ARTICLE
Auteur(s) : Vincent
Launay-Vacher, Svetlana Karie, Gilbert Deray
Service de néphrologie, Groupe hospitalier Pitié-Salpêtrière,
47-83, boulevard de l’Hôpital, 75651 PARIS Cedex 13
Évaluation de la fonction rénale en pratique
L’insuffisance rénale est très fréquente. C’est un indicateur de
morbidité et de mortalité (tableau I). Il est donc essentiel de la
dépister le plus précocement possible. Plusieurs paramètres peuvent
être utilisés pour apprécier la fonction rénale.
L’urée plasmatique, sujette à de multiples variations, est un
mauvais marqueur de la fonction rénale. La créatininémie est le
paramètre le plus utile pour apprécier la fonction rénale [1]. Une
élévation modérée impose le calcul de sa clairance qui peut révéler
une insuffisance rénale déjà importante. La cystatine C est une
protéinase inhibitrice de la cystéine produite par toutes les
cellules nucléées. Elle est exclusivement éliminée par le
glomérule. Il s’agirait d’un marqueur fiable de la fonction rénale
[2]. Son réel intérêt est en cours d’évaluation.
La créatininémie
La créatinine est un dérivé du métabolisme de la créatine du muscle
squelettique. Elle est librement filtrée par le glomérule et n’est
en théorie ni réabsorbée, ni synthétisée, ni métabolisée dans le
rein. Cependant, une quantité variable est sécrétée au niveau du
tubule proximal. Pour une fonction rénale normale, il est considéré
que la créatininémie doit être comprise entre 8 et 13 mg/L (70
à 115 μmol/L) chez l’homme et 6 à 10 mg/L (55 à
90 μmol/L) chez la femme, la limite supérieure normale
correspondant à une clairance de cette substance supérieure à
80 mL/min. Les travaux de Couchoud et al. [1] ont établi qu’un
dépassement, même modéré, de cette limite supérieure était lié à
une diminution significative de la clairance rénale. Ainsi, une
valeur de la créatininémie à 137 μmol/L pour un homme
(104 μmol/L pour une femme) coïnciderait avec une fonction
rénale mesurée par une clairance de l’inuline de
60 mL/min/1,73 m2 et un taux à 177 μmol/L
pour un homme (146 μmol/L pour une femme) à une clairance de
30 mL/min/1,73 m2.
La créatininémie est dépendante de la masse musculaire. A poids
égal, la masse musculaire d’un sujet de race noire est légèrement
supérieure à celle d’un patient blanc (respectivement 32,5 et
28,7 % [3], expliquant un taux normal de créatinine kinase
plus élevé chez le premier [4]. La concentration plasmatique de la
créatinine est relativement stable mais surestimée d’environ
10 % à 20 % par les dosages les plus courants du fait de
chromogènes non-créatinine (acétone, acide ascorbique) mesurés
comme étant de la créatinine.
En pratique, la créatininémie ne doit jamais être interprétée
seule mais pondérée en fonction de l’âge, du sexe et de la masse
musculaire. Ainsi, un homme de 30 ans et une femme de
80 ans qui pèsent 60 kg et dont la créatininémie est de
115 μmol/L ont respectivement un débit de filtration
glomérulaire de l’ordre de 71 et 33 mL/min.
Tableau I L’insuffisance rénale est fréquente et est un
indicateur de morbi-mortalité
|
- 18 % des patients hypertendus ont une créatininémie
supérieure à 12 mg/L ce qui signifie une clairance de la
créatinine inférieure à 50 mL/min (Ruilope LM. J Nephrol
1996).
|
|
|
- 90 % des sujets américains de plus de 70 ans ont une
clairance de la créatinine inférieure à 60 ml/mn (NHANES III)
(Coresh J Am J Kidney Dis 2003).
|
|
|
- Dans l’étude HOT (Ruilope LM. J Nephrol 1996), une créatininémie
supérieure à 15 mg/L élève la mortalité d’un facteur 4,8.
|
|
|
- Une insuffisance rénale aiguë est observée chez 40 % des
transplantés de moelle (Zager RA. Am J Kidney Dis 1989) et
50 % des patients en unité de soins intensifs (Brivet FG. Crit
Care Med 1996).
|
|
|
- La mortalité des patients transplantés de moelle est de 53,2 et
29,7 % selon qu’il existe ou non une insuffisance rénale aiguë
(Zager RA. Kidney Int 1994).
|
Clairance de la créatinine
La mesure du débit de filtration glomérulaire repose sur le concept
de clairance rénale d’une substance (polysaccharide inuline ou
iodothalamate marqué) possédant les propriétés suivantes :
- – capable d’atteindre une concentration stable dans le
plasma ;
- – librement filtrée dans le glomérule ;
- – non réabsorbée, sécrétée, synthétisée ou métabolisée
dans le rein.
La clairance rénale d’une telle substance en mL/min représente
le volume de plasma totalement épuré de la substance par les reins
en une minute. La réalisation d’une clairance de l’inuline ou d’un
isotope radioactif (comme le 51Cr-EDTA) est compliquée et donc
réservée à des centres spécialisés. La méthode la plus couramment
utilisée pour estimer le débit de filtration glomérulaire est donc
la clairance de la créatinine endogène. La production de la
créatinine est relativement constante et son excrétion est
approximativement égale à la quantité de créatinine filtrée. Ainsi,
la concentration plasmatique de créatinine varie inversement avec
le débit de filtration glomérulaire. Les valeurs normales de la
clairance de la créatinine chez l’adulte sont de 120 ±
20 mL/min chez l’homme et de 95 ± 20 mL/min chez la
femme. Par ailleurs, à paramètres égaux (âge, sexe, poids), le
débit de filtration glomérulaire des sujets de race noire est
supérieur d’un facteur 1,18 [5].
En pratique, c’est la clairance de la créatinine calculée (par
la formule de Cockcroft et Gault [6]), ou mesurée (par la formule
UV/P à partir d’un recueil urinaire des 24 heures) qui est
utilisée. Cette estimation du DFG est indispensable afin : 1)
d’établir le diagnostic et de surveiller l’évolutivité d’une
insuffisance rénale ; 2) d’adapter la posologie des
médicaments au degré de sévérité de cette insuffisance rénale afin
d’en limiter la toxicité et d’éviter un sous- ou surdosage
médicamenteux.
Cependant, dans certaines situations cliniques (par exemple, une
insuffisance rénale modérée à sévère, les poids extrêmes), la
formule aMDRD semble être plus adaptée pour l’estimation du DFG que
celle de Cockcroft et Gault.
Conséquences de l’insuffisance rénale sur la créatininémie
Chez le sujet à fonction rénale anormale, la créatininémie ne
commence à augmenter de façon sensible que lorsque le débit de
filtration glomérulaire est abaissé d’au moins 40 %. Par
conséquent, une élévation modérée de la créatininémie à partir de
valeurs normales ne reflétera pas la diminution déjà très
importante du débit de filtration glomérulaire.
Conséquences de l’insuffisance rénale sur la clairance de la
créatinine
Sur le plan physiologique, l’existence d’une sécrétion tubulaire de
créatinine entraîne une surestimation du DFG. L’erreur est
proportionnellement d’autant plus importante que le DFG est bas.
Ainsi, chez le patient insuffisant rénal, la clairance de la
créatinine mesurée à partir des urines de 24 heures surestime
le débit de filtration glomérulaire. A cet inconvénient majeur s’y
associe souvent un second lié à un recueil d’urine incomplet.
Aussi, on propose en pratique courante d’estimer la clairance de la
créatinine (Clcr) à l’aide de la formule de Cockcroft et Gault (CG)
ou de la formule aMDRD.
Formule de Cockcroft et Gault
Pcréat = valeur de la créatinine plasmatique
K = 1 chez l’homme et 0,85 chez la femme
Formule de Cockcroft-Gault simplifiée
K = 1,23 chez l’homme et 1,04 chez la femme
Néanmoins, cette méthode sous-estime le débit de filtration
glomérulaire en cas d’insuffisance rénale.
Formules MDRD et aMDRD (MDRD abrégée ou simplifiée)
Dérivée de l’étude “Modification of Diet in Renal Disease study”
publiée en 1999, la formule MDRD [7] a été rapportée comme étant
plus performante que la formule de Cockcroft et Gault [5].
Cependant, elle est d’utilisation plus complexe nécessitant le
dosage de la créatininémie, de l’albuminémie, de l’urée
plasmatique, en plus de l’âge, du sexe et du poids. Il est
actuellement proposé une version simplifiée de la formule ne
nécessitant pour le calcul que la créatininémie, le sexe et l’âge
du patient. Des calculateurs sur Internet permettent de la calculer
rapidement.
Formule MDRD :
DFG (ml/min/1,73 m2) = 170 x (Pcr)-0,999 x (âge)-0,176 x
(U)-0,170 x (Alb)+0,318 (x 1,180 si afro-américain et x 0,762 si
sexe féminin)
avec Pcr en mg/dl / U en mg/dl / Alb en g/dl.
Formule aMDRD [8] :
DFG (ml/min/1,73 m2) = 186,3 x (âge)-0,203 x (Pcr)-1,154 (x
1,212 si afro-américain et x 0,742 si sexe féminin)
avec Pcr en mg/dl.
Que choisir entre aMDRD et CG ?
Dépistage d’une maladie rénale débutante (stade précoce de
détérioration de la fonction rénale [IR stade 1 ou 2]) : le dosage
de la créatininémie est notoirement insuffisant. Il est
vraisemblable que la formule de CG soit mieux adaptée à
l’évaluation du DFG que la formule aMDRD, qui sous-estime le DFG.
Dans ce contexte clinique, le dosage de la cystatine C semble
prometteur [9].
Insuffisances rénales modérées à sévères (stade 3 ou 4) :
la formule aMDRD est meilleure que la formule de CG. Cette formule
doit cependant être utilisée avec prudence dans les cas
suivants : le jeune, le sujet âgé de plus de 70 ans, les
grands maigres, les très gros et peut-être la population
asiatique.
