ARTICLE
Auteur(s) : Lionel Lamhaut, Virginie Lemiale, Alain Cariou
Service de Réanimation Médicale, hôpital Cochin,
Saint-Vincent-de-Paul, La Roche Guyon, 27 rue du Faubourg
Saint-Jacques, 75679 Paris Cedex 14
La mise en place d’une infrastructure lourde adaptée aux conditions
d’urgence (Smur, brigades de sapeurs-pompiers) et la
standardisation des manœuvres de réanimation publiées sous la forme
de recommandations [1, 2] n’ont jusqu’à présent permis qu’une
amélioration partielle du pronostic des victimes d’un arrêt
cardio-respiratoire (ACR) extra-hospitalier. En dépit des progrès
réalisés dans le domaine de la réanimation, ce phénomène demeure un
problème majeur de santé publique. Selon les statistiques
officielles, chaque année aux USA, environ 100 000 personnes sont
ainsi prises en charge pour une mort subite survenue en dehors de
l’hôpital. On estime généralement que ce chiffre, qui ne prend pas
en considération les victimes qui ne font l’objet d’aucune
tentative de réanimation, sous-estime le nombre réel de morts
subites qui serait deux à trois fois plus important. De plus,
passée la phase extra-hospitalière, le pronostic reste
sombre : moins de 10 % des patients dont l’arrêt
cardiaque a pu être initialement réanimé sortiront vivants de
l’hôpital, avec peu ou pas de séquelles neurologiques [3].Chez les
patients qui survivent à la phase initiale, les problèmes
rencontrés lors de la prise en charge hospitalière sont globalement
de deux types.Dans les heures puis les jours qui suivent l’arrêt
cardio-respiratoire initial, la plupart des patients vont présenter
un syndrome de reperfusion ou “syndrome post-ressuscitation”
initialement décrit par Negovsky [4]. Ce syndrome apparaît
généralement entre la 4e et la 24e heure sous
la forme d’un tableau comportant un état de choc, un syndrome
inflammatoire et une hypoperfusion tissulaire. En l’absence de
traitement rapide et adapté, ce syndrome post-ressuscitation
aboutit à des défaillances d’organes multiples et au décès, dans
des conditions qui sont proches de celles observées au cours du
sepsis [5]. Si une translocation bactérienne à partir du tube
digestif a été évoquée et pourrait dans certains cas rendre compte
de tels tableaux, le rôle du relargage systémique de nombreux
médiateurs de l’inflammation (radicaux libres, leucotriènes et
thromboxane, cytokines) est désormais clairement établi [6] et fait
de l’arrêt cardiaque récupéré l’un des meilleurs
« modèles » d’ischémie-reperfusion. Outre l’interruption
circulatoire initiale, le défaut de perfusion cérébrale engendré
par ces perturbations hémodynamiques pourrait encore aggraver le
pronostic neurologique, comme cela a été évoqué expérimentalement
[4, 5].Passée la phase des premières heures et des premiers jours,
le pronostic ultérieur reste essentiellement neurologique. À ce
stade, deux tiers des patients évoluent secondairement vers un état
végétatif postanoxique. Cette évolution dépend en partie du délai
de prise en charge initiale, de l’efficacité des manœuvres de
réanimation et du temps écoulé avant restauration d’une
hémodynamique spontanée efficace. Cependant, le dogme selon lequel
les dégâts cérébraux sont irréversibles après 5 minutes d’arrêt
cardiaque non réanimé a été largement remis en question depuis les
années 1980 par les données expérimentales : sur un modèle félin,
Hossmann et al. rapportent que la majorité des neurones restent
viables après 60 minutes d’ischémie globale cérébrale réalisée en
normothermie [7].L’existence d’un délai supplémentaire a ainsi
ouvert la voie à la mise en œuvre de thérapeutiques
neuro-protectrices qui doivent cependant être administrées le plus
précocement possible après récupération d’une activité circulatoire
spontanée (RACS).
Possibilités thérapeutiques actuelles
En dépit de nombreuses tentatives réalisées, aucun des traitements
médicamenteux testés à la phase aiguë de la réanimation n’a fait la
preuve claire de sa capacité à diminuer les conséquences de
l’ischémie cérébrale globale induite par l’arrêt
cardio-respiratoire. Les traitements pharmacologiques testés dans
les années 1980 (thiopental, lidoflazine, nimodipine) ne sont pas
parvenus à montrer de bénéfices, malgré une administration précoce
après RACS [8-10]. Plus récemment, un essai randomisé comparant
placebo et traitement par ubiquinone (ou coenzyme Q10, métabolite
mitochondrial possédant des effets anti-oxydants) a montré des
effets favorables sur la survie et les conséquences neurologiques
[11]. Ce résultat très intéressant doit cependant être
impérativement confirmé par des études cliniques supplémentaires.
