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ARTICLE

Auteur(s) : Claire Gozalo, Benjamin Tremey, Gilles Pernod, Pierre Sié

Laboratoire de pharmacologie-toxicologie, CHU de Reims, hôpital Maison Blanche, 45 rue Cognacq-Jay, 51092 Reims Cedex

Définition

La standardisation de la mesure de l’INR est encore imparfaite et, outre les problèmes techniques éventuels, ce test souffre de quelques limites, rares mais qu’il convient de connaître.

La littérature sur le sujet est de qualité moyenne (tableau I).

Quatre études de cohorte ont étudié la variabilité de l’INR (Johnston 1996, McKernan 1988, Le 1994, Lind 1997), une série de cas (Moll, 1997) et 6 études cas-contrôles (Della Valle 1996, Robert, 1998, Lawrie, 1997, Tripodi 2001, Rosborough 2004, Bijsterveld 2000) ont étudié l’interférence avec les anticoagulants lupiques, et 3 études cas-contrôles (Kovacs 1994, Robert 1996, Deitcher 2002) ont évalué l’INR dans l’insuffisance hépatique (IH).

• – L’INR est basé sur des valeurs d’ISI dérivées de plasmas de patients sous traitement anticoagulant stable depuis plus de 6 semaines (WHO Expert Committee on Biological Standardisation, 33rd report : technical report series N° 687 Geneva, Switzerland : WHO, 1983). L’INR pourrait être moins fiable en début de traitement. En effet, la contribution relative des différents facteurs vitamine K-dépendants à la prolongation du TP varie du fait de leurs différences de demi-vies entre l’initiation (facteur VII essentiellement) et le traitement en période stable (facteurs II, VII et X). Cependant, il a été montré que l’INR était toujours plus fiable que le rapport des temps de Quick (PT ratio ou PTR des Anglo-Saxons), que la signification clinique de la variabilité observée en début de traitement était incertaine et qu’il était donc recommandé à la fois en phase d’initiation et de traitement stabilisé (IH).
• – L’INR refléterait moins le niveau de facteur II que le niveau des facteurs VII et X. Or, le niveau de facteur II est le déterminant majeur de l’efficacité thérapeutique des traitements anticoagulants oraux.
• – L’INR manque de fiabilité au-delà de 4,5 (et en deçà de 1,5), car ces valeurs sont exclues des calibrations de l’ISI. Il existe une relation logarithmique dans la définition de l’INR. Les valeurs d’INR augmentent exponentiellement par rapport aux valeurs du rapport des temps de Quick correspondantes et ne reflètent plus correctement la gravité de la situation clinique.
• – Il existe vraisemblablement une interférence des pathologies hépatiques sur la mesure de l’INR. Cependant, il n’y a pas d’étude évaluant la fiabilité du suivi de traitement anticoagulant oral par l’INR chez les insuffisants hépatiques, mais seulement des études évaluant l’INR pour mesurer le degré d’insuffisance hépatique, ou des études évaluant l’intérêt de l’INR pour le suivi du traitement anticoagulant oral.
• – Il existe un effet variable (souvent une surestimation de l’INR) des antiphospholipides (anticoagulants lupiques) lorsque l’INR est mesuré avec certaines thromboplastines et ceci chez certains patients seulement, traduisant l’hétérogénéité biologique de ces auto-anticorps.

Facteurs d’instabilité de l’INR conduisant à un surdosage

En dehors de ceux-ci, on retient comme spécifiquement liés à un risque de surdosage le type de molécule utilisé, la compliance du patient et son degré d’éducation thérapeutique.