Particularités chez les personnes âgées
S’il est vrai qu’il n’y a pas de vieillissement rénal obligatoire
chez les personnes âgées, il n’en demeure pas moins que l’essentiel
de la population gériatrique, pour des raisons diverses
(hypertension artérielle, diabète, toxiques…), a une fonction
rénale notablement réduite. Sur 2018 malades, âgés de 85 ans ±
7 ans (extrêmes 70 et 103 ans), la clairance de la
créatinine estimée par la formule de Cockcroft et Gault était de 35
± 15 ml/min avec une créatininémie moyenne de 113 ±
56 μmol/l [10]. Il est vrai que le travail de Cockcroft et
Gault n’a pas été réalisé dans une population gériatrique, qu’il
mériterait d’être repris dans ce cas particulier, mais il est
couramment admis que, même imprécise, cette évaluation est utile en
clinique et qu’elle n’est pas plus imprécise qu’une mesure de la
clairance de la créatinine réalisée avec recueil d’urine dont on
connaît les difficultés en gériatrie [11, 12].
L’évaluation de la fonction rénale par la mesure de la
filtration glomérulaire par décroissance plasmatique de produit
marqué n’étant pas accessible en routine, il apparaît raisonnable
chez les personnes âgées d’approcher la valeur de la fonction
rénale par l’estimation de la clairance de la créatinine ou du
débit de filtration glomérulaire. Ainsi, il a été démontré que dans
une population de patients âgés de plus de 65 ans, la formule
aMDRD permettait une estimation plus fidèle du DFG des patients que
la formule de Cockcroft et Gault [13, 14].
Quoi qu’il en soit, chez ces patients, l’évaluation de la
fonction rénale ne doit pas être réalisée sur la simple valeur de
la créatininémie mais à l’aide de l’une de ces deux formules, de
préférence aMDRD.
Pharmacocinétique des médicaments chez le patient insuffisant
rénal
La pharmacocinétique des médicaments est modifiée chez les patients
insuffisants rénaux. La pharmacocinétique consiste en l’étude du
devenir des médicaments dans l’organisme. Ainsi, un médicament, une
fois administré dans un organisme, va subir quatre phases :
l’absorption du médicament dans le compartiment central (le sang)
ou phase d’entrée, la distribution, le métabolisme (spontané,
cellulaire, hépatique, enzymatique ou non) et l’excrétion du
médicament sous forme inchangée ou de métabolites vers l’extérieur
de l’organisme (urines, bile, fèces). Ces quatre phases sont
appelées phases ADME (Absorption, Distribution, Métabolisme,
Excrétion) de la pharmacocinétique. Si l’insuffisance rénale
entraîne une réduction de l’excrétion urinaire des médicaments
et/ou de leurs métabolites, celle-ci est également à l’origine de
modifications de l’absorption, de la distribution, et du
métabolisme des médicaments [15].
Ainsi l’absorption, et en particulier l’absorption orale, des
médicaments peut être modifiée chez le patient insuffisant rénal.
Il existe de nombreuses variations physiopathologiques comme, par
exemple, les modifications du pH gastrique, qui peuvent modifier
l’absorption de certains médicaments administrés par voie orale en
modifiant leur état d’ionisation. De plus, au niveau intestinal,
des modifications de l’intégrité de la paroi intestinale chez les
patients insuffisants rénaux ont été rapportées, du fait d’une
inflammation intestinale asymptomatique observée chez ces patients.
Cet état inflammatoire entraîne une augmentation de la perméabilité
intestinale et donc, potentiellement, de l’absorption des
médicaments [16, 17]. Par ailleurs, une diminution de l’activité et
de l’expression des enzymes intestinales et hépatiques responsables
du métabolisme des médicaments ont été rapportées chez les patients
insuffisants rénaux [18], induisant ainsi une diminution des effets
de premier passage intestinal et hépatique. L’ensemble de ces
modifications conduit à une augmentation de la fraction de
médicament inchangé qui atteint la circulation systémique chez les
patients insuffisants rénaux par rapport aux patients ayant une
fonction rénale normale.
Les modifications les plus évidentes de la phase de distribution
sont celles portant sur la fixation aux protéines plasmatiques. En
effet, l’albuminémie des patients insuffisants rénaux est souvent
inférieure à celle des sujets sains. Ainsi, les médicaments
acides-faibles seront moins fixés. La fraction libre de médicament
dans le compartiment sanguin se trouve ainsi augmentée et une
quantité plus importante de produit est donc disponible pour
atteindre le site d’action et/ou pour diffuser dans des
compartiments plus profonds de l’organisme. De plus, certaines
substances qui s’accumulent chez les patients urémiques vont entrer
en compétition avec les médicaments au niveau des sites de fixation
aux protéines [19], entraînant ainsi également une réduction de la
fixation des médicaments basiques, liés à l’alpha-1 glycoprotéine
acide, en général présente à des concentrations normales, même chez
les patients dont la fonction rénale est altérée.
Il a été longtemps considéré que la pharmacocinétique des
médicaments dont la clairance métabolique était très supérieure à
la clairance rénale n’était pas modifiée chez le patient
insuffisant rénal. Toutefois, chez certains patients insuffisants
rénaux, des modifications majeures du métabolisme peuvent se
produire du fait du ralentissement de certaines réactions
enzymatiques hépatiques comme les réductions, les acétylations et
les oxydations [20], notamment via les enzymes du cytochrome P450,
comme nous l’avons abordé au sujet des effets de premier passage de
la phase d’absorption.
L’excrétion rénale est soumise à trois mécanismes
distincts : la filtration glomérulaire, la sécrétion tubulaire
et la réabsorption tubulaire. Sont éliminés par filtration
glomérulaire les médicaments non-liés aux protéines et dont la
taille est suffisamment faible pour traverser la membrane
glomérulaire. La sécrétion et la réabsorption tubulaires sont des
mécanismes de transport actif impliquant des transporteurs
différents selon la nature des médicaments. On distingue
essentiellement trois types de transporteurs tubulaires
rénaux : les transporteurs des anions organiques (OATs
« Organic Anion Transporters »), les transporteurs des
cations organiques (OCTs « Organic Cation Transporters »)
et les transporteurs qui s’apparentent à la glycoprotéine P [21].
En cas d’insuffisance rénale, ces trois mécanismes d’excrétion
peuvent être plus ou moins altérés, en fonction de la nature de
l’atteinte rénale. Ainsi des modifications de l’expression et de
l’activité de ces transporteurs ont également été rapportées chez
des patients insuffisants rénaux, induisant donc des modifications
de l’excrétion rénale de différentes substances, dont les
médicaments [22, 23].
Il existe, de plus, chez le patient insuffisant rénal un certain
nombre de molécules qui s’accumulent du fait de la diminution de la
fonction rénale. Ces composés sont appelés « toxines
urémiques ». Celles-ci peuvent également induire des
modifications de la pharmacocinétique des médicaments en
interagissant à différents stades. Ces toxines peuvent, par
exemple, entrer en compétition avec les médicaments au niveau de
leur site de fixation sur les protéines plasmatiques et ainsi
entraîner des modifications de leur fraction libre. De plus, elles
sont souvent substrats des mêmes transporteurs rénaux, biliaires et
hépatiques que ceux qui permettent l’excrétion dans l’urine ou dans
la bile ou le captage hépatique des médicaments. Ainsi, ces
interactions de transport peuvent induire une diminution de
l’excrétion urinaire ou biliaire ou du métabolisme hépatique des
médicaments.
Les médicaments dont l’excrétion s’effectue par voie urinaire
sous forme active, inchangée ou de métabolites, auront les
pharmacocinétiques les plus modifiées, avec le plus souvent des
conséquences cliniques significatives en termes d’efficacité et de
tolérance. En ce qui concerne les médicaments métabolisés par le
foie se pose la question de l’altération éventuelle de leur
métabolisme, difficile à envisager a priori, mais également celle
de l’excrétion secondaire de leur(s) métabolite(s) et de l’activité
pharmacologique et/ou de la toxicité éventuelle de ces derniers. En
effet, l’élimination des métabolites peut être ralentie et, de ce
fait, conduire à une accumulation de ces produits de dégradation
induisant un prolongement de l’activité pharmacologique et/ou
l’apparition de phénomènes toxiques.
Les modifications du profil pharmacocinétique des médicaments
chez le patient insuffisant rénal résultent de modifications
multiples portant sur l’ensemble des phases et pas seulement sur
l’excrétion urinaire. Ainsi, du fait de la complexité et de la
multiplicité des mécanismes concernés, il est impossible d’établir
des règles générales en matière d’adaptations posologiques car
celles-ci devront être élaborées pour chaque médicament en fonction
de son profil pharmacocinétique chez le patient insuffisant rénal,
réalisé au cours d’études dédiées. Dans l’attente de chapitres
spécifiques bien faits dans les Résumés des Caractéristiques du
Produit des médicaments commercialisés, il est indispensable de
faire appel à la littérature afin de savoir si la posologie d’un
médicament doit ou non être adaptée chez un patient insuffisant
rénal et connaître les modalités de ces adaptations.
Tolérance et maniement des médicaments cardiovasculaires chez
le patient insuffisant rénal
Les anticoagulants (HBPM, danaparoïde, fondaparinux)
Les héparines de bas poids moléculaire (HBPM) chez le patient
insuffisant rénal
Les modalités d’administration des HBPM chez des patients
insuffisants rénaux ne sont pas clairement établies. Les grands
essais randomisés excluent généralement des malades avec
l’insuffisance rénale, en particulier, sévère ou ne précisent pas
si les patients présentant une insuffisance rénale ont été
recrutés. Cependant, il existe des données sur la pharmacocinétique
et sur la tolérance des HBPM chez des patients insuffisants rénaux.