Les effets neuroprotecteurs de l’hypothermie ont été signalés
dès la fin des années 1950 [12, 13]… puis semblent être tombés dans
l’oubli pendant une vingtaine d’années. C’est seulement depuis
10 ans environ que les réanimateurs ont fait preuve d’un
regain d’intérêt vis-à-vis de cette méthode thérapeutique. Ce
regain d’intérêt, lié à une meilleure compréhension des mécanismes
d’action de l’hypothermie, est à l’origine d’une extension de la
recherche clinique dans différents domaines de la pathologie
neurologique aiguë (accident vasculaire cérébral, traumatisme
crânien, arrêt cardiaque) mais également extra-neurologique
(infarctus du myocarde en phase aiguë, par exemple).
Mécanismes d’action
Expérimentalement, l’induction d’une hypothermie centrale modérée
(33°C) permet une protection neuronale et diminue les lésions
cérébrales observées au décours d’une anoxie [14]. Cet effet
neuroprotecteur s’exerce par plusieurs mécanismes. L’effet
bénéfique de l’hypothermie ne se limite pas au seul mécanisme de la
baisse du métabolisme cérébral. En protégeant les neurones de
l’hypoxie, elle diminue aussi leur consommation en oxygène et
pourrait ainsi limiter la production de radicaux libres oxygénés
potentiellement toxiques (lésions de « réoxygénation »)
[15]. Outre ces lésions d’ischémie-reperfusion, il existe également
au cours de la reperfusion cérébrale une
« excito-toxicité » importante, responsable de dégâts
cérébraux supplémentaires. Ce phénomène a été mis en évidence
expérimentalement par la mesure des concentrations locales en
acides aminés neuro-excitateurs sur différents modèles animaux
d’arrêts cardiaques réanimés. Ces travaux ont permis de montrer
qu’il existe une libération massive d’acides aminés
neuro-excitateurs (en particulier de glutamate) par les cellules
cérébrales les plus vulnérables [16]. Chez le rat, l’induction
d’une hypothermie modérée (33°C) au cours de l’arrêt cardiaque
permet d’inhiber complètement la libération locale de glutamate
[17]. Chez le chien, les travaux menés par l’équipe de Peter Safar
ont rapidement confirmé le bénéfice de l’hypothermie modérée
induite précocement, et ont également montré les effets
potentiellement délétères d’une hypothermie trop profonde [18]. Les
multiples travaux de cette équipe de recherche ont également permis
de conclure au maintien de ce gain thérapeutique même lorsque
l’hypothermie thérapeutique est induite au décours d’un arrêt
cardiaque prolongé, après la restauration d’une activité cardiaque
[19].
Résultats cliniques
Plusieurs évaluations cliniques de la neuroprotection conférée par
l’hypothermie ont été réalisées dans le domaine du traumatisme
crânio-cérébral. Les principales études ont montré des résultats
divergents sur le pronostic neurologique lorsqu’une hypothermie
modérée était induite chez des patients présentant un coma
d’origine traumatique [20, 21]. Concernant l’ischémie cérébrale
focale, la faisabilité de cette méthode reste incertaine mais des
résultats encourageants ont été obtenus dans l’accident vasculaire
ischémique [22-24]. Dans ce domaine, l’intérêt thérapeutique de
l’hypothermie induite reste en cours d’évaluation.
Concernant l’arrêt cardiaque, les essais préliminaires [25-27],
dont les résultats plaidaient en faveur de l’hypothermie
thérapeutique, ont permis la réalisation de deux essais cliniques
randomisés et contrôlés de plus grande envergure, qui ont récemment
confirmé son efficacité sur des collectifs de malades plus
importants [28, 29] :
- – Dans la première étude, européenne et multicentrique
[28], 275 patients réanimés pour un arrêt cardiaque préhospitalier
ont été randomisés en deux groupes (normothermie et hypothermie).
Les résultats étaient clairement en faveur du refroidissement
puisque 55 % des patients traités par hypothermie modérée (32
à 34°C pendant 24 heures) présentaient un bon pronostic
neurologique à 6 mois contre seulement 39 % dans le
groupe contrôle traité par normothermie (odds ratio : 1,40
[1,08–1,81] ; p = 0,009). De plus, ce bon résultat
neurologique s’accompagnait d’une diminution significative de la
mortalité dans le groupe traité (41 % versus 55 %, odds
ratio : 0,74 [0,58-0,95] ; p = 0,02).