• – Le type de molécule est controversé. Une méta-analyse réalisée d’après l’analyse de 67 études, indique que le temps passé en zone thérapeutique ne serait pas significativement différent entre groupes de patients traités par warfarine et acénocoumarol mais serait significativement plus important pour les groupes traités par d’autres molécules (p = 0,003) (van Walraven, 2006). Un essai comparatif randomisé inclus dans cette méta-analyse (Laporte, 2003) ne retrouve pas de différence entre warfarine et acénocoumarol pour le temps passé et la proportion d’INR en zone thérapeutique, mais retrouve une différence en ce qui concerne la variance de l’INR (σ²) qui serait plus importante avec l’acénocoumarol (p < 0,0004). Une étude cas-contrôles prospective (Palareti, 2005) retrouve une plus forte proportion de patients traités par acénocoumarol dans le groupe de patients instables avec un OR d’instabilité de 2,63 [1,23-5,61] par rapport aux patients traités par warfarine. Deux études cas-contrôles rétrospectives non incluses dans la méta-analyse retrouvent, l’une, une plus forte proportion d’INR en zone thérapeutique sous phenprocoumon que sous acénocoumarol, mais uniquement après les 6 premières semaines de traitement (différence de 8,9 % [4,6-13,1] pour le pourcentage d’INR thérapeutiques et de 6,1 % [1,8-10,4] pour le temps en zone thérapeutique (Gadisseur, 2002) ; et l’autre, une plus forte proportion de patients en zone thérapeutique pour ceux traités par warfarine par rapport à ceux traités par acénocoumarol (patients traités depuis plus de 3 mois) (p < 0,001) (Pattacini, 1994).
• – La compliance du patient semble jouer un rôle même si elle n’explique qu’une part de l’instabilité. Une difficulté est que la compliance, comme l’instabilité, peut être évaluée de différentes façons, qui ne donnent pas toujours les mêmes résultats. L’essai comparatif randomisé de Laporte (2003) a ainsi trouvé une corrélation entre compliance et instabilité du traitement uniquement chez les patients sous acénocoumarol et non chez ceux sous warfarine, la compliance n’expliquant de toute façon qu’une faible part de la variabilité (r² = 0,14, p = 0,016 pour le pourcentage d’INR en zone thérapeutique en fonction du pourcentage d’ouvertures correctes du pilulier). Une étude de cohorte prospective de 136 patients (Kimmel, 2007) a montré qu’une adhésion insuffisante au traitement était associée à une anticoagulation insuffisante (p < 0,001) et non à une anticoagulation excessive. Trois autres études retrouvent un lien entre compliance et stabilité du traitement, mais la différence entre patients stables et instables est faible et la mauvaise compliance ne semble pas être une cause majeure d’instabilité en début de traitement :
  • • absence de différence de compliance entre patients stables et instables dans la partie cas-témoins. La compliance semble meilleure quand les patients sont plus compliants dans la partie randomisée mais l’effectif est faible, et il n’y a pas d’analyse statistique (van der Meer, 1997) ;
  • • risque d’instabilité chez les patients non compliants versus compliants : OR = 2,68 [0,5-14,3] pour compliance en termes de doses et de visites, OR = 2,74 [1,32-5,67] en termes d’horaires de prise (Palareti, 2005) ;
  • • l’entrée dans une étude cas-témoins de patients préalablement instables permet d’améliorer le contrôle de l’anticoagulation avec un changement significatif de l’INR (p = 0,0045), ce qui n’est pas observé chez les patients stables (Kumar, 1989).
• – L’éducation du patient et sa compréhension de sa pathologie et de son traitement semblent jouer un rôle plus important. Deux essais comparatifs randomisés retrouvent une plus grande stabilité de l’INR s’il y a éducation du patient (p < 0,001 [Beyth, 2000] ; p = 0,054 [Khan, 2004]). La différence est encore plus nette si on associe éducation et autocontrôle (p < 0,001 au lieu de p = 0,054 [Khan, 2004]). Les hémorragies sont moins fréquentes (p = 0,0498 [Beyth, 2000]) chez les patients ayant reçu l’information. Toutefois, cet effet de l’éducation ne s’observe que pendant les 6 premiers mois de traitement et disparaît ensuite. Une étude cas-contrôles confirme que la compréhension insuffisante du traitement anticoagulant oral est un facteur de risque d’instabilité de ce traitement (Palareti, 2005). Inversement, l’essai comparatif randomisé de Laporte (2003) ne met pas en évidence de différence significative entre le groupe de patients ayant reçu l’intervention éducative et le groupe de patients contrôle, mais tous les indicateurs sont plutôt en faveur de l’éducation. Ceci est peut-être dû à un manque de puissance de l’essai (effectif faible ; n = 86).