Pharmacocinétique dans le traitement curatif
La pharmacocinétique des HBPM est modifiée chez le patient
insuffisant rénal. En effet, plusieurs études ont montré que la
clairance des HBPM diminue proportionnellement au débit de
filtration glomérulaire (DFG). Cette relation a été montrée dans
une étude après l’administration d’une dose unique de fraxiparine
et d’énoxaparine respectivement chez des patients ayant une
clairance de la créatinine (ClCr) < 50 ml/min [24] et <
20 ml/min [25]. Une diminution de la clairance et une
augmentation de l’activité anti-Xa plasmatique ont également été
rapportées chez des patients insuffisants rénaux après
l’administration de multiples doses d’HBPM. Ainsi, une relation
linéaire significative a été démontrée entre la ClCr et la
clairance de l’énoxaparine (p = 0,001) dans une large étude
menée chez des patients recevant des doses thérapeutiques
d’énoxaparine dans des indications coronaires [26]. Dans une autre
étude réalisée chez 60 patients insuffisants rénaux (ClCr 56 ± 24
ml/min), les auteurs rapportent une diminution de la clairance du
médicament en fonction du degré de l’insuffisance rénale [27]. Une
corrélation linéaire a été également confirmée entre la ClCr et le
niveau d’anti-Xa plasmatique (p < 0,0005) après
administration de doses thérapeutiques multiples d’énoxaparine,
avec une augmentation significative de l’activité anti-Xa chez les
malades présentant une ClCr < 30 ml/min [28]. Ainsi, la
plupart des études montrent que l’activité anti-Xa est augmentée
chez les patients dont la fonction rénale est réduite et
l’influence de la fonction rénale sur la pharmacocinétique des HBPM
est différente selon la molécule [29].
Tolérance dans le traitement curatif
Le risque de saignements est augmenté chez les patients
insuffisants rénaux recevant des HBPM. Dans une analyse post hoc
d’une étude sur l’efficacité et la tolérance de l’énoxaparine
administrée par voie sous-cutanée chez des patients ayant présenté
un événement coronaire sans onde Q, une ClCr < 30 ml/min
était associée à un risque d’hémorragie majeure significativement
augmenté (risque relatif 6,1, p = 0,0019) [30]. Dans une
autre étude réalisée chez des patients ayant présenté une
thromboembolie veineuse ou une ischémie coronaire, l’énoxaparine ou
la tinzaparine à doses thérapeutiques étaient associées à un risque
relatif de 2,8 pour des complications hémorragiques chez des
patients dont la ClCr était < 20 ml/min [31]. Dans une
autre étude rétrospective portant sur des patients recevant de
multiples doses d’énoxaparine, les malades insuffisants rénaux
présentaient un risque relatif de 2,3 (p < 0,01) pour
une complication hémorragique et un risque relatif de 15,0
(p < 0,001) pour une hémorragie majeure.
Pharmacocinétique et tolérance dans le traitement
prophylactique
Chez les patients ayant reçu de multiples doses d’énoxaparine en
indication prophylactique, il a été montré que la clairance du
facteur anti-Xa était réduite de 39 % et que l’exposition
systémique (AUC) était augmentée de 35 % chez les patients
ayant une ClCr < 30 ml/min comparativement à ceux ayant une
ClCr > 30 ml/min [32]. Cependant, ces modifications du
profil pharmacocinétique n’étaient pas associées à un risque
augmenté de complications hémorragiques.
Conclusion
L’héparine non fractionnée doit être utilisée pendant la phase de
traitement curatif chez les patients insuffisants rénaux, notamment
chez ceux dont la ClCr est < 30 ml/min [33, 34].
L’utilisation des HBPM pourra être envisagée dans un deuxième
temps, si nécessaire, pour la poursuite du traitement à une dose
correspondant à un traitement préventif. Chez le patient
insuffisant rénal recevant une HBPM dans le cadre d’un traitement
préventif, il est conseillé de débuter le traitement à la posologie
minimale usuelle de l’indication. Cette posologie sera ajustée par
la suite en fonction de l’activité anti-Xa [34]. Une surveillance
attentive de l’apparition des effets liés au surdosage
(saignements) doit également être mise en place [35] (Farooq V).
Le danaparoïde chez le patient insuffisant rénal
Le danaparoïde peut être utilisé chez le patient insuffisant rénal
en traitement de substitution de l’héparine lorsque celle-ci ne
peut être employée du fait d’une sensibilisation ou d’une allergie.
Toutefois, il existe in vitro un risque de réactivité croisée de 5
à 10 % entre le danaparoïde et le plasma des patients ayant
présenté une thrombopénie induite par l’héparine (TIH).
Le danaparoïde est majoritairement éliminé par voie urinaire. La
clairance du danaparoïde est diminuée chez le patient insuffisant
rénal et une augmentation de l’activité anti-Xa plasmatique a été
rapportée chez ces patients [36-38]. Par conséquent, il est
nécessaire d’adapter la posologie du danaparoïde chez le patient
insuffisant rénal. La posologie initiale usuelle chez le sujet
ayant une fonction rénale normale atteint de TIH aiguë dans
l’indication d’un traitement curatif des manifestations
thromboemboliques et dont le poids est inférieur à 55 kg est de
1250 unités anti-Xa en bolus intraveineux suivies d’une
administration en perfusion intraveineuse (IV) ou par voie
sous-cutanée (SC) :
- – schéma IV : perfusion de 400 unités/h pendant
4 heures, puis 300 unités/h pendant les 4 heures
suivantes, puis perfusion d’entretien de 150 à 200 unités/h pendant
5 à 7 jours.
- – schéma SC : 1 500 unités anti-Xa 2 fois par jour
pendant 5 à 7 jours pour les patients dont le poids est
inférieur à 55 kg.
Il n’existe aucune donnée sur l’adaptation de la posologie du
danaparoïde chez le patient insuffisant rénal. Il est par
conséquent nécessaire chez ces patients d’adapter les doses en
fonction de l’activité anti-Xa plasmatique [39]. Les effets
indésirables liés au surdosage en danaparoïde se manifestent
essentiellement par des hémorragies qui peuvent être graves et
vis-à-vis desquelles la protamine, qui neutralise partiellement
l’activité anticoagulante du danaparoïde, n’a pas clairement
démontré son efficacité.
Mesure de l’activité anti-Xa en traitement curatif
- – schéma IV : l’activité anti-Xa doit être comprise
entre 0,5 et 0,7 unité/mL lorsqu’elle est mesurée 5 à 10 minutes
après le bolus ; elle ne doit pas dépasser 1 unité/ml pendant
la phase d’ajustement et doit être comprise entre 0,5 et 0,8
unité/ml pendant le traitement d’entretien (soit 3 à 5 jours
après le début du traitement).
- – schéma SC : l’activité anti-Xa plasmatique,
mesurée au troisième jour de traitement, doit être comprise entre
0,4 et 0,8 unité/ml, le dosage devant être réalisé à mi-chemin
entre 2 injections.
Le fondaparinux chez le patient insuffisant rénal
Le fondaparinux est très majoritairement excrété par les
reins : 64 à 77 % de la dose administrée sont retrouvés
dans les urines des 72 heures sous forme inchangée [40]. La
clairance rénale du médicament est de 4,0 à 7,9 ml/min pour
une clairance totale comprise entre 5,1 et 7,9 ml/min. Il est
donc théoriquement nécessaire d’adapter la posologie chez le
patient insuffisant rénal. La posologie usuelle est de 2,5 mg
par jour par voie sous-cutanée dans le traitement préventif et de
7,5 mg par jour dans le traitement curatif des thromboses
veineuses profondes (TVP) et des embolies pulmonaires (EP).
Tolérance
Les patients insuffisants rénaux présentent un risque accru de
saignement. Selon le laboratoire, l’incidence des hémorragies chez
les patients traités aux doses recommandées pour une TVP ou une EP,
et ayant une fonction rénale normale, une insuffisance rénale
légère, modérée ou sévère, était respectivement de 3,0 %,
4,4 %, 6,6 % et 14,5 %.
Pharmacocinétique chez le patient insuffisant rénal
La clairance plasmatique du fondaparinux est altérée chez les
patients insuffisants rénaux à mesure que la fonction rénale
diminue. Ainsi, chez les patients dont la ClCr est <
30 ml/min, la clairance corporelle totale du médicament est
réduite d’un facteur 5.
Maniement chez le patient insuffisant rénal
Traitement préventif : une adaptation de la posologie est
nécessaire chez les patients dont la ClCr est comprise entre 20 et
50 ml/min. Chez ces patients le médicament doit être
administré à la posologie de 1,5 mg par jour à la place de
2,5 mg par jour. Chez les patients dont la ClCr est <
20 ml/min, le médicament est contre-indiqué [41].
Traitement curatif : le médicament est contre-indiqué chez
les patients dont la ClCr est < 30 ml/min. Chez les
patients dont la ClCr est comprise entre 30 et 50 ml/min, le
médicament doit être administré avec précaution.
Une surveillance de l’activité anti-Xa plasmatique peut être
proposée chez les patients insuffisants rénaux afin d’optimiser le
traitement [42].
Les antiagrégants (aspirine, clopidogrel)
L’aspirine chez le patient insuffisant rénal
Dans le cadre d’une utilisation en tant qu’antiagrégant
plaquettaire, à des posologies moindres que celles de l’antalgie,
il n’est pas nécessaire d’adapter la posologie de l’acide
acétylsalicylique chez le patient insuffisant rénal [39]. De même,
l’aspirine aux doses antiagrégants utilisées en pathologie
cardiovasculaire (< 325 mg/jour) ne semble pas être
néphrotoxique.
Le clopidogrel chez le patient insuffisant rénal
Le clopidogrel est rapidement transformé par le foie (cytochrome
P450) en dérivés inactifs et en un métabolite actif (minoritaire)
[43]. Il n’existe aucune information sur le mode d’élimination du
métabolite actif. La posologie usuelle chez le sujet ayant une
fonction rénale normale est de 75 mg par jour ou de
300 mg en dose de charge, suivie de 75 mg par jour en
dose d’entretien dans l’indication d’un syndrome coronaire aigu.
