif (RR) de maladie coronaire avec l'augmentation des TG plasmatiques. Cet effet est particulièrement net chez la femme [23]. Dans l'étude des LRC [24] - après ajustement pour l'âge, le cholestérol HDL et LDL, le tabagisme, la pression artérielle systolique, l'index de masse corporelle, et chez la femme l'existence d'un traitement hormonal substitutif, une corrélation indépendante entre niveau des TG et mortalité coronaire est trouvée chez les hommes ayant un taux de cholestérol HDL bas (< 0,9 mmol/l), les hommes ayant un taux de cholestérol LDL bas (< 4,1 mmol/l) et chez les hommes et les femmes de moins de 70 ans. Cette corrélation disparaît cependant après prise en compte du niveau de la glycémie [24]. En revanche, dans l'étude de Paris [25] chez les sujets qui avaient un cholestérol inférieur à 2,20 g/l, les TG restent un facteur de risque indépendant après prise en compte du diabète et des autres facteurs de risque. Dans l'étude PROCAM [26], les sujets ayant un rapport cholestérol LDL/ cholestérol HDL > 5 ont un risque à 8 ans de 19,2 % d'accident coronaire. L'association avec une hypertriglycéridémie (>= 2,3 mmol/l) multiplie ce risque par 1,4.

La méta-analyse de Hokanson et Austin [27] a permis de conforter l'existence d'un lien entre TG et risque cardiovasculaire, chez l'homme comme chez la femme. En analyse univariée, pour chaque augmentation des TG de 1 mmol/l, le risque relatif (RR) estimé de survenue d'une maladie cardiovasculaire est de 1,31 (IC 95 % = 1,07-1,98) chez les hommes et de 1,76 (IC 95 % = 1,50-2,07) chez les femmes. Après prise en compte du niveau du cholestérol HDL, le RR est pour les hommes de 1,15 (IC 95 % = 1,09-1,21) et de 1,37 pour les femmes (IC 95 % = 1,13-1,66).

Dans la Physician's Health Study [28], le RR chez les hommes est de 1,43 (IC 95 % = 1,22-1,68 ; p < 0,01) pour chaque augmentation des TG de 1g/l. La taille des LDL constitue également dans cette étude un facteur de risque cardiovasculaire puisque le RR est augmenté de 38 % (IC 95 % = 1,18-1,62 ; p < 0,01) lorsque le diamètre moyen des LDL diminue de 8 Å. Cependant, alors que la corrélation avec le niveau des TG est indépendante des autres lipides sériques, la corrélation avec la taille des LDL n'est pas indépendante en particulier des TG et il existe une relation inverse étroite entre le taux de TG et la taille des LDL : coefficient de corrélation = - 0,71.

Deux études prospectives publiées en 1998 [29, 30], l'une européenne, l'autre nord-américaine, ont confirmé que l'hypertriglycéridémie est un facteur de risque indépendant.

Essais d'intervention

Les essais d'intervention ayant évalué l'impact d'une diminution des TG sur la morbi-mortalité cardiovasculaire sont en nombre encore insuffisant pour permettre de conclure.

Dans l'étude de Stockholm, les patients traités par le clofibrate associé à l'acide nicotinique ont eu une baisse significative de la mortalité coronaire (36 %, p < 0,001). Cette baisse de la mortalité coronaire était étroitement corrélée à la baisse des TG. Cependant, cette étude n'a pas été réalisée en double insu en raison de l'existence de flush lié à l'acide nicotinique dans le groupe intervention.