Trois études ont par ailleurs établi que la vitamine K pouvait entraîner des variations de l’INR, qu’elle soit apportée par l’alimentation ou sous forme de supplément :

• – une étude observationnelle (n = 39) associant le score de consommation de vitamine K à la sur- ou la sous-anticoagulation (p = 0,04) et une étude croisée prospective randomisée (n = 12) montrant l’association entre l’augmentation de la consommation de vitamine K et la diminution de l’INR (p = 0,04) et inversement (p = 0,005) (Franco, 2004) ;
• – une étude cas-contrôles (n = 26 dans chaque groupe) comparant la consommation de vitamine K chez des patients stables et instables : la consommation de vitamine K est beaucoup plus faible chez les patients instables (p < 0,001) (Sconce, 2005) ;
• – une étude dose-réponse sur 12 volontaires sains stabilisés sous acénocoumarol démontrant que la dose-seuil de vitamine K1 en supplémentation entraînant une diminution significative de l’INR est de 150 μg/j (p < 0,05), avec un test de l’effet de différents aliments montrant qu’un repas unique comprenant un aliment riche en vitamine K n’entraîne pas de variation cliniquement significative de l’INR (Schurgers, 2004).

Enfin, une étude de cohorte rétrospective plus ancienne sur 49 patients a montré une corrélation entre l’instabilité de l’anticoagulation et le nombre de changements dans les médicaments associés (p < 0,001) (Wickramasinghe, 1988).

L’enquête à réaliser pour identifier l’origine d’un surdosage doit donc s’intéresser plus particulièrement à ces différents facteurs, ainsi qu’à la recherche d’éventuelles interactions médicamenteuses. De même, pour éviter les récidives, il faut agir en priorité sur ces différents facteurs.

La possibilité d’une supplémentation en vitamine K chez un patient présentant une instabilité du traitement anticoagulant oral a été étudiée : deux essais comparatifs randomisés (Sconce 2007, Rombouts 2007), une étude de cohorte prospective (Ford, 2007) et une étude de cohorte rétrospective (Reese, 2005) retrouvent une amélioration de la stabilité du traitement anticoagulant après supplémentation en vitamine K par voie orale, les doses utilisées variant de 100 à 500 μg/j :

• – l’apport de 150 μg/j de vitamine K pendant 6 mois diminue la variabilité de l’INR (p < 0,001) et augmente le temps passé en zone thérapeutique (p < 0,01) (Sconce, 2007) ;
• – l’apport de 100 μg/j de vitamine K pendant 6 mois n’augmente pas significativement le temps passé en zone thérapeutique mais améliore les chances de stabilité maximale (RR = 1,8 [1,1-2,7]) (Rombouts, 2007) ;
• – une étude de cohorte prospective montre une diminution de la variabilité de l’INR après supplémentation des patients par 500 μg/j de vitamine K (Ford, 2007). Cependant le nombre de patients est très faible et il n’y a pas d’analyse statistique ;
• – une petite étude de cohorte rétrospective (8 patients) trouve une diminution des variations de l’INR après supplémentation en vitamine K (Reese, 2005).

Conclusion

Moyens médicamenteux de correction du surdosage asymptomatique

L’arrêt simple du traitement

La demi-vie des facteurs de coagulation dépendants de la vitamine K va de quelques heures (facteur VII : 4-6 heures ; protéine C : 9 heures) à quelques jours (facteur II : 42-72 heures ; facteur IX : 18-30 heures ; facteur X : 27-48 heures ; protéine S : 60 heures) (Stirling 1995, Wittkowsky 2003).

Chez les patients anticoagulés stabilisés, les facteurs II et X sont plus diminués (19 % [9-54 %] et 18 % [9-45 %] respectivement) que les facteurs VII (33 % [16-57 %]) et IX (48 % [26-94 %]) (Kumar, 1990).