Pharmacocinétique chez le patient insuffisant rénal
Les paramètres pharmacocinétiques du clopidogrel ne sont pas
significativement différents chez les patients insuffisants rénaux,
même terminaux, et les volontaires sains. Ainsi, chez des patients
non dialysés présentant des insuffisances rénales modérées à
sévères (ClCr comprise entre 5 et 60 ml/min), il n’a pas été
constaté [44] :
- – de modification de la pharmacocinétique du
clopidogrel,
- – d’accumulation du métabolite actif,
- – d’effets secondaires indésirables particuliers sur une
période de trois semaines.
Il n’apparaît donc pas nécessaire d’adapter la posologie du
clopidrogel chez le patient insuffisant rénal, quelle que soit la
sévérité de l’insuffisance rénale, pour la dose d’entretien de
75 mg/jour.
Tolérance
Certains patients insuffisants rénaux présentent spontanément des
troubles de l’hémostase. Une surveillance particulière de la
tolérance en termes de manifestations cliniques hémorragiques est
donc nécessaire même si une autre étude à court terme portant sur 9
patients hémodialysés chroniques traités par clopidogrel à la
posologie de 75 mg par jour n’a montré aucun effet secondaire
particulier au traitement [45]. Les effets indésirables liés au
surdosage en clopidogrel se manifestent essentiellement par des
troubles de l’hémostase.
Clopidogrel « haute dose »
Il n’existe aucune donnée sur la pharmacocinétique et/ou la
tolérance du clopidogel pour des posologies supérieures à
75 mg (300 mg) chez le patient insuffisant rénal. Par
conséquent, en l’absence de données, il est impossible de formuler
des recommandations quant à l’adaptation de la posologie de ce
médicament chez ces patients à ces doses. Dans notre expérience,
des effets indésirables hémorragiques peuvent être observés lors de
l’administration de hautes doses de clopidogrel chez les patients
insuffisants rénaux, par exemple de 6 à 12 comprimés.
L’administration du clopidogrel à ces posologies chez le patient
insuffisant rénal devra être réalisée dans le cadre d’une
surveillance étroite de la tolérance au traitement.
Les statines
Tolérance des statines chez le patient insuffisant rénal
L’insuffisance rénale est un facteur favorisant les effets
musculaires toxiques des statines. L’Afssaps recommande le dosage
systématique des CPK chez l’insuffisant rénal chronique et devant
tout symptôme musculaire, alors que cette surveillance biologique
ne fait pas partie des recommandations chez le sujet normorénal. Si
les CPK sont supérieures à 5 fois la normale, il est conseillé
d’arrêter le traitement ou de ne pas le débuter. Chez l’insuffisant
rénal chronique, une tendance à l’augmentation de fréquence des
symptômes musculaires mineurs est décrite dans certaines études
d’efficacité des statines sur la dyslipidémie, mais la tolérance
globale est bonne chez l’hémodialysé, l’insuffisant rénal chronique
non dialysé ou les patients présentant des glomérulopathies. Ces
données de tolérance sont tirées d’études qui n’ont pas été
réalisées dans cet objectif mais pour évaluer l’efficacité du
traitement. Il n’y a donc pas d’étude spécifique à l’insuffisance
rénale évaluant la tolérance et l’incidence des effets secondaires
dans cette population particulière de patients. Par ailleurs, une
protéinurie peut être observée chez les patients traités par
statine [46, 47]. En effet, 11,7 % des patients
dyslipidémiques (n = 4 326) suivis pendant 3 ans et pour la
grande majorité d’entre eux non traités (98,6 %) par un
traitement hypolipémiant, ont un ou plusieurs épisodes de
protéinurie ≥ 1+ sur bandelette urinaire [48]. D’autre part,
l’apparition d’une protéinurie peut être liée à une inhibition par
les statines (effet classe et probablement pour les plus fortes
doses) de la réabsorption des protéines par les cellules tubulaires
rénales observée in vitro.
Maniement des statines chez le patient insuffisant rénal
L’insuffisance rénale étant un facteur de risque de toxicité
musculaire des statines, il est absolument indispensable de
connaître les règles de prescriptions et le maniement de cette
classe thérapeutique. L’insuffisance rénale peut entraîner des
modifications majeures de la pharmacocinétique des médicaments
[49]. Même si les statines sont majoritairement métabolisées dans
le foie, la pharmacocinétique de certaines d’entre elles peut être
significativement modifiée, nécessitant une adaptation de leur
posologie [50].
Atorvastatine
L’atorvastatine (Tahor®) est métabolisée dans le foie,
essentiellement par l’isoenzyme 3A4 du cytochrome P450, en dérivés
ortho- et parahydroxylés, qui présentent une activité
pharmacologique, et en un troisième métabolite, qui est inactif.
Ces métabolites actifs présentent une capacité d’inhibition de
l’HMG-CoA réductase similaire à celle de la molécule-mère. Ces
dérivés actifs et l’atorvastatine sont majoritairement excrétés par
voie biliaire et l’excrétion urinaire est faible [51, 52]. Par
conséquent, il est peu probable que la pharmacocinétique de
l’atorvastatine soit modifiée chez le patient insuffisant rénal.
Dans une étude, les auteurs n’ont observé aucune modification
significative des paramètres pharmacocinétiques de l’atorvastatine
chez des patients insuffisants rénaux dont la clairance de la
créatinine (CLCR) était comprise entre 13 et
143 ml/min et recevant l’atorvastatine à la posologie de
10 mg/jour pendant deux semaines [53]. Ces auteurs concluent
qu’il n’est pas nécessaire d’adapter la posologie de
l’atorvastatine chez les patients insuffisants rénaux dont la
clairance de la créatinine est supérieure à 10 ml/min. De
même, dans une autre étude réalisée chez des patients hémodialysés
traités par atorvastatine à la posologie de 40 à 80 mg/jour
pendant deux semaines, les auteurs ne rapportent aucune
modification de la pharmacocinétique de l’atorvastatine. Toutefois,
les concentrations plasmatiques en métabolites actifs étaient
légèrement inférieures aux valeurs normales. Les auteurs suggèrent
une légère altération du métabolisme hépatique de l’atorvastatine
chez les patients ayant une insuffisance rénale terminale ou bien
une augmentation du mécanisme de dégradation de ces métabolites en
leur forme inactive. Les auteurs concluent qu’il n’est néanmoins
pas nécessaire d’adapter la posologie de l’atorvastatine chez les
patients insuffisants rénaux hémodialysés [54]. En conclusion, il
n’est pas nécessaire d’adapter la posologie de l’atorvastatine chez
les patients ayant une insuffisance rénale, quelle que soit la
sévérité de celle-ci.
Chez les patients hémodialysés, l’atorvastatine sera par
précaution administrée après la séance, les jours d’hémodialyse, en
l’absence de données précises sur l’élimination du médicament et de
ses métabolites actifs au cours de la séance d’épuration
extra-rénale (tableau II).
Tableau II Recommandations pour l’adaptation de la
posologie des statines chez le patient insuffisant rénal (Tiré du
« GPR Hypolipémiants ». Guide de prescription des
médicaments chez le patient insuffisant rénal, Méditions
International, Paris, 2004)
|
Clairance de la créatinine (ml/min)
|
Posologie
|
|
Atorvastatine
|
Fluvastatine
|
Pravastatine
|
Rosuvastatine
|
Simvastatine
|
|
> 90
|
10 à 80 mg/jour
|
20 à 80 mg/jour
|
10 à 40 mg/jour
|
10 à 40 mg/jour
|
5 à 80 mg/jour
|
|
90 – 60
|
10 à 80 mg/jour
|
20 à 80 mg/jour
|
10 à 40 mg/jour
|
10 à 40 mg/jour
|
5 à 80 mg/jour
|
|
60 – 30
|
10 à 80 mg/jour
|
20 à 80 mg/jour
|
|
|
- 5 à 10 mg/jour
- Dose initiale
|
|
30 – 15
|
10 à 80 mg/jour
|
20 à 80 mg/jour
|
|
Contre-indiqué
|
- 5 à 10 mg/jour
- Dose initiale
|
|
< 15 et HD*
|
10 à 80 mg/jour
|
20 à 80 mg/jour*
|
- 10 mg/jour*
- Dose initiale
|
- 10 mg/jour*
- Dose initiale
|
- 5 à 10 mg/jour
- Dose initiale
|
|
DPCA
|
10 à 80 mg/jour
|
ND
|
|
ND
|
- 5 à 10 mg/jour
- Dose initiale
|
*Le médicament peut être administré indifféremment avant
ou après la séance d’hémodialyse.
Fluvastatine
La fluvastatine (Fractal®, Lescol®) est
presque entièrement métabolisée dans le foie en dérivés inactifs.
Moins de 5 % de la dose administrée est retrouvée dans les
urines et les 95 % restants sont retrouvés dans la bile, dont
moins de 2 % sous forme de fluvastatine inchangée [55, 56]. Il
n’est donc théoriquement pas nécessaire d’adapter la posologie de
la fluvastatine chez le patient insuffisant rénal. Dans deux études
randomisées, en double-aveugle versus placebo, réalisées chez des
patients insuffisants rénaux dont la clairance de la créatinine
était supérieure à 30 ml/min, les auteurs concluent que la
fluvastatine à la posologie de 40 mg/jour était un traitement
sûr et efficace chez ces patients [57, 58]. Bien que la
pharmacocinétique de la fluvastatine n’ait pas été étudiée dans ces
études, il est néanmoins possible de conclure qu’il n’est pas
nécessaire d’adapter la posologie de la fluvastatine chez les
patients dont la clairance de la créatinine est supérieure à
30 ml/min. Dans une autre étude, la pharmacocinétique de la
fluvastatine après administration d’une dose unique de 40 mg a
été étudiée chez des patients hémodialysés et chez des patients
insuffisants rénaux dont la clairance de la créatinine était
inférieure à 15 ml/min [59]. Les auteurs n’ont observé aucune
modification de la pharmacocinétique du médicament par rapport aux
valeurs du patient à fonction rénale normale. En revanche, il
n’existe aucune donnée chez les patients dont la clairance de la
créatinine est comprise entre 15 et 30 ml/min. Toutefois, la
fluvastatine pénètre dans l’hépatocyte par un mécanisme de
diffusion et n’est pas (ou peu) soumise à un captage hépatique
actif via un transporteur. Par conséquent, il est peu probable
qu’une compétition avec les toxines urémiques se produise. De plus,
la modification d’expression/activité de la P-glycoprotéine n’est
pas susceptible d’avoir des répercussions sur la pharmacocinétique
de la fluvastatine car elle n’est pas substrat de ce transporteur
[55]. Par conséquent, il est possible de recommander son
administration à la posologie usuelle chez les patients
insuffisants rénaux terminaux et chez les patients dont la
clairance de la créatinine est supérieure à 30 ml/min. De
plus, il est possible d’extrapoler cette recommandation aux
patients dont la clairance de la créatinine est comprise entre 15
et 30 ml/min.