Dans l'étude prospective d'Helsinki [3], l'effet du gemfibrozil sur la survenue ultérieure d'événements coronaires chez des patients asymptomatiques d'âge moyen a été comparé à un placebo durant une période de 5 ans. Les analyses secondaires concernant les paramètres lipoprotéiniques dans le groupe traité par le gemfibrozil montrent que l'augmentation du cholestérol HDL sous traitement est le meilleur prédicteur de l'absence d'événement ultérieur. En revanche, si la relation entre la diminution des TG et la réduction du risque coronaire n'est pas statistiquement significative, les sujets qui ont le plus bénéficié du traitement sont ceux qui avaient à l'inclusion une hypertriglycéridémie (HLP de type IIb ou IV) et chez lesquels la diminution des VLDL a été la plus importante (alors que le cholestérol LDL était peu modifié). À l'inverse, le bénéfice du traitement était faible chez les sujets de type IIa en dépit d'une diminution substantielle du cholestérol LDL et d'une augmentation comparable du cholestérol HDL.

Dans l'étude BIP [4], en dépit d'une augmentation de 18 % du cholestérol HDL et d'une diminution de 21 % des TG chez les patients traités par le bézafibrate, la réduction de 9,4 % des événements coronaires majeurs n'est pas significative. L'analyse post hoc des résultats montre que le bénéfice est limité au sous-groupe de patients hypertriglycéridémiques à l'inclusion (TG > 2 g/l), chez lesquels la réduction des événements coronaires majeurs atteint 39,5 % (p = 0,02).

Plus démonstrative, l'étude VA-HIT [5] montre chez les sujets traités par 1 200 mg/j de gemfibrozil une réduction significative de 22 % des récidives d'événements coronaires majeurs (p = 0,006). Une diminution significative des AVC et des AIT est également enregistrée.

Ces deux études aux résultats divergents diffèrent sur plusieurs points, ce qui rend la comparaison difficile. Il faut noter que dans l'étude VA-HIT la prévalence des événements primaires dans le groupe placebo était plus importante que dans l'étude BIP (22 % vs 15 %). Par ailleurs, le taux de cholestérol LDL à l'inclusion était plus élevé dans l'étude BIP que dans l'étude VA-HIT (1,48 vs 1,12 g/l). Il est possible que ce taux de cholestérol LDL relativement élevé dans l'étude BIP, proche de celui observé dans d'autres essais réalisés avec une statine (AFCAPS et LIPID) explique l'échec de cet essai. En revanche, le niveau du cholestérol LDL dans l'étuve VA-HIT est proche du niveau généralement recommandé actuellement en prévention secondaire. Ceci suggère que la correction de taux pathologiques du cholestérol HDL et/ou des TG pourrait être bénéfique chez les coronariens ayant un taux de cholestérol LDL proche de la cible thérapeutique.

Hypertriglycéridémie : une pathologie hétérogène

L'hypertriglycéridémie est une anomalie hétérogène, non seulement du point de vue des mécanismes physiopathologiques responsables, mais aussi du point de vue du risque cardiovasculaire qu'elle représente. L'hypertriglycéridémie familiale est caractérisée par la présence de VLDL enrichies en TG alors que le nombre de particules VLDL est normal. Son risque cardiovasculaire semble peu augmenté. En revanche, les hypertriglycéridémies entrant dans le cadre de l'hyperlipidémie combinée familiale (HCF) et de l'hyperapobêtalipoprotéinémie sont caractérisées à la fois par une augmentation du nombre de particules VLDL dont la composition est normale et par une augmentation du nombre de particules LDL. Elles s'accompagnent d'un risque augmenté de maladie cardiovasculaire prématurée. Ainsi, il n'est pas possible devant une hypertriglycéridémie de quantifier précisément le risque cardiovasculaire en l'absence de détermination du niveau de l'apoprotéine B, qui permet d'estimer le nombre de particules présentes et de distinguer l'hypertriglycéridémie familiale de l'HCF.

Hyperlipidémie combinée familiale

L'HCF a des points communs avec d'autres phénotypes tels que l'hyperapobétalipoprotéinémie, l'élévation des LDL petites et denses (profil B ou pattern B des Anglo-Saxons), la dyslipidémie familiale hypertensive et le syndrome d'insulinorésistance.

L'HCF est caractérisée par une augmentation du cholestérol plasmatique et/ou des TG, une élévation de l'apoprotéine B et une distribution hétérogène des LDL. Des modifications des propriétés physico-chimiques des LDL, typiquement plus petites et plus denses et comportant moins de cholestérol et de phospholipides, peuvent contribuer à l'augmentation du risque de maladie cardiovasculaire. Il est à noter que le traitement de l'hypertriglycéridémie ne permet pas de normaliser totalement le profil des LDL dans l'HCF.

Effets directs des lipoprotéines riches en TG (LRTG)

Les petites VLDL contiennent 2 fois plus de molécules de cholestérol ester par particule que les LDL. Ces petites VLDL possèdent par conséquent un très fort potentiel athérogène. Cependant, le mécanisme reliant les VLDL riches en cholestérol ester et athérogenèse reste inconnu. Le potentiel d'oxydation et de captation par les récepteurs scavengers des monocytes-macrophages de ces particules VLDL (qui sont riches en acides gras) est plus grand que celui des LDL. En revanche et à la différence des sujets normotriglycéridémiques, les grosses LRTG (Sf > 60) qui s'accumulent chez les sujets hypertriglycéridémiques sont métabolisées par la voie normales des récepteurs apo B,E. En effet, en cas d'hypertriglycéridémie, les VLDL ont une affinité augmentée pour les récepteurs apo B,E normaux du fait de l'augmentation de leur teneur en apo E et d'une conformation différente de celle-ci. De ce fait, toutes les particules VLDL peuvent se lier aux récepteurs apo B,E alors que seules les très petites VLDL (Sf 20-60) des sujets normolipidémiques ont cette capacité. Toutefois, chez les patients hypertriglycéridémiques, certaines grosses VLDL se lient également aux récepteurs des monocytes-macrophages ou des cellules endothéliales.

Les taux d'apo CIII et E semblent être des marqueurs du potentiel athérogène des LRTG [31]. L'augmentation de l'Apo CIII est associée à la présence de VLDL petites et denses qui sont les plus athérogènes. L'apo CIII liée aux VLDL est susceptible de ralentir leur clairance en inhibant la lipoprotéine lipase (LPL), ce qui augmente leur séjour dans le plasma et favorise leur oxydabilité.

Hyperlipidémie postprandiale

Alors que les LDL sont relativement peu influencées par la prise d'aliments, le niveau des VLDL et des HDL est considérablement modifié par les repas. La période postprandiale se caractérise par la présence dans le plasma de lipoprotéines transportant les TG d'origine alimentaire (chylomicrons et remnants des chylomicrons), qui persistent jusqu'à 8 h après la fin des repas. Les chylomicrons sont en effet rapidement métabolisés au niveau de l'endothélium artériel du tissu adipeux et musculaire sous l'action de la LPL qui favorise l'hydrolyse des TG conduisant à la formation de lipoprotéines de plus petites tailles appauvries en TG, les remnants des chylomicrons.

Les VLDL et les chylomicrons, beaucoup plus volumineuses que les LDL, ne peuvent pas en principe pénétrer l'endothélium. Cependant, les plus petites particules (Sf 12-60) correspondant aux remnants des chylomicrons et aux petites VLDL, partagent avec les LDL la capacité de traverser l'intima de la paroi artérielle chez l'homme. Il y a 20 ans, Zilversmit a proposé la théorie d'une athérogenèse postprandiale liée aux remnants des chylomicrons [32]. Les remnants sont potentiellement athérogènes car ils sont relativement riches en cholestérol ester et sont susceptibles de s'accumuler au niveau de la paroi artérielle. Cependant, les preuves de leur athérogénicité étaient à l'époque indirectes. Des études ont montré que la captation des remnants de chylomicrons par les macrophages peut conduire à l'accumulation intracellulaire de cholestérol ester et à la formation de cellules spumeuses [33]. D'autres études plus récentes réalisées chez des sujets hypertriglycéridémiques ont montré que les LRTG postprandiales Sf 100-400 et Sf > 400, stimulent l'affinité de fixation pour les récepteurs VLDL et augmentent jusqu'à 10 fois la capacité des macrophages à se charger en lipides comparativement aux lipoprotéines postprandiales des sujets normolipémiques [34]. Ainsi, les chylomicrons et les VLDL de grande taille des patients hypertriglycéridémiques sont les seules lipoprotéines plasmatiques natives qui, en l'absence de modifications préalables in vitro, peuvent entraîner une captation de lipides récepteur dépendante au niveau des monocytes-macrophages in vitro, conduisant à des cellules spumeuses.