La durée de l’action anticoagulante après l’arrêt du traitement est différente en fonction de la molécule : 4 jours pour la warfarine, 3-4 jours pour la fluindione, 2-3 jours pour l’acénocoumarol. Elle peut être augmentée si l’INR est élevé (3-3,5) ou chez la personne âgée (Ickx, 2006).

Grip (1991) a décrit 9 patients parmi 47 traités à long terme (9 jours -23 mois, médiane = 4 mois) par warfarine en prévention secondaire d’un infarctus du myocarde. Ces patients ont présenté une complication thromboembolique dans les 4 semaines suivant l’arrêt brutal (7/27) ou graduel (2/22, ns) du traitement. Pendant les 4 premiers jours suivant l’arrêt, on assiste à une augmentation des facteurs VII et IX (retour à la normale : VII = J2, II = J7 (et valeurs > N à J4), IX = J2, X = J4), plus rapide que celle des protéines C et S, suggérant un état d’hypercoagulabilité transitoire avec risque d’événements thromboemboliques.

Cette notion d’hypercoagulabilité transitoire à l’arrêt du traitement AVK est reprise par Genewein (1996). Celui-ci a mesuré chez 19 patients les taux de complexes thrombine-antithrombine (TAT) et de fibrinopeptide A (FPA), deux fois au cours du traitement AVK stabilisé et à différents temps après l’arrêt : une augmentation transitoire du niveau de TAT au-dessus des valeurs normales a été retrouvée chez 17 patients entre J3 et J11, et une élévation transitoire de FPA chez 8 patients, traduisant une augmentation transitoire de la formation de thrombine et de fibrine. Ces paramètres ont rejoint les valeurs normales un mois après l’arrêt.

Schofield (1987) a suivi 6 patients traités depuis 4-34 mois par acénocoumarol, et a mesuré les taux de VII et protéine C tous les jours de J0 (dernier jour traitement) à J4 puis, 6 semaines après l’arrêt traitement. On assiste à une remontée excessive du VII entre 64 et 88 heures par rapport au niveau d’équilibre mesuré à 6 semaines, et une remontée plus lente de la protéine C, avec encore des niveaux subnormaux à J4.

White (1995) a mené une étude sur 22 patients (12 H/10 F ; âge moyen 55 ans [25-81 ans]) recevant une dose fixe de warfarine et chez qui l’arrêt du traitement était certain : l’INR a été mesuré 20, 65, 115 et 185 heures après la dernière prise. L’INR initial moyen est à 2,6 (tous entre 2 et 3 sauf 1 à 1,95 et 1 à 3,8). À J3 (66,5 ± 2 heures), 55 % patients ont un INR > 1,5 et seulement 9 % un INR < 1,2. À J5 (115 ± 7h), tous les patients sauf 5 (77 %) ont un INR < 1,2. À J8, tous les INR sont < 1,2 (sauf 2 : à 1,2 et 1,23). Après régression linéaire, seul l’âge est significativement (p = 0,005) et indépendamment relié au pourcentage de décroissance de l’INR entre J1 et J3 : - 6,8 % ± 2 % 2 jours par décennie, r² = 0,34. Toutes les autres variables testées ne sont pas associées : poids, sexe, dose de warfarine, INR initial et temps entre INR J1 et INR J3.

Une étude complémentaire a été réalisée chez 5 patients sélectionnés pour une grande variabilité du taux de décroissance, un mois après la reprise de leur traitement : l’INR a été mesuré 2 fois par jour pendant 5 jours après l’arrêt. Après transformation logarithmique, la régression linéaire INR/jour donne des coefficients de 0,93 à 0,99 ce qui suggère une décroissance exponentielle de l’INR. La demi-vie moyenne des INR est de 0,9 ± 0,2 jour. Le délai moyen entre la dernière dose de warfarine et le début de la décroissance exponentielle de l’INR est de 29 ± 5 heures.