La fluvastatine n’est pas significativement dialysable [55].
Chez le patient hémodialysé chronique, l’administration pourra être
réalisée indifféremment avant ou après la séance, les jours
d’hémodialyse (tableau II).
Pravastatine
La pravastatine (Elisor®, Vasten®) est
principalement métabolisée dans l’intestin et dans le foie en deux
métabolites principaux : le SQ-31906 et le SQ-31945 qui sont
tous les deux des inhibiteurs de la HMG-CoA réductase [60, 61].
L’activité de ces métabolites n’est pas négligeable. Ainsi, dans
une étude, 25 % de l’aire sous la courbe (AUC) de l’activité
d’inhibition de la HMG-CoA réductase leur était attribuée [62]. De
plus, l’excrétion urinaire de la pravastatine n’est pas
négligeable. Après administration orale, 20 % de la dose est
retrouvée dans les urines et 60 % après administration IV
[63]. La pharmacocinétique de la pravastatine après administration
d’une dose unique de 20 mg per os a été étudiée chez des
patients avec différents degrés d’insuffisance rénale (16 sujets,
clairance de la créatinine variant de 15 à
112 ml/min/1,73 m2). Les auteurs de cette
étude montrent que la concentration plasmatique maximale (Cmax),
l’AUC, le temps auquel le Cmax est observé ou temps du pic (Tmax),
la demi-vie d’élimination terminale (T1/2), la clairance corporelle
apparente (CL/F) et le volume de distribution de la pravastatine
n’étaient pas modifiés chez les patients insuffisants rénaux. En
revanche, l’AUC et le Tmax de SQ-31945 (le métabolite hépatique)
étaient augmentés chez les patients insuffisants rénaux alors que
la T1/2 et la clairance rénale diminuaient corrélativement avec
l’insuffisance rénale. La clairance rénale du métabolite gastrique
SQ-31906 était de plus significativement réduite. Les auteurs
concluent que la pharmacocinétique de la pravastatine n’était pas
significativement modifiée chez les patients insuffisants rénaux.
Toutefois, une analyse plus approfondie de leurs résultats montre
que les AUC de la pravastatine et de SQ-31945 étaient modifiées
chez les patients dont la clairance de la créatinine était
inférieure à 50 ml/min [64]. En effet, les AUC de la
pravastatine étaient similaires chez les patients dont la clairance
de la créatinine était supérieure à 90 ml/min, comprise entre
60 et 90 ml/min ou inférieure à 30 ml/min. En revanche,
une augmentation significative de l’AUC de la pravastatine était
observée chez les patients dont la clairance de la créatinine était
comprise entre 30 et 60 ml/min. Cette augmentation de l’AUC
est la conséquence d’une diminution du métabolisme de la
pravastatine, vraisemblablement par un mécanisme de réduction du
captage hépatique du médicament [65, 66]. En effet, la pravastatine
pénètre dans l’hépatocyte via un transporteur membranaire
actif : l’OATP2 [67]. Chez le patient insuffisant rénal, et
plus particulièrement chez le patient insuffisant rénal sévère, il
se produit une accumulation de différents composants du sang, dont
les structures, l’activité et la toxicité ne sont pas toujours
clairement identifiées. Ces dérivés, désignés par le terme de
« toxines urémiques » sont, pour certains, substrats
et/ou inhibiteurs du transporteur OATP2 hépatique. Ainsi, chez le
patient insuffisant rénal, ces toxines urémiques peuvent entrer en
compétition avec les médicaments au niveau de leur captage
hépatique et ralentir leur métabolisme, ce phénomène aboutissant à
une augmentation des concentrations plasmatiques de la
molécule-mère. De plus, la pravastatine, comme la lovastatine, est
également substrat d’autres transporteurs parmi lesquels la
P-glycoprotéine [68] dont l’expression et/ou l’activité sont
modifiées chez les patients insuffisants rénaux [69]. Par
conséquent chez le patient insuffisant rénal, il est recommandé de
débuter un traitement par pravastatine à la posologie la plus
faible dans un premier temps. Cette posologie pourra par la suite
si besoin être augmentée en fonction de la tolérance et de
l’efficacité cliniques. Chez les patients hémodialysés, Gehr et al.
[70] ont montré que le SQ-31945 s’accumulait contrairement à la
pravastatine et au SQ-31906 après une première administration de
20 mg de pravastatine IV suivie de 20 mg/jour per os. Les
auteurs concluent qu’il n’est pas nécessaire d’adapter la posologie
de la pravastatine chez ces patients malgré le fait que
l’accumulation au long cours du métabolite SQ-31945 puisse
entraîner des effets toxiques. Il est par conséquent nécessaire de
débuter un traitement par pravastatine à la posologie la plus
faible chez ces patients, comme chez ceux dont la clairance de la
créatinine est inférieure à 60 ml/min.
Par ailleurs, les données publiées dans cette étude nous ont
permis de calculer le FHD [71] de la pravastatine qui
était compris entre 10 et 16 %. Il est par conséquent possible
de conclure que la pravastatine n’est pas significativement
dialysable et que l’administration peut donc être réalisée
indifféremment avant ou après la séance, les jours d’hémodialyse.
En l’absence de données pharmacocinétiques précises chez le patient
en DPCA, il est recommandé de débuter le traitement chez ces
patients à la posologie la plus faible et de l’augmenter si besoin
par la suite en fonction de la tolérance et de l’efficacité
cliniques (tableau II).
Rosuvastatine
La rosuvastatine (Crestor®) est la statine la plus
récemment commercialisée en France. Il s’agit d’un énantiomère
synthétique de troisième génération, comme l’atorvastatine et la
cérivastatine, alors que la fluvastatine est un racémique de
seconde génération et la lovastatine, la pravastatine et la
simvastatine constituent la première génération. La rosuvastatine
est majoritairement excrétée sous forme inchangée dans les fèces
(90 %), la fraction restante étant retrouvée dans les urines,
majoritairement sous forme inchangée également [72]. Il est par
conséquent peu probable qu’une adaptation de la posologie de la
rosuvastatine soit nécessaire chez le patient insuffisant rénal.
Cependant, la rosuvastatine présente un profil pharmacocinétique
particulier chez le patient insuffisant rénal. Il est ainsi
spécifié dans le « Résumé des caractéristiques du
produit » que des concentrations plasmatiques de rosuvastatine
sont augmentées d’un facteur 3 chez les sujets dont la clairance de
la créatinine est inférieure à 30 ml/min et d’un facteur 1,5
chez les sujets hémodialysés par rapport aux patients dont la
fonction rénale est normale. Ces résultats, qui peuvent paraître
contradictoires, sont, comme pour la pravastatine (et la
cérivastatine dans le passé), la conséquence d’une altération du
captage hépatique du médicament due à des interactions compétitives
entre le médicament et les toxines urémiques sur le transport actif
d’entrée dans l’hépatocyte via le transporteur OATP-2 [73]. Il est
possible que la dialyse chronique permette une élimination des
toxines urémiques qui, alors, n’interagissent plus avec le captage
hépatique des médicaments.
L’exemple de la rosuvastatine et de la pravastatine est
révélateur de l’absolue nécessité d’étudier la pharmacocinétique
des médicaments en général et des statines en particulier chez les
patients insuffisants rénaux, quel que soit le mode
d’élimination.
Au vu des données disponibles, en France, la rosuvastatine est
contre-indiquée chez les patients dont la clairance de la
créatinine est inférieure à 30 ml/min. Chez les patients dont
la clairance de la créatinine est comprise entre 30 et
60 ml/min, une dose initiale minimale est recommandée. De
plus, chez ce groupe de patients, la dose de 40 mg est
contre-indiquée. Chez le patient hémodialysé, il est conseillé de
débuter le traitement à la posologie minimale usuelle
(5 mg/jour) et de l’augmenter par la suite si nécessaire en
fonction de la tolérance et de l’efficacité cliniques. La clairance
d’hémodialyse de la rosuvastatine est inférieure à 50 ml/min
(données internes au laboratoire) et par conséquent très inférieure
à la clairance corporelle totale du médicament chez les patients à
fonction rénale normale et chez les patients hémodialysés
chroniques qui est de l’ordre de 800 ml/min. La rosuvastatine
peut donc être administrée indifféremment avant ou après la séance,
les jours d’hémodialyse (tableau
II).
Simvastatine
La simvastatine (Lodales®, Zocor®) est
un analogue de la lovastatine et, comme celle-ci, elle est une
prodrogue inactive qui, une fois métabolisée dans le foie, donne
naissance à plusieurs métabolites pharmacologiquement actifs [74].