La présence de LRTG dans les plaques d'athérosclérose a été prouvée [35]. Ces lipoprotéines ressemblent à celles trouvées dans le plasma, mais sont plus grosses et plus riches en apo E. Des études histochimiques ont permis de mettre en évidence, au niveau de lésions athéromateuses humaines, de l'apo B48 provenant des chylomicrons ou des remnants des chylomicrons [36]. Par ailleurs, chez les lapins recevant des repas riches en cholestérol, il est noté une augmentation du contenu en LPL de la paroi aortique et cela particulièrement dans les zones où existent des lésions athéromateuses. Il est vraisemblable que cette présence soit la traduction d'un catabolisme local accru des chylomicrons, favorisant leur conversion en remnants susceptibles de pénétrer la paroi artérielle. L'hyperchylomicronémie (hyperlipidémie de type I) n'est pas athérogène, probablement parce que la carence en LPL ne permet pas la conversion des chylomicrons en remnants. La pénétration des remnants se fait par adsorption au niveau de l'endothélium, puis par endocytose dans la cellule endothéliale. Le mécanisme est tout à fait identique pour les IDL qui correspondent aux remnants des VLDL et qui sont très athérogènes. Chez le lapin, les cellules musculaires lisses de la paroi artérielle sont capables de capter les IDL, mais leur dégradation est lente [37]. Chez l'homme en revanche, les cellules musculaires lisses captent et dégradent les IDL plus facilement que les LDL. Ceci peut expliquer pourquoi l'hyperlipidémie de type III est si athérogène. Pour Zilversmit, les remnants de chylomicrons sont tout aussi athérogènes que les LDL. Cette théorie a été à l'origine de très nombreux travaux portant sur l'hyperlipidémie postprandiale et a conduit de nombreux auteurs à proposer la réalisation d'un test d'hyperlipidémie provoquée, permettant de dépister les patients ayant une triglycéridémie normale à jeun mais un catabolisme ralenti avec persistance d'une hypertriglycéridémie à la 8e heure, liée à une augmentation de la durée de vie plasmatique des remnants et donc de leur potentiel athérogène (figure 1).

Anomalies associées à l'hypertriglycéridémie

Plusieurs types d'anomalies associées habituellement aux hypertriglycéridémies sont susceptibles d'en augmenter le caractère athérogène.

TG et HDL cholestérol

La diminution du cholestérol HDL est la principale conséquence de l'hypertriglycéridémie. Les seules exceptions sont l'hypertriglycéridémie associée à une hyperHDLémie familiale et l'hypertriglycéridémie secondaire à l'alcool et aux traitements par les œstrogènes et les corticoïdes. Les données épidémiologiques ont montré, depuis les années 50, l'existence d'un faible taux d'alpha-lipoprotéines (HDL) et de cholestérol lié aux alpha-lipoprotéines chez les sujets coronariens [38]. Cette relation a été également retrouvée dans des études autopsiques [39, 40] et angiographiques [41] dans lesquelles une relation inverse est trouvée entre la sévérité des lésions et le taux de cholestérol des alpha-lipoprotéines (ou de cholestérol HDL). L'étude de Framingham [42] a été la première étude prospective à établir l'existence d'une relation entre le taux de cholestérol HDL et le risque de maladie cardiovasculaire ultérieure. Les données provenant de 4 grandes études prospectives américaines ont montré que le niveau de cholestérol HDL dosé par précipitation (héparine-manganèse) était proche dans les 4 populations étudiées. Une méta-analyse de ces 4 études [4] a montré qu'une augmentation de 1 mg/dl (0,026 mmol/l) du cholestérol HDL s'accompagne d'une diminution du risque coronaire de 2 % chez l'homme et de 3 % chez la femme. Ce pouvoir prédictif du cholestérol HDL explique en partie le risque athérogène de l'hypertriglycéridémie puisqu'il existe une relation inverse entre TG et cholestérol HDL. Rappelons qu'une méta-analyse des grandes études prospectives a montré que le risque relatif de l'hypertriglycéridémie était atténué en analyse multivariée lorsque était pris en compte le taux de cholestérol HDL [27]. Les HDL des patients hypertriglycéridémiques sont surtout des HDL3 enrichies en TG et en protéines. Leur taille est plus petite et leur densité plus grande. Il n'est pas établi si ces modifications structurales diminuaient la protection vis-à-vis de l'athérosclérose, mais certaines études rétro- spectives ont montré que le taux du cholestérol des HDL2 est plus faible chez les coronariens que chez les témoins.

Modifications des LDL

Les LDL sont un ensemble de particules hétérogènes du point de vue de la taille et de la densité, de la charge électrique et d'autres propriétés physico-chimiques. Elles peuvent être séparées en 3 sous-fractions principales : LDL1, LDL2 et LDL3. Le profil des LDL varie selon le type de l'hyperlipoprotéinémie. Chez le sujet normal comme dans l'hypercholestérolémie isolée (type IIa), les fractions LDL1 (correspondant aux LDL légères) et LDL2 (correspondant aux LDL intermédiaires) sont prépondérantes (Pattern A). Dans les hyperlipidémies de types III et IV, mais également de type IIb, la fraction LDL3 (correspondant aux LDL petites et denses) est augmentée (figure 2) alors que la fraction LDL1 est diminuée [44, 45]. L'augmentation des LDL3 (Pattern B) est considérée comme un facteur aggravant le risque cardiovasculaire [46]. Il a été montré que les LDL3 ont un catabolisme ralenti en raison d'une moindre affinité pour les récepteurs apo B,E. Il en résulte une augmentation de leur durée de vie, ce qui les rend plus facilement oxydables, d'où un catabolisme accru par les monocytes-macrophages au niveau de la paroi artérielle. Il est démontré que ces anomalies de structure et de métabolisme des LDL, au cours de l'hypertriglycéridémie de type IV, sont réversibles après traitement par régime ou par un fibrate.

Augmentation du risque thrombotique

Les hypertriglycéridémies sont susceptibles de favoriser la survenue d'accidents thrombotiques en raison des troubles de l'hémostase qu'elles induisent. L'hypertriglycéridémie semble pouvoir modifier l'hémostase à 3 niveaux : l'agrégation plaquettaire et la thrombinoformation qui sont accrues, la fibrinolyse qui est au contraire diminuée.

Modifications des fonctions plaquettaires

La grande variabilité et le caractère peu précis des méthodes d'investigation utilisées rendent difficiles l'interprétation des études publiées. Néanmoins, la majorité de celles-ci ont trouvé une hyperagrégabilité au cours des hypertriglycéridémies, en particulier dans les hyperlipidémies de types IIb et IV [47].

Augmentation de la thrombinoformation

Les arguments en faveur de l'action des TG sur l'hémostase sont nombreux, arguments épidémiologiques notamment, montrant en particulier que le facteur VIIc (facteur déclenchant de l'hémostase le plus puissant) est associé au risque de cardiopathies ischémiques et est corrélé avec le taux des TG. Ainsi, dans l'étude d'Uppsala [48], les TG sont un facteur de risque pour l'infarctus mais non pour angor. De nombreuses études ont montré qu'il existait une corrélation forte entre le taux sérique le taux de facteur VII coagulant (VIIc) et celui des TG [49, 53]. Une corrélation entre lipides et facteurs vitamine K-dépendants a également été retrouvée [54, 55].

Cette augmentation du facteur VIIc est due à une augmentation de sa synthèse et surtout à son adsorption sur les lipoprotéines riches en TG.

Altération de la fibrinolyse

L'hypofibrinolyse, considérée comme un facteur de risque pour le développement des maladies cardiovasculaires, est principalement liée à un taux élevé de PAI-1 (inhibiteur de l'activateur du plasminogène). L'hypertriglycéridémie est responsable d'une altération de la fibrinolyse retrouvée à l'état basal comme à l'effort et il existe une corrélation forte entre les TG et le PAI-1 [56-58]. Une corrélation entre PAI-1, âge et TG est retrouvée chez des sujets coronariens [59]. Physiologiquement, l'activité physique augmente la fibrinolyse, ce qui pourrait en partie expliquer l'augmentation des complications cardiovasculaires chez les sujets sédentaires.

Des données expérimentales montrent que les VLDL et l'insuline stimulent la synthèse et la libération du PAI-1. Il existe par ailleurs un effet synergique de l'insuline et des VLDL in vitro.

Hémostase et alimentation

La nature de l'alimentation lipidique agit également sur la thrombose et les facteurs hémorhéologiques. Les excès en acides gras saturés augmentent les risques de thrombose par augmentation du facteur VII. Les acides gras « trans » augmentent les risques de thrombose et l'agrégation plaquettaire, facteur supplémentaire d'évolutivité de la maladie coronarienne. Les acides gras mono-insaturés, au contraire, ont une action bénéfique sur l'agrégation plaquettaire en favorisant l'incorporation intramembranaire des acides gras de la série n-3. L'excès d'acides gras, quel que soit le type, augmente les TG, élève le facteur VII et favorise les risques de thrombose.

Association à d'autres facteurs de risque

Les hypertriglycéridémies sont très fréquemment associées à d'autres facteurs de risque cardiovasculaire. Ce fait a été bien mis en évidence dans l'étude américaine des LRC au cours de laquelle est notée dans les types IIb et IV une association beaucoup plus fréquente aux autres facteurs de risque que dans le type IIa. Cette association s'explique en grande partie par l'intrication existant entre hypertriglycéridémie et insulinorésistance. Ces 2 facteurs sont en particulier retrouvés dans le syndrome X de Reaven ou syndrome plurimétabolique au cours duquel sont associées avec une grande fréquence une hypertriglycéridémie, une hypertension artérielle, une obésité viscérale et une diminution du cholestérol HDL.

La sédentarité est fréquemment associée à l'hypertriglycéridémie et à une diminution du cholestérol HDL. Cette relation est la conséquence de l'obésité qui l'accompagne, car la relation disparaît en analyse multivariée.

Enfin, une association avec le tabagisme est également retrouvée. Des études [60, 61] ont montré l'existence d'une corrélation indépendante entre le tabagisme d'une part et le taux de cholestérol et surtout de TG d'autre part, alors qu'existe une relation inverse avec le niveau du cholestérol HDL [62, 63].

CONCLUSION

AU TOTAL

Les TG sont de façon indiscutable un facteur de risque cardiovasculaire. Cependant, contrairement à ce que l'on observe pour le cholestérol total et le cholestérol LDL, cette relation n'est pas de type linéaire. Les hypertriglycéridémies sont des situations à haut risque vasculaire probablement en raison de l'intrication avec d'autres facteurs de risque mais aussi et surtout en raison des altérations métaboliques qui les accompagnent : diminution du cholestérol HDL, augmentation des LDL petites et denses, altération de l'hémostase. Mais il existe de façon démontrée un risque propre de l'hypertriglycéridémie en particulier chez les femmes. Cette relation qui s'observe pour des hypertriglycéridémies très modérées dépend de la nature des lipoprotéines riches en TG, les remnants de chylomicrons et les IDL étant particulièrement athérogènes, alors que les chylomicrons sont peu ou pas athérogènes. Quant aux VLDL, leur pouvoir athérogène semble varier selon leur composition, en particulier leur teneur en apolipoprotéines CIII et E, et selon leur taille, les VLDL petites et denses étant les plus athérogènes, alors que les grosses VLDL paraissent peu athérogènes.