Hylek (2001) a mené une étude de cohorte rétrospective pour identifier les paramètres prédictifs de la vitesse de normalisation de l’INR après anticoagulation excessive. L’INR est mesuré 2 jours après un INR > 6 (88 % entre 6 et 10) ayant entraîné la suspension du traitement par warfarine, chez 633 patients (36 % ≥ 75 ans, âge moyen 69 ans [25-95], 45 % H/55 % F). À J2, 37 % patients ont un INR > 4 : il s’agit plutôt de patients âgés (OR par décennie = 1,18 [1,01-1,38], p = 0,04), présentant un INR élevé lors du surdosage (OR par unité = 1,25 [1,14-1,37], p < 0,001), une insuffisance cardiaque congestive décompensée (OR = 2,79 [1,30-5,98], p = 0,009) ou un cancer actif (OR = 2,48 [1,11-5,57], p = 0,03).

Un effet indépendant sur la vitesse de décroissance de l’INR est retrouvé pour l’âge (p < 0,001) et la dose de warfarine à l’équilibre (p < 0,001), l’insuffisance cardiaque congestive et la diminution de l’alimentation ralentissant également le retour à la normale (Hylek, 2001).

Conclusion

L’administration de vitamine K

Mode d’action de la vitamine K antidote (Wallin 2004)

La vitamine K est une vitamine liposoluble. Il en existe deux formes principales : la phytoménadione, ou vitamine K1, qui provient principalement des légumes verts, et la ménaquinone, ou vitamine K2, qui est produite par des bactéries dans le côlon ou qui apparaît dans certains aliments à la suite d’un processus de fermentation (fromage, miso, natto, etc.). La vitamine K1 intervient plus directement dans le processus de la coagulation tandis que la vitamine K2 agit plutôt sur la calcification des tissus mous. La vitamine K3 (ménadione) est une forme synthétique de vitamine K.

La vitamine K administrée à visée de réversion de l’effet anticoagulant des AVK est de la vitamine K1. La vitamine K absorbée arrive au foie sous forme de quinone : elle doit donc être réduite pour pouvoir être utilisée. La principale voie de réduction est celle de la « vitamine K époxyde réductase » (VKOR), cible des anticoagulants oraux et inhibée chez les patients traités.

Une deuxième voie de réduction de la vitamine K quinone a également été mise en évidence, chez le rat (Wallin, 1982, Wallin, 1986) et chez l’homme (Wallin, 1985) . Cette voie ferait intervenir une ou plusieurs déshydrogénases hépatiques capables d’utiliser à la fois le NADH et le NADPH pour la réduction de la vitamine K. Il s’agit d’une voie alternative qui n’est pas neutralisée par la warfarine mais qui est activée par la vitamine K1, ce qui explique l’activité antidote de la vitamine K1 administrée en cas de surdosage par AVK (Wallin, 2004) ou lors de fortes concentrations de vitamine K au niveau hépatique (Berkner, 2005) (figure 1).

La vitamine K antidote agit en stimulant la voie déshydrogénase, non inhibée par les AVK (Wallin, 2004). Elle permet ainsi la génération de vitamine K réduite et la carboxylation des PIVKA partiellement carboxylés déjà synthétisés (figure 2).

Traitement du surdosage par l’administration de vitamine K

Données disponibles

L’application des résultats de ces études doit donc se faire en condition bien particulière : surdosage asymptomatique ou paucisymptomatique.

Tableau II Conduite à tenir devant un surdosage asymptomatique

Résultats

Huit études se sont intéressées aux patients sous warfarine présentant un INR entre 4 et 10. Un INR entre 1,8 et 4 est obtenu à 24 heures dans 82 % (IC95 = 70-93 %) des cas après vitamine K orale, 77 % (IC95 = 60-95 %) des cas après vitamine K IV, 31 % (IC95, 7-55 %) des cas après vitamine K SC et 20 % (IC95, 0-47 %) des cas après placebo. Un INR inférieur à 1,5 est obtenu dans 6 % (IC95 = 0-12 %) des cas après vitamine K orale.