L’élimination de la simvastatine étant essentiellement hépatique,
il est peu probable que sa pharmacocinétique soit modifiée chez le
patient insuffisant rénal. Cependant, bien que les métabolites
actifs de la simvastatine soient majoritairement excrétés par voie
biliaire, il n’existe aucune donnée sur leur pharmacocinétique chez
le patient insuffisant rénal. Les données disponibles dans la
littérature portent sur l’efficacité et la tolérance de la
simvastatine chez des patients ayant une insuffisance rénale
terminale traitée par hémodialyse ou DPCA. Chez ces patients, la
simvastatine a été rapportée comme étant un traitement efficace et
bien toléré à des posologies variant de 5 à 20 mg/jour pour
une durée de traitement comprise entre 18 semaines et
6 mois. L’utilisation de la simvastatine doit s’inscrire donc
dans le cadre d’une surveillance étroite de la survenue des effets
indésirables biologiques et cliniques et en débutant le traitement
à la plus faible dose car il n’existe dans la littérature aucune
donnée sur la pharmacocinétique de ce médicament chez le patient
insuffisant rénal.
En l’absence de données sur la clairance d’hémodialyse de la
simvastatine et/ou celle de ses métabolites, il est recommandé
d’administrer le traitement après la séance, les jours
d’hémodialyse (tableau II).
Les inihibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC) et les
antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II (AA2)
La maladie rénovasculaire ischémique chronique est une pathologie
en augmentation constante. Aux États-Unis, la prévalence et
l’incidence de cette pathologie est estimée respectivement entre
0,5 % et 3,7 % pour 1 000 patients/année chez
des patients âgés de plus de 65 ans. Elle est responsable de
5 % à 22 % des insuffisances rénales avancées au-delà de
50 ans.
Qu’en est-il de l’utilisation de ces médicaments chez le patient
insuffisant rénal ?
Dans l’étude bénazépril [75], 600 patients avec une insuffisance
rénale chronique, un contrôle tensionnel raisonnable ont été
randomisés bénazépril versus placebo. Les résultats ont été les
suivants :
- – le bénazépril produit une réduction de la pression
artérielle plus importante (3,5 à 5,0 versus 0,2 mmHg de réduction
sur la pression artérielle diastolique) que le placebo et est
associé avec une réduction de la protéinurie de
25 % ;
- – le doublement de la créatininémie plasmatique ou
l’évolution vers la dialyse est survenu chez 31 des 300 patients
traités par bénazépril versus 57 des 283 patients dans le groupe
placebo. La réduction du risque a été de 53 % dans la totalité
de la population, 71 % pour les patients ayant une clairance
de la créatinine de base supérieure à 45 ml/mn et de 46 %
chez les patients ayant une clairance de la créatinine de base
inférieure comprise entre 30 et 45 ml/mn ;
- – il a été noté un bénéfice clair chez les patients avec
glomérulopathie chronique et néphropathie diabétique contrairement
aux patients avec polykystose rénale et ceux dont la protéinurie
était supérieure à 1 g/jour.
Dans une méta-analyse réalisée en 1997 incluant 1 594 patients
avec une maladie rénale chronique non diabétique issus de 10
études, l’incidence de la progression vers l’insuffisance rénale a
été plus faible chez le patient traité par les inhibiteurs de
l’enzyme de conversion (6,4 % versus 9,1 % dans le groupe
contrôle, risque relatif de 0,70) [76]. Dans une seconde
méta-analyse publiée en 2001, 11 études randomisées contrôlées
ayant inclus 1 860 patients avec une maladie rénale chronique non
diabétique [77] montrent un faible risque d’évolution vers
l’insuffisance rénale terminale avec les inhibiteurs de l’enzyme de
conversion (risque relatif de doubler la créatinine de base ou
d’évoluer vers l’insuffisance rénale terminale de 0,70). Cet effet
néphroprotecteur au cours de ces études est d’autant plus marqué
que les patients présentaient une protéinurie supérieure à 1 à
2 g/jour avec un contrôle de la pression artérielle systolique
entre 110 et 129 mmHg [78].
Qu’en est-il de l’association IEC-AA2 ? L’étude Cooperate a
inclus 263 patients japonais non diabétiques avec une insuffisance
rénale non diabétique et un contrôle tensionnel identique et
randomisés pour recevoir du losartan (100 mg/jour), du
trandolapril (3 mg/jour) ou les deux agents aux doses pré citées en
combinaison [79]. Les résultats de cette étude ont montré que
l’incidence du doublement de la créatinine ou de l’évolution vers
l’insuffisance rénale terminale a été significativement plus basse
dans le groupe traitement combiné (11 %) que dans le groupe
trandolapril seul (23 %) ou losartan seul (23 %).
La réduction de la protéinurie a été plus importante dans le
groupe traitement combiné (76 % versus – 42 % et –
44 % respectivement pour les groupes losartan et
trandolapril). De même, chez certains patients n’ayant pas supporté
les doses maximales d’IEC ou de AAII ou la combinaison des deux
médicaments du fait d’une hypotension, d’une hyperkaliémie et/ou
d’autres effets secondaires, l’administration à plus faible dose
d’IEC ou de AAII a permis une réduction de la protéinurie de façon
plus efficace que ceux observés avec chaque médicament
individuellement.
La question qui reste en suspens est celle du bénéfice de l’IEC
ou de l’AA2 chez les patients avec une insuffisance rénale avancée,
particulièrement du fait du risque élevé d’hyperkaliémie. Y a-t-il
un chiffre de créatinine plasmatique au-delà duquel on ne peut
utiliser de tels traitements ? La réponse semble être non,
excepté pour l’insuffisance rénale terminale. Ceci a été démontré
dans une étude chinoise dans laquelle 422 patients avec maladie
rénale chronique non diabétique randomisée pour recevoir du
bénazépril ou du placebo + autres traitements antihypertenseurs
afin d’atteindre des pressions artérielles systoliques et
diastoliques inférieures à 130 et 80 mmHg [80]. Dans cette étude,
deux groupes de patients ont été identifiés : le groupe 1 de
141 patients avec une créatinine plasmatique entre 133 et
265 μmol/l, la clairance de la créatinine moyenne estimée à
37 ml/mn pour 1,73 m2 et la protéinurie de
1,6 g/jour, et le groupe 2 incluant 281 patients avec une
créatininémie entre 274 et 442 μmol/l, une clairance de la
créatinine moyenne estimée à 26 ml/mn pour
1,73 m2 et une protéinurie de 1,6 g/jour. Le
bénazépril étant administré à la dose de 10 mg/jour pour
quatre semaines. Durant cette période, 94 patients ont été exclus
du fait d’effets secondaires de type toux, modification de la
fonction rénale, hyperkaliémie sévère ou mauvaise adhérence. Il
restait ainsi 104 patients dans le groupe 1 recevant bénazépril à
10 mg x 2/jour et 224 patients dans le groupe 2 randomisés
pour recevoir le placebo. Les résultats de cette étude au bout d’un
suivi moyen de 3,4 ans montrent que dans le groupe 2,
41 % versus 60 % des patients traités par placebo ont
évolué vers le endpoint (doublement de la créatininémie,
insuffisance rénale terminale, décès) soit une réduction du risque
de 43 % sous traitement par bénazépril. Dans le groupe 1,
seuls 22 % des patients ont atteint le endpoint. Ainsi, en
analyse d’intention de traiter dans le groupe 1, le bénazépril a
permis une réduction du risque du doublement de créatinine et/ou
d’évolution vers l’insuffisance rénale terminale de 51 % et
40 % respectivement. Comparé au placebo, le traitement actif a
permis également une réduction significative de la protéinurie
(52 % versus 20 %) et une réduction du risque de déclin
de la fonction rénale (6,8 versus 8,8
ml/mn/1,73 m2/an). Cet effet du bénazépril était
indépendant du contrôle de la pression artérielle comparable dans
les deux groupes. Il est rapporté une incidence identique des
effets secondaires majeurs entre le groupe bénazépril et le groupe
placebo. D’autres études confirment ce bénéfice sous traitement par
IEC ou AA2 chez les patients avec une insuffisance rénale avancée
telle que l’étude REIN. Dans cette étude, les patients avec un
débit de filtration glomérulaire initialement bas (11 à 33
ml/mn/1,73 m2) avaient une baisse de 20 % du
risque de déclin de la fonction rénale et de 33 % de réduction
de l’incidence d’évolution vers l’insuffisance rénale terminale
[81]. Il est ainsi rapporté que les IEC semblent avoir un effet
bénéfique même chez les patients avec fonction rénale résiduelle
traités par dialyse péritonéale [82].
La plupart des médecins ont tendance à ne pas utiliser ces
molécules chez les patients avec une insuffisance rénale modérée à
sévère du fait du risque d’effets secondaires particulièrement
l’hyperkaliémie et/ou la précipitation de l’insuffisance rénale
[83]. Cependant, comme nous l’avons exprimé plus haut, les données
provenant des études chinoises et REIN montrent un bénéfice quant à
l’utilisation des inhibiteurs de l’enzyme de conversion et ce,
indépendamment de la sévérité initiale de l’insuffisance rénale
[84, 85]. Puisque l’aggravation de la clairance de la créatinine
induite par l’utilisation d’un IEC survient typiquement durant les
premiers jours après le début du traitement, la créatininémie et la
kaliémie doivent être mesurées trois à 5 jours après
l’instauration du traitement, la dose initiale de l’IEC doit être
faible (dans l’étude REIN, le traitement initial était de 1,25
mg/jour de Ramipril®). Certains auteurs suggèrent
l’utilisation d’une dose initiale d’IEC de 15 % à 25 % de
la dose maximale recommandée [86]. Par la suite, le dosage doit
être augmenté très progressivement si le médicament est bien toléré
de façon à atteindre les objectifs thérapeutiques. L’adjonction de
diurétique à ce traitement permet un meilleur contrôle tensionnel
et une prévention et un traitement de l’hyperkaliémie. D’autres
mesures sont également intéressantes pour éviter l’hyperkaliémie,
telles que le régime pauvre en potassium, la contre-indication
d’utilisation des anti-inflammatoires non stéroïdiens et si
nécessaire, l’utilisation à faible dose de résine échangeur de
potassium tel que le Kayexalate®. Cependant, malgré ce
traitement optimal, certains patients développent une
hyperkaliémie. Si cette élévation de la kaliémie dépasse les
30 % de la valeur de base malgré tout le traitement pré-cité,
l’utilisation de l’inhibiteur de l’enzyme de conversion doit être
probablement contre-indiquée chez ces patients. Il faut également
noter que ces médicaments ne doivent pas être utilisés chez les
patients en hypovolémie efficace et de préférence pas chez les
patients ayant une sténose bilatérale des artères rénales. En
effet, il est noté une élévation de la concentration de la
créatinine sérique chez la plupart des patients avec une maladie
rénovasculaire bilatérale sévère [87]. Cependant, ces observations
ne signifient pas que les IEC ou les AAII sont contre-indiqués
formellement au cours de telle pathologie notamment si le patient
est bien surveillé. En effet, l’infiltration glomérulaire est
faible chez la plupart des patients (< 5 à 10 % des
patients ont une augmentation importante de la créatininémie). Chez
certains patients avec sténose bilatérale sévère, une baisse
importante du débit de filtration glomérulaire est secondaire au
contrôle tensionnel avec un quelconque antihypertenseur [88]. Il
est préférable d’aller d’emblée à l’angioplastie ou à la chirurgie
de l’artère rénale avant l’introduction des IEC ou AAII si
besoin.