- – La seconde étude, australienne et monocentrique,
comportait un effectif moindre (77 patients) mais une méthodologie
presque similaire avec une randomisation en deux groupes
(normothermie versus hypothermie à 33°C pendant 12 heures) et
un refroidissement débuté précocement (dans l’ambulance
préhospitalière) [29]. Les résultats étaient encore plus nettement
en faveur de l’hypothermie thérapeutique avec un taux de survie
sans séquelle majeure de 49 % contre seulement 26 % dans
le groupe contrôle (p = 0,046), bénéfice confirmé en analyse
multivariée (odds ratio : 5,25 [1,47 - 18,76] ; p =
0,011).Ces deux études comportaient donc un grand nombre de points
communs :
- – dans les deux essais, la mise en œuvre d’une
hypothermie modérée permettrait d’obtenir un taux de survie sans
séquelle majeure de l’ordre de 40 à 50 % chez des patients
ayant présenté un arrêt cardiaque par fibrillation ventriculaire
rapidement réanimés ;
- – l’hypothermie était obtenue dans les deux cas par des
procédés de refroidissement externe (« cooling » par une
couverture ou par des packs de glace) et était associée à une
curarisation systématique destinée à empêcher le réflexe de
frisson ;
- – après la phase d’hypothermie, le réchauffement
corporel était passif dans l’étude européenne (permettant
d’atteindre 36°C en 8 heures environ) tandis qu’il était actif
(à l’aide de couvertures chauffantes) et plus rapide dans l’étude
australienne ;
- – à un tel niveau d’hypothermie, les effets secondaires
redoutés (troubles du rythme, coagulopathie, infections) se sont
avérés très peu fréquents. Ils se sont résumés à une tendance à une
plus grande fréquence des événements hémorragiques et infectieux
mais sans remise en cause du bénéfice observé.
Recommandations actuelles
La publication au cours de l’année 2002 des deux essais cités plus
hauts [27, 28] a été déterminante et a conduit à une modification
des recommandations internationales, portant sur la prise en charge
des patients victimes d’un arrêt cardio-respiratoire [2].
Conformément aux conclusions de l’éditorial qui accompagnait la
publication des deux études « princeps » [30], les
experts de l’ILCOR (International Liaison Committee on
Resuscitation) recommandent désormais l’emploi systématique d’une
hypothermie modérée (pendant 12 à 24 heures) chez tout adulte
comateux au décours d’une ressuscitation réalisée pour un arrêt
cardiorespiratoire extrahospitalier consécutif à une fibrillation
ventriculaire [31]. De plus, ces mêmes experts concluent à
l’existence d’un bénéfice potentiel (mais non démontré) à employer
cette technique chez les patients réanimés pour un arrêt
cardio-respiratoire intra-hospitalier ou consécutif à un trouble du
rythme autre qu’une fibrillation ventriculaire [31]. Cette
publication décrit par ailleurs l’ensemble des mesures qui doivent
être adoptées pour la mise en œuvre de l’hypothermie (sélection des
patients, technique de refroidissement, durée de l’hypothermie,
monitorage, spécificités pédiatriques).
Réalisation pratique de l’hypothermie thérapeutique
Température cible
Le niveau d’hypothermie recherchée est considéré comme modéré,
correspondant à une température centrale « cible »
comprise entre 32 et 34°C. Une température inférieure à 32°C expose
à des effets secondaires potentiellement dangereux : troubles
du rythme cardiaque, infections (sepsis, pneumopathies), troubles
de la coagulation (coagulopathies, hémorragies), perturbations
hydro-éléctrolytiques (hypokaliémie, hypomagnésémie) et
métaboliques (hyperglycémie). La surveillance continue de la
température centrale est donc fortement recommandée. Sa valeur est
très proche de la température de l’artère pulmonaire, du bas
œsophage ou de la vessie, territoires pour lesquels une
surveillance continue est possible à l’aide du matériel adéquat
(sonde urinaire ou oesophagienne, cathéter artériel pulmonaire). La
surveillance discontinue de la température tympanique est également
possible mais impose une méthodologie irréprochable [32]. Le
frisson est une réaction physiologique qui apparaît au seuil de
36°C (avec une grande variation inter-individuelle). Il est donc
nécessaire de sédater et de curariser ces patient pendant la phase
d’hypothermie thérapeutique [33].
Méthodes
Plusieurs techniