ARTICLE
Auteur(s) : O
Detante1,2,3, C Remy1,2, M
Hommel2,4, M-J Richard2,5,6,7
1Inserm U836, BP 170, 38042 Grenoble cedex 09,
France
2Université Joseph-Fourier, BP 170, 38042 Grenoble cedex
09, France
3Unité neurovasculaire, neurologie, centre hospitalier
universitaire de Grenoble, BP 217, 38043 Grenoble cedex 09,
France
4Inserm-CIC 003, centre hospitalier universitaire
de Grenoble, BP 217, 38043 Grenoble cedex 09, France
5Unité mixte de thérapie cellulaire
et tissulaire, centre hospitalier universitaire
de Grenoble, BP 217, 38043 Grenoble cedex 09, France
6Unité de cancérologie biologique
et de biothérapie, centre hospitalier universitaire
de Grenoble, BP 217, 38043 Grenoble cedex 09, France
7Inserm U823, institut Albert-Bonniot, 38706
La Tronche cedex, France
L’accident vasculaire cérébral (AVC) est une maladie fréquente
et grave qui atteint 120 000 à 150 000 personnes, en
France, chaque année. Il représente la principale cause de
handicap acquis de l’adulte et la deuxième cause de décès après
l’infarctus du myocarde. Les seuls traitements efficaces
validés aujourd’hui sont l’hospitalisation en unité neurovasculaire
spécifiquement dédiée à la prise en charge multidisciplinaire des
patients victimes d’AVC et la thrombolyse intraveineuse (IV), qui
doivent être effectuées dans les premières heures suivant un
infarctus cérébral. Dans ce contexte, la thérapie cellulaire par
administration de cellules souches, pouvant être effectuée à la
phase subaiguë, a récemment émergé. Son action, fondée sur la «
réparation » du tissu cérébral lésé, a montré un bénéfice sur la
récupération fonctionnelle dans des modèles d’ischémie cérébrale
expérimentale. La thérapie cellulaire pourrait ainsi compléter
et renforcer la plasticité cérébrale induite par une rééducation
active. Cependant, la transposition de ce traitement à l’homme est
restée, à ce jour, limitée à des études pilotes avec de faibles
effectifs et des limites méthodologiques importantes.
Cellules souches
Les cellules souches sont des cellules avec un potentiel de
différenciation en différents types cellulaires durant le
développement embryonnaire et fœtal puis durant la croissance. Au
sein de nombreux tissus différenciés, elles existent en tant que
système de « réparation » interne [1]. Ces cellules
indifférenciées, qui peuvent rester inactives durant de longues
périodes, se caractérisent par trois propriétés spécifiques (figure 1) :
- – la division asymétrique qui permet à une cellule
souche « mère » de se diviser en une cellule souche « fille » et en
une cellule différenciée ;
- – l’autorenouvellement ;
- – la différenciation en une cellule plus spécialisée
(globules rouges, neurones, etc.).
On distingue, aujourd’hui, les cellules souches embryonnaires,
les cellules souches somatiques ou adultes et, plus récemment, les
cellules souches pluripotentes induites à partir de cellules
adultes différenciées « reprogrammées ». Les cellules souches
adultes se trouvent dans différents tissus : moelle osseuse, sang
de cordon ombilical, tissu adipeux, cœur, cerveau, etc. Elles ne
sont pas immortelles et ne semblent pas induire de tumeurs comme
les cellules souches embryonnaires. Elles ne sont pas pluripotentes
(comme les cellules souches embryonnaires), mais multipotentes,
c’est-à-dire capables de se différencier uniquement en certains
types de cellules habituellement spécifiques de leur
microenvironnement de résidence. On distingue ainsi : les cellules
souches hématopoïétiques (CSH), les cellules stromales de la moelle
osseuse (ou cellules souches mésenchymateuses, CSM) [2], les
cellules souches neurales, les cellules souches épithéliales
(système digestif) et les cellules souches cutanées.
Ces cellules possèdent une propriété de transdifférenciation
leur permettant de se différencier en cellules spécifiques
différentes de celles de leur tissu d’origine (ex. : cellules
souches neurales pouvant se différencier en globules rouges, CSM en
neurones et en cellules gliales [3] ou en cellules endothéliales
[4]).