Références
1 Couchoud C, Pozet N, Labeeuw M,
Pouteil-Noble C. Screening early renal failure : cut-off
values for serum creatinine as an indicator of renal impairment.
Kidney Int 1999 ; 55 : 1878-84.
2 Newman DJ, Thakkar H, Edwards RG, et al.
Serum cystatin C measured by automated immuno assay : amore
sensitive marker of changes in GFR than serum creatinine. Kidney
Int 1995 ; 47 : 312-8.
3 Cohen SH, Abesamis C, Zangi I, et al. Body
elemental composition : comparison between black and white
adults. Am J Physiol 1977 ; 232 : E119-E122.
4 Worrall By JG, Phongsathorn V, Hooper RJL,
Paice EW. Racial variation in serum creatine kinase unrelated
to lean body mass. Br J Rhumatol 1990 ; 29 : 371-3.
5 Levey AS, Bosch JP, Breyer L, et al. A
more accurate method to estimate glomerular filtration rate from
serum creatinine : a new prediction equation. Ann Intern Med
1999 ; 130 : 461-70.
6 Cockcroft DW, Gault MH. Prediction of creatinine
clairance from serum creatinine. Nephron 1976 ; 16 :
31-41.
7 Levey AS, Bosch JP, Breyer L, et al. A
more accurate method to estimate glomerular filtration rate from
serum creatinine : a new prediction equation. Ann Intern Med
1999 ; 130 : 461-70.
8 Levey AS, Greene T, Kusek JW, et al. A
simplified equation to predict glomerular filtration rate from
serum creatinine. J Am Soc Nephrol 2000 ; 11 : 828 ;
[abstract].
9 Perkins BA, Nelson RG, Ostrander BE,
et al. Detection of renal function decline in patients with
diabetes and normal or elevated GFR by serial measurements of serum
cystatin C concentration : results of a 4-year follow-up
study. J Am Soc Nephrol 2005 ; 16 : 1404-12.
10 Charmes JP, Merle L. Les conséquences du
vieillissement rénal en thérapeutique. Rev Gériatrie 1996 ;
21 : 447-52.
11 Dantoine T, Charmes JP, Merle L. Modifications
pharmacocinétiques au cours de l’insuffisance rénale et chez les
personnes âgées. Presse Med 2001 ; 30 : 1462.
12 Toto RD. Conventional measurement of renal function
utilizing serum creatinine, creatinine clearance, insulin and
para-aminohippuric acid clearance. Curr Opin Nephrol Hypertens
1995 ; 4 : 505-9.
13 Froissart M, Rossert J, Jacquot C, et al.
Predictive performance of the modification of diet in renal disease
and Cockcroft-Gault equations for estimating renal function. J Am
Soc Nephrol 2005 ; 16 : 763-73.
14 Verhave JC, Fesler P, Ribstein J, et al.
Estimation of renal function in subjects with normal serum
creatinine levels : influence of age and body mass index. Am J
Kidney Dis 2005 ; 46 : 233-41.
15 Launay-Vacher V, Storme T, Izzedine H,
Deray G. Pharmacokinetic changes in renal failure. Presse Med
2001 ; 30 : 597-604.
16 Hollander D. Intestinal permeability, leaky gut, and
intestinal disorders. Curr Gastroenterol Rep 1999 ; 1 :
410-6.
17 Ryss ES, Lutoshkin MB. Changes in the large
intestine in patients with chronic kidney failure. Ter Arkh
1996 ; 68 : 33-7.
18 Leblond FA, Petrucci M, Dubé P, et al.
Downregulation of intestinal cytochrome P450 in chronic renal
failure. J Am Soc Nephrol 2002 ; 13 : 1579-85.
19 Bowmer CJ, Lindup WE. Decreased drug binding in
uraemia : effect of indoxyl sulphate and other endogenous
substances on the binding of drugs and dyes to human albumin.
Biochem Pharmacol 1982 ; 31 : 319-23.
20 Gibson TP. Renal disease and drug metabolism : an
overview. Am J Kidney Dis 1986 ; 8 : 7-17.
21 Launay-Vacher V, Izzedine H, Karie S,
et al. Renal tubular drug transporters. Nephron Physiol
2006 ; 103 : 97-106.
22 Monica Torres A, Mac Laughlin M, Muller A,
et al. Altered renal elimination of organic anions in rats
with chronic renal failure. Biochim Biophys Acta 2005 ;
1740 : 29-37.
23 Laouari D, Yang R, Veau C, et al. Two
apical multidrug transporters, P-gp and MRP2, are differently
altered in chronic renal failure. Am J Physiol Renal Physiol
2001 ; 280 : F636-F645.
24 Goudable C, Saivin S, Houin G, et al.
Pharmacokinetics of a low molecular weight heparin (Fraxiparine) in
various stages of chronic renal failure. Nephron 1991 ;
59 : 543-5.
25 Cadroy Y, Pourrat J, Baladre MF, et al.
Delayed elimination of enoxaparin in patients with chronic renal
insufficiency. Thromb Res 1991 ; 63 : 385-90.
26 Becker RC, Spencer FA, Gibson M, et al.
Influence of patient characteristics and renal function on factor
Xa inhibition pharmacokinetics and pharmacodynamics after
enoxaparin administration in non-ST-segment elevation acute
coronary syndromes. Am Heart J 2002 ; 143 : 753-9.
27 Hulot JS, Vantelon C, Urien S, et al.
Effect of renal function on the pharmacokinetics of enoxaparin and
consequences on dose adjustment. Ther Drug Monit 2004 ;
26 : 305-10.
28 Chow SL, Zammit K, West K, et al.
Correlation of antifactor Xa concentrations with renal function in
patients on enoxaparin. J Clin Pharmacol 2003 ; 43 :
586-90.
29 Nagge J, Crowther M, Hirsh J. Is impaired
renal function a contraindication to the use of
low-molecular-weight heparin? Arch Intern Med 2002 ;
162 : 2605-9.
30 Spinler SA, Inverso SM, Cohen M, et al.
Safety and efficacy of unfractionated heparin versus enoxaparin in
patients who are obese and patients with severe renal
impairment : analysis from the ESSENCE and TIMI 11B studies.
Am Heart J 2003 ; 146 : 33-41.
31 Cestac P, Bagheri H, Lapeyre-Mestre M,
et al. Utilisation and safety of low molecular weight
heparins : prospective observational study in medical
inpatients. Drug Saf 2003 ; 26 : 197-207.
32 Sanderink GJ, Guimart CG, Ozoux ML,
et al. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of the
prophylactic dose of enoxaparin once daily over 4 days in patients
with renal impairment. Thromb Res 2002 ; 105 :
225-31.
33 Hirsh J, Raschke R. Heparin and
low-molecular-weight heparin : the Seventh ACCP Conference on
Antithrombotic and Thrombolytic Therapy. Chest 2004 ; 126(3
Suppl) : 188-203.
34 Grand’Maison A, Charest AF, Geerts WH.
Anticoagulant use in patients with chronic renal impairment. Am J
Cardiovasc Drugs 2005 ; 5 : 291-305.
35 Farooq V, Hegarty J, Chandrasekar T,
et al. Serious adverse incidents with the usage of low
molecular weight heparins in patients with chronic kidney disease.
Am J Kidney Dis 2004 ; 43 : 531-7.
36 Danhof M, de Boer A, Magnani HN, et al.
Pharmacokinetic considerations on orgaran (Org 10172) therapy.
Haemostasis 1992 ; 22 : 73-84.
37 Henny CP, ten Cate H, Surachno S, et al.
The effectiveness of a low molecular weight heparinoid in chronic
intermittent haemodialysis. Thromb Haemost 1985 ; 54 :
460-2.
38 Polkinghorne KR, McMahon LP, Becker GJ.
Pharmacokinetic studies of dalteparin (Fragmin), enoxaparin
(Clexane), and danaparoid sodium (Orgaran) in stable chronic
hemodialysis patients. Am J Kidney Dis 2002 ; 40 :
990-5.
39 Izzedine H, Launay-Vacher V, Deray G. GPR
Hémostase. Guide de Prescription des Médicaments chez le Patient
Insuffisant Rénal. Paris : Méditions International, 2005.
40 Donat F, Duret JP, Santoni A, et al. The
pharmacokinetics of fondaparinux sodium in healthy volunteers. Clin
Pharmacokinet 2002 ; 41(Suppl 2) : 1-9.
41 Samama MM, Gerotziafas GT. Evaluation of the
pharmacological properties and clinical results of the synthetic
pentasaccharide (fondaparinux). Thromb Res 2003 ; 109 :
1-11.
42 Damgen-von Brevern G, Klaffling C,
Lindhoff-Last E. Monitoring anticoagulation by
fondaparinux : determination of anti factor Xa-level.
Hamostaseologie 2005 ; 25 : 281-5.
43 Caplain H, Donat F, Gaud C, et al.
Pharmacokinetics of clopidogrel. Semin Thromb Hemost 1999 ;
25(Suppl 2) : 25-8.
44 Deray G, Bagnis C, Brouard R, et al.
Clopidogrel activities in patients with renal function impairment.
Clin Drug Invest 1998 ; 16 : 319-28.
45 Kaufman JS, Fiore L, Hasbargen JA, et al.
A pharmacodynamic study of clopidogrel in chronic hemodialysis
patients. J Thromb Thrombolysis 2000 ; 10 : 127-31.
46 Alsheikh-Ali AA, Ambrose MS, Kuvin JT,
Karas RH. The safety of rosuvastatin as used in common
clinical practice : a postmarketing analysis. Circulation
2005 ; 111 : 3051-7.
47 van Zyl-Smit R, Firth JC, Duffield M,
Marais AD. Renal tubular toxicity of HMG-CoA reductase
inhibitors. Nephrol Dial Transplant 2004 ; 19 :
3176-9.
48 Tozawa M, Iseki K, Iseki C, et al.
Triglyceride, but not total cholesterol or low-density lipoprotein
cholesterol levels, predict development of proteinutia. Kidney Int
2002 ; 62 : 1743-9.
49 Launay-Vacher V, Storme T, Izzedine H,
Deray G. Pharmacokinetic changes in renal failure. Presse Med
2001 ; 30 : 597-604.
50 Launay-Vacher V, Izzedine H, Deray G. Statins’
dosage in patients with renal failure and cyclosporine drug-drug
interactions in transplant recipient patients. Int J Cardiol
2005 ; 101 : 9-17.
51 Black AE, Hayes RN, Roth BD, et al.
Metabolism and excretion of atorvastatin in rats and dogs. Drug
Metab Dispos 1999 ; 27 : 916-23.
52 Kantola T, Kivisto KT, Neuvonen PJ. Effect of
itraconazole on cerivastatin pharmacokinetics. Eur J Clin Pharmacol
1999 ; 54 : 851-5.
53 Stern RH, Yang BB, Horton M, et al. Renal
dysfunction does not alter the pharmacokinetics or LDL-cholesterol
reduction of atorvastatin. J Clin Pharmacol 1997 ; 37 :
816-9.
54 Lins RL, Matthys KE, Verpooten GA, et al.
Pharmacokinetics of atorvastatin and its metabolites after single
and multiple dosing in hypercholesterolaemic haemodialysis
patients. Nephrol Dial Transplant 2003 ; 18 : 967-76.
55 Dain JG, Fu E, Gorski J, et al.
Biotransformation of fluvastatin sodium in humans. Drug Metab
Dispos 1993 ; 21 : 567-72.
56 Langtry HD, Markham A. Fluvastatin : a review
of its use in lipid disorders. Drugs 1999 ; 57 :
583-606.
57 Lintott CJ, Scott RS, Bremer JM,
Shand BI. Fluvastatin for dyslipoproteinemia, with or without
concomitant chronic renal insufficiency. Am J Cardiol 1995 ;
76 : 97-101.
58 Samuelsson O, Attman PO, Knight-Gibson C,
et al. Fluvastatin improves lipid abnormalities in patients
with moderate to advanced chronic renal insufficiency. Am J Kidney
Dis 2002 ; 39 : 67-75.
59 Appel-Dingemanse S, Smith T, Merz M.
Pharmacokinetics of fluvastatin in subjects with renal impairment
and nephrotic syndrome. J Clin Pharmacol 2002 ; 42 :
312-8.
60 Quion JA, Jones PH. Clinical pharmacokinetics of
pravastatin. Clin Pharmacokinet 1994 ; 27 : 94-103.
61 Pan HY, DeVault AR, Swites BJ, et al.
Pharmacokinetics and pharmacodynamics of pravastatin alone and with
cholestyramine in hypercholesterolemia. Clin Pharmacol Ther
1990 ; 48 : 201-7.
62 Pan HY, DeVault AR, Wang-Iverson D,
et al. Comparative pharmacokinetics and pharmacodynamics of
pravastatin and lovastatin. J Clin Pharmacol 1990 ; 30 :
1128-35.
63 Singhvi SM, Pan HY, Morrison RA,
Willard DA. Disposition of pravastatin sodium, a
tissue-selective HMG-CoA reductase inhibitor, in healthy subjects.
Br J Clin Pharmacol 1990 ; 29 : 239-43.
64 Halstenson CE, Triscari J, DeVault A,
et al. Single-dose pharmacokinetics of pravastatin and
metabolites in patients with renal impairment. J Clin Pharmacol
1992 ; 32 : 124-32.
65 Shitara Y, Itoh T, Sato H, et al.
Inhibition of transporter-mediated hepatic uptake as a mechanism
for drug-drug interaction between cerivastatin and cyclosporin A. J
Pharmacol Exp Ther 2003 ; 4 : 610-6.
66 Yuan R, Venitz J. Effect of chronic renal failure
on the disposition of highly hepatically metabolized drugs. Int J
Clin Pharmacol Ther 2000 ; 38 : 245-53.
67 Nakai D, Nakagomi R, Furuta Y, et al.
Human liver-specific organic anion transporter, LST-1, mediates
uptake of pravastatin by human hepatocytes. J Pharmacol Exp Ther
2001 ; 297 : 861-7.
68 Dimitroulakos J, Yeger H. HMG-CoA reductase
mediates the biological effects of retinoic acid on human
neuroblastoma cells : lovastatin specifically targets
P-glycoprotein-expressing cells. Nat Med 1996 ; 2 :
326-33.
69 Veau C, Leroy C, Banide H, et al. Effect
of chronic renal failure on the expression and function of rat
intestinal P-glycoprotein in drug excretion. Nephrol Dial
Transplant 2001 ; 16 : 1607-14.
70 Gehr TW, Sica DA, Slugg PH, et al. The
pharmacokinetics of pravastatin in patients on chronic
hemodialysis. Eur J Clin Pharmacol 1997 ; 53 :
117-21.
71 Launay-Vacher V, Izzedine H, Baumelou A,
Deray G. FHD : an index to evaluate drug elimination by
hemodialysis. Am J Nephrol 2005 ; 25 : 342-51.
72 McTaggart F, Buckett L, Davidson R,
et al. Preclinical and clinical pharmacology of rosuvastatin,
a new 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor. Am
J Cardiol 2001 ; 87(Suppl) : 28B-32B.
73 Brown CDA, Windass A, Bleasby K,
Lauffart B. Rosuvastatin is a high affinity substrate of
hepatic organic anion transporter OATP-C. Atheroscler 2001 ;
90(Suppl 2) : 174.
74 Mauro VF. Clinical pharmacokinetics and practical
applications of simvastatin. Clin Pharmacokinet 1993 ;
24 : 195-202.
75 Maschio G, Alberti D, Janin G, et al.
Effect of the angiotensin-converting-enzyme inhibitor benazepril on
the progression of chronic renal insufficiency. N Engl J Med
1996 ; 334 : 939-45.
76 Giatras I, Lau J, Levey AS. Effect of
angiotensin-converting enzyme inhibitors on the progression of
nondiabetic renal disease : a meta-analysis of randomized
trials. Angiotensin-Converting-Enzyme Inhibition and Progressive
Renal Disease Study Group. Ann Intern Med 1997 ; 127 :
337-45.
77 Jafar TH, Schmid CH, Landa M, et al.
Angiotensin-converting enzyme inhibitors and progression of
nondiabetic renal disease : a meta-analysis of patient-level
data. Ann Intern Med 2001 ; 135 : 73-87.
78 Jafar TH, Stark PC, Schmid CH, et al.
Progression of chronic kidney disease : the role of blood
pressure control, proteinuria, and angiotensin-converting enzyme
inhibition : a patient-level meta-analysis. Ann Intern Med
2003 ; 139 : 244-52.
79 Doulton TW, He FJ, MacGregor GA. Systematic
review of combined angiotensin-converting enzyme inhibition and
angiotensin receptor blockade in hypertension. Hypertension
2005 ; 45 : 880-6.
80 Hou FF, Zhang X, Zhang GH, et al.
Efficacy and safety of benazepril for advanced chronic renal
insufficiency. N Engl J Med 2006 ; 354 : 131-40.
81 Ruggenenti P, Perna A, Remuzzi G. ACE
inhibitors to prevent end-stage renal disease : When to start
and why possibly never to stop : a post hoc analysis of the
REIN trial results. J Am Soc Nephrol 2001 ; 12 :
2832-7.
82 Li PK, Chow KM, Wong TY, et al. Effects
of an angiotensin-converting enzyme inhibitor on residual renal
function in patients receiving peritoneal dialysis : a
randomized, controlled study. Ann Intern Med 2003 ; 139 :
105-12.
83 Palmer BF. Angiotensin-converting enzyme inhibitors and
angiotensin receptor blockers : what to do if the serum
creatinine and/or serum potassium concentration rises. Nephrol Dial
Transplant 2003 ; 18 : 1973-5.
84 Ruggenenti P, Perna A, Remuzzi G. ACE
inhibitors to prevent end-stage renal disease : when to start
and why possibly never to stop : a post hoc analysis of the
REIN trial results. J Am Soc Nephrol 2001 ; 12 :
2832-7.
85 Hou FF, Zhang X, Zhang GH, et al.
Efficacy and safety of benazepril for advanced chronic renal
insufficiency. N Engl J Med 2006 ; 354 : 131-40.
86 Hebert LA. Optimizing ACE-inhibitor therapy for chronic
kidney disease. N Engl J Med 2006 ; 354 : 189-91.
87 Hricik DE, Dunn MJ. Angiotensin-converting-enzyme
inhibitor-induced renal failure : causes, consequences, and
diagnostic uses. J Am Soc Nephrol 1990 ; 1 : 845-58.
88 Novick AC. Current concepts in the management of
renovascular hypertension and ischemic renal failure. Am J Kidney
Dis 1989 ; 13 : 33-7.
|
Printable version
Version PDF