En réunissant les études, 105 patients présentant un INR > 10 ont pu être étudiés. L’administration de vitamine K, quelle que soit la voie d’administration, permet d’obtenir à 24 heures un INR entre 1,8 et 4 dans 52 % des cas. L’administration de vitamine K SC ne permet d’obtenir un INR entre 1,8 et 4 à 24 heures que dans 29 % des cas.

Dans l’étude randomisée contrôlée de Ageno (2005), il existe une différence significative entre vitamine K par voie orale 1 mg et placebo dans la proportion d’INR entre 2,3 et 4,5 à 24 heures (45 % versus 13 %).

Dans la série de cas prospective de Weibert (1997), l’administration de vitamine K orale 2,5 mg + arrêt des AVK permet d’obtenir à 24 heures un INR < 5 dans 90 % des cas et < 2 dans 17 % des cas.

Dans la série de cas rétrospective de Lubetsky (2003), l’administration de vitamine K intraveineuse 0,5 mg associée à l’arrêt des AVK permet d’obtenir à 12 heures un INR entre 2 et 5 dans 88 % des cas, si l’INR initial était entre 6 et 10, dans 46 % des cas si l’INR initial était > 10.

Dans la série de cas rétrospective de Shieds (2001), l’administration de vitamine K IV 0,5 ou 1 mg associée à l’arrêt des AVK permet d’obtenir un INR inférieur à 1,4 en 36 heures.

L’étude prospective randomisée contrôlée de Crowther (2005) a montré que la vitamine K1 orale était plus efficace que le placebo pour corriger l’INR à 24 heures. L’INR des 15 patients ayant reçu 2,5 mg de vitamine K1 diminuait et passait en moyenne de 2,6 (0,9-6,2) à 1,3 (0,8-1,8) en 24 heures.

Effets secondaires. Dans la méta-analyse de DeZee (2006), les auteurs n’ont pas pu estimer les effets secondaires, notamment thrombotiques, ni une éventuelle résistance lors de la réintroduction des AVK.

Dans la série de cas prospective de Weibert (1997), il n’est pas noté de résistance aux AVK lors de leur réintroduction.

Mode d’administration et posologie. D’après les résultats de la méta-analyse de DeZee (2006), les voies orale et IV sont équivalentes en termes de correction (INR entre 1,8 et 4 dans 82 % et 77 % des cas), tandis que la voie sous-cutanée est moins efficace (31 %). La dose optimale n’a pu être évaluée.

Conclusion

Conduite à tenir devant un surdosage asymptomatique

Aucune étude n’évalue les facteurs de risque hémorragique en cas de surdosage. Les études ont évalué soit les facteurs de risque hémorragique, soit les facteurs de risque de surdosage, qui semblent être les mêmes.

Un essai clinique randomisé de forte puissance et une série de cas rétrospective non comparative ont été retenus.

L’étude rétrospective de Hylek (2000) s’est intéressée à l’évolution de l’INR après arrêt simple (omission de 2 doses) des AVK en cas de surdosage (INR > 6) asymptomatique. Au 3^e jour, 37 % des patients présentent un INR > 4. Les facteurs de risque indépendants sont : la dose de warfarine (OR à 0,87 par 10 mg de warfarine), l’âge (OR à 1,18 par décennie), la valeur de l’INR initial (OR à 1,25 par unité), l’existence d’un cancer et ou d’une insuffisance cardiaque.

L’étude randomisée contrôlée de Banet (2003) s’est intéressée à l’impact d’une sensibilisation sur la gestion des AVK en cas de surdosage modéré (INR entre 3,2 et 3,4). Les patients inclus sont suivis dans le cadre des « cliniques des anticoagulants » et sensibilisés à l’intérêt de ne pas diminuer la dose en cas de surdosage modéré (étude anglo-saxonne). Chez les patients randomisés dans le groupe intervention, la dose d’AVK est diminuée dans 23 % des cas, contre 47 % dans le groupe sans intervention (p < 0,001). L’INR résultant n’est pas différent entre les deux groupes (2,6 et 2,7). Chez les patients dont la dose a été baissée de 21 à 43 %, l’INR moyen résultant est de 1,7 (tableau II).