Applications actuelles de la thérapie cellulaire
Une revue récente a synthétisé les applications cliniques actuelles
des cellules souches issues du sang ou de la moelle osseuse
(cellules mononucléées [CMN] dont les CSM) dans les pathologies non
cancéreuses (pathologies auto-immunes, infarctus du myocarde,
artériopathie périphérique) [5]. Dans l’infarctus aigu du myocarde,
neuf publications sont rapportées avec l’utilisation intracoronaire
ou intramyocardique de cellules issues de la moelle osseuse chez
551 patients. Deux études publiées rapportent l’utilisation de CSM
purifiées chez 151 patients. Concernant l’ischémie chronique du
myocarde et l’insuffisance cardiaque, neuf publications sont
rapportées avec l’utilisation intracoronaire ou intramyocardique de
cellules issues de la moelle osseuse chez 382 patients. Une étude
rapporte l’utilisation intracoronaire de CSM purifiées chez 45
patients. Dans l’ensemble, ces études ne montrent aucun effet
indésirable lié à la greffe et suggèrent un bénéfice clinique.
Des études d’immunologie ont permis de mettre en évidence que
les CSM ont un potentiel immunomodulateur. Dans une étude récente
sur l’utilisation des CSM pour le traitement de la réaction du
greffon [6], 55 patients ont été traités par injection IV. Aucun
effet indésirable n’a été rapporté lors du suivi, et plus de la
moitié des patients ont répondu favorablement.
En neurologie, des essais cliniques de thérapie cellulaire ont
déjà été menés dans d’autres pathologies que l’AVC, telles que la
maladie d’Huntington [7], la maladie de Parkinson [8], la sclérose
en plaques, les lésions médullaires ou encore la sclérose latérale
amyotrophique [9]. Actuellement, cinq essais cliniques de
neurologie sont en cours pour étudier la thérapie cellulaire par
CSM purifiées ou par CMN de moelle osseuse (clinicaltrials.gov avec
comme mots clés mesenchymal stem cells), dont trois pour la
sclérose en plaques.
Thérapie cellulaire et AVC
Concernant l’AVC, la thérapie cellulaire a récemment émergé [10].
Contrairement aux pathologies inflammatoires ou neurodégénératives,
l’AVC représente un bon modèle physiopathologique pour évaluer une
thérapie régénérative, puisque la lésion focale survient sur un
tissu cérébral sain sans processus dégénératif chronique
sous-jacent. La thérapie régénérative a un intérêt particulier
après un AVC, puisque les capacités d’« autoréparation » spontanée
du cerveau sont malheureusement limitées. Ce traitement de «
réparation » du tissu cérébral a montré un bénéfice sur la
récupération fonctionnelle dans des modèles d’ischémie cérébrale
expérimentale. Cependant, la transposition de ce traitement à
l’homme est restée, à ce jour, limitée à des études pilotes (tableau 1).
Dans le premier essai clinique de tolérance, 12 patients ont été
traités par greffe intracérébrale (IC) après un infarctus cérébral
[11]. Des neurones dérivés de neurotératocarcinome humain
(LBS-hNT, Layton Bioscience) ont été transplantés dans la lésion,
six mois à six ans après l’AVC. Un traitement immunosuppresseur par
cyclosporine a dû être utilisé durant six mois. Les auteurs
ont conclu à la faisabilité et à la bonne tolérance de ce
traitement et ont montré un bénéfice fonctionnel marginal
24 semaines après la greffe. Une étude neuropathologique,
réalisée chez un patient de 71 ans, décédé 27 mois après
la greffe, a permis d’identifier des neurones hNT persistants au
niveau du site de greffe sans aucune formation tumorale [12].
Ce premier essai a été suivi d’une étude de phase II par la
même équipe, comparant 14 patients traités à quatre témoins et
montrant l’absence d’effet indésirable, mais aucun effet
fonctionnel significatif [13].
Dans le premier essai avec des cellules « non tumorales »,
Savitz et al. [14] ont étudié la tolérance de la
transplantation de cellules fœtales porcines (LGE cells,
prétraitées par un anticorps anti-CMH1) après un infarctus
cérébral. Seuls cinq patients ont été traités par greffe IC au sein
de la lésion, 1,5 à 10 ans après l’AVC. Devant des effets
indésirables graves, probablement attribuables à des réactions
immunitaires liées à la xénogreffe (épilepsie, inflammation
cérébrale ayant nécessité une biopsie), l’étude a été arrêtée.
En condition autologue, l’administration de CSM a été étudiée
[15]. Cinq patients ont reçu des CSM autologues par voie IV
(50 × 106 CSM), cinq et sept semaines après
l’infarctus. Ils ont été comparés à 25 cas-témoins avec un
suivi d’un an. Aucun effet indésirable n’a été noté, mais le
bénéfice fonctionnel et la réduction du volume d’infarctus sont
restés non significatifs.
Enfin, un cas clinique d’injection intra-artérielle (IA) de CMN
autologues, après un infarctus cérébral, a été rapporté avec une
bonne tolérance observée [16].
L’hétérogénéité de ces études publiées et le peu de patients
inclus ne permettent pas d’effectuer une méta-analyse.
Actuellement, sept essais cliniques en cours sont répertoriés
concernant l’utilisation de la thérapie cellulaire par CSM
purifiées ou par CMN de moelle osseuse (tableau
2). L’intérêt actuel se porte sur des traitements
autologues avec des CSM, des CSH ou des CMN. Les CMN n’ont pas
besoin d’être amplifiées, et sont donc utilisables immédiatement
après leur prélèvement à la phase aiguë de l’AVC. Pour les CSM,
l’amplification nécessaire ne permet une « réinjection » qu’après
plusieurs semaines à la phase subaiguë. Concernant les voies
d’abord, aucun consensus actuel ne permet d’en privilégier une.
Trois essais étudient la voie IV, trois la voie IA et un seul la
voie IC avec un délai plus tardif.
La compréhension des mécanismes d’action de la thérapie
cellulaire tout comme ses modalités d’application (source, voie,
délai) sont indispensables pour optimiser ce type de
traitement.
Tableau 1 Résumé des études de thérapie cellulaire
après accident vasculaire cérébral chez l’homme, illustrant
l’hétérogénéité des données actuelles. On notera les délais de
greffe importants et les effectifs limités de patients traités
|
Références
|
Sujets
|
Délais AVC-greffe
|
Source cellulaire
|
Voie
|
Résultats
|
|
Kondziolka et al., 2000 [11]
|
12 AVCi (61 ans)
|
0,5-6 ans
|
Neurones hNT
|
IC
|
Faisabilité Bonne tolérance
|
|
Kondziolka et al., 2005 [13]
|
6 AVCi/8 AVCh (58 ans) vs témoins : 3 AVCi/1 AVCh
(46 ans)
|
1-6 ans
|
Neurones hNT
|
IC
|
Bénéfice NS
|
|
Savitz et al., 2005 [14]
|
5 AVCi (25-52 ans)
|
1,5-10 ans
|
Cellules fœtales porcines (LGE)
|
IC
|
Effets indésirables Arrêt de l’étude
|
|
Bang et al., 2005 [15]
|
5 AVCi (63 ans) vs témoins : 25 AVCi (59 ans)
|
5 et 7 semaines
|
CSMh autologues
|
IV
|
Bonne tolérance Bénéfice NS Réduction volume lésion NS
|
|
Mendonca et al., 2006 [16]
|
1 AVCi (54 ans)
|
4 jours
|
CMN moelle
|
IA
|
Faisabilité Bonne tolérance
|
Tableau 2 Essais cliniques en cours sur la thérapie
cellulaire après AVC (clinicaltrials.gov avec comme mots clés stem
cells and stroke en octobre 2009)
|
Nom de l’essai
|
Délais AVC-greffe
|
Source cellulaire
|
Voie
|
|
IV Stem Cells After Ischemic Stroke (Grenoble, France/Detante)
|
6 semaines
|
CSMh (100 × 106 ou
300 × 106)
|
IV
|
|
Safety of Autologous Bone Marrow Cell Treatment for Acute Ischemic
Stroke (Houston, États-Unis/Savitz)
|
1 à 3 jours
|
CMN
|
IV
|
|
Autologous Cell Therapy After Stroke (Irvine,
États-Unis/Cramer)
|
4 jours (CMN) 3 semaines (CSM)
|
CMN CSMh (106/kg)
|
IV
|
|
Safety Study of Autologous Stem Cell Transplantation for Patients
With Ischemic Stroke (Rio, Brésil/André, De Freitas,
Mendez-Otero)
|
< 3 mois
|
CMN (500 × 106)
|
IA
|
|
Autologous Bone Marrow Stem Cells in Middle Cerebral Artery Acute
Stroke Treatment (Londres, Grande-Bretagne/Habib)
|
7 jours
|
CSH
|
IA
|
|
Autologous Bone Marrow Stem Cells in Ischemic Stroke (Asturias,
Espagne/Hernandez)
|
5 à 9 jours
|
CSH
|
IA
|
|
Efficacy Study of CD34 Stem Cell in Chronic Stroke Patients
(Taïwan, Chine/Lin)
|
6 à 60 mois
|
CSH (2 à 8 × 106)
|
IC
|
Mécanismes d’action de la thérapie cellulaire après
AVC
Depuis 1992, de nombreuses études de thérapie cellulaire ont été
rapportées dans des modèles animaux d’ischémie cérébrale.
Les sources cellulaires utilisées pour ces transplantations
sont variées et incluent des cellules fœtales, des cellules souches
embryonnaires, des cellules souches neurales, des cellules de sang
de cordon ombilical, des extraits de glandes pinéales, des plexus
choroïdes, des lignées cellulaires dérivées de neurotératocarcinome
ou de neuroépithélium, des CSM. Depuis 2001, 70 études se sont
intéressées à la récupération postischémie (avec des suivis de
trois jours à un an) après une thérapie cellulaire [17].
La voie IV a été utilisée dans 47 % de ces études, la voie IC
dans 41 % et la voie IA dans 10 %. Des cellules d’origine
humaine ont été utilisées dans 46 % de ces études, des cellules de
rat dans 41 % et celles de souris dans 13 %. La survie des
cellules greffées, rapportée dans une étude sur deux, est très
faible ainsi que la différenciation neurale. Il n’est pas
possible d’identifier, dans toutes ces études montrant des effets
bénéfiques, la voie d’administration et/ou le type cellulaire les
plus efficaces. De ces études expérimentales, plusieurs
hypothèses émergent quant aux mécanismes d’action en jeu.
La différenciation des cellules souches adultes (notamment les
CSM) en cellules neurales et gliales a été montrée après ischémie
expérimentale [18] (figure 2). Cependant, ce
taux de différenciation reste faible, et la capacité d’intégration
fonctionnelle des cellules obtenues est encore controversée.
La synaptogenèse induite pourrait compléter cet effet
fonctionnel en favorisant le remodelage glial et axonal [19].
L’administration de cellules souches adultes favorise également la
production de facteurs trophiques (neurotrophiques et
proangiogéniques) tels que le BDNF (brain-derived neurotrophic
factor), le VEGF (vascular endothelial growth factor), limitant
ainsi l’apoptose [20] et favorisant la plasticité cérébrale
endogène [21] et l’angiogenèse [4]. Cet effet bénéfique
proangiogénique peut être amélioré par l’utilisation de CSM
modifiées surexprimant l’angiopoïétine 1 et le VEGF [22], ce qui
souligne l’intérêt de développer, à l’avenir, des sources
cellulaires modifiées pouvant optimiser l’effet thérapeutique.
Concernant les CSM, l’utilisation de leurs propriétés
immunomodulatrices semble aussi avoir un intérêt dans la
récupération après ischémie cérébrale, en modulant l’activation
microgliale et macrophagique [23]. Ces cellules pourraient
également avoir un rôle favorable en réduisant l’infiltration
leucocytaire cérébrale ou en inhibant l’activation lymphocytaire T
[24].
Conclusion
L’ensemble de ces études animales et cliniques indique que des
cellules souches greffées peuvent survivre, migrer et même se
différencier dans le cerveau au décours d’une ischémie. Bien qu’un
bénéfice fonctionnel de la thérapie cellulaire ait été montré dans
les modèles animaux, les premiers essais cliniques n’ont pas réussi
à reproduire cet effet bénéfique de manière significative. Cela
peut être dû au nombre limité de patients inclus, à leur âge trop
élevé et à l’importance des effets indésirables, notamment avec des
cellules non humaines. Nous ne connaissons pas, pour le moment, la
meilleure voie d’administration et le délai optimal de greffe.
L’administration des cellules par voie IV, IA ou IC semble pouvoir
induire des effets neurotrophiques et proangiogéniques, et cela,
avec différentes doses de cellules à différents délais.
De nouveaux essais cliniques de thérapie cellulaire autologue
après un AVC débutent actuellement. Ces essais doivent être
menés en parallèle d’études expérimentales visant à mieux
comprendre les mécanismes d’action et pour optimiser, à l’avenir,
ce traitement régénératif innovant et très prometteur en neurologie
vasculaire.
Références
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