Recommandations existantes relatives au surdosage asymptomatique

Recommandations nord-américaines

Septième conférence de l’ACCP sur les traitements antithrombotiques et thrombolytiques (Salem 2004)

• – INR > zone thérapeutique mais < 5 : réduire la dose ou sauter une prise et reprendre à une dose inférieure. Si l’INR est peu au-dessus de la limite supérieure de la zone thérapeutique, ne pas réduire la dose (grade 2C).
• – INR ≥ 5 mais < 9 : sauter une ou deux prises, surveiller l’INR plus fréquemment et reprendre à dose plus faible lorsque l’INR est revenu dans la zone thérapeutique. Une alternative consiste à sauter une dose et à donner de la vitamine K1 (≤ 5 mg per os), particulièrement chez les sujets à risque de saignement. Si une antagonisation plus rapide est désirable, par exemple pour une chirurgie semi-urgente, la vitamine K1 peut être donnée (2 à 4 mg per os) dans l’intention de réduire l’INR en 24 heures. Si l’INR est encore excessif, une dose complémentaire de vitamine K1 (1 à 2 mg per os) peut être donnée (grade 2C).
• – INR ≥ 9 : arrêter le traitement, donner de plus fortes doses de vitamine K 5 à 10 mg per os) dans l’intention de réduire significativement l’INR en 24-48 heures. Contrôler plus fréquemment l’INR et administrer à nouveau la vitamine K si nécessaire. Reprendre à dose réduite lorsque l’INR est revenu en zone thérapeutique (grade 2C).

Recommandations australiennes

Recommandations consensuelles sur la réversion de la Warfarine reversal, Société australienne de la thrombose et de l’hémostase (Baker 2004)

• – INR > zone thérapeutique mais < 5 : réduire la dose ou sauter une prise et reprendre à une dose inférieure lorsque l’INR se rapproche de la zone thérapeutique. Si l’INR est peu au-dessus de la limite supérieure de la zone thérapeutique (> 10 %), ne pas réduire la dose.
• – INR ≥ 5 mais < 9 : arrêter le traitement et rechercher la cause du surdosage et évaluer le risque hémorragique du patient. Si le risque est élevé, donner la vitamine K1 (1 à 2 mg per os ou 0,5 à 1 mg IV). Contrôler l’INR à 24 heures et reprendre le traitement lorsque l’INR est en zone thérapeutique.
• – INR ≥ 9 : si le risque hémorragique apparaît faible, arrêter le traitement, donner de la vitamine K (2,5 à 5 mg per os ou 1 mg IV). Mesurer l’INR à 6-12 heures et reprendre le traitement à dose réduite lorsque celui-ci est < 5.
• – Si le risque est élevé, arrêter le traitement, donner 1 mg de vitamine K IV et, envisager l’administration de concentré de complexes prothrombiniques ou de plasma. Mesurer l’INR à 6-12 heures et reprendre le traitement à dose réduite lorsque celui-ci est < 5.

Recommandations européennes

Recommandations de la Société Européenne de Cardiologie (Vahanian 2007)

Conclusion

Recommandations du groupe de travail

Mode de prise en charge

L’absence d’hospitalisation impose de bien informer le patient et son entourage :

• • de l’existence d’un risque hémorragique à court terme ;
• • des signes d’alerte : la constatation d’un saignement, même minime, ou tout symptôme nouveau doit conduire à une consultation médicale dans les plus brefs délais.

Mesures thérapeutiques permettant de corriger le surdosage

À faire dans tous les cas

Un contrôle de l’INR doit être réalisé le lendemain.

En cas de persistance d’un INR suprathérapeutique, les recommandations précédentes (cf. tableau I) restent valables et doivent être reconduites.

La surveillance ultérieure de l’INR doit se calquer sur celle habituellement réalisée lors de la mise en route du traitement¹1 Voir sur le site de l’Afssaps le dossier « Les médicaments antivitamine K » à l’adresse suivante : http://afssaps.sante.fr/htm/10/avk/sommaire.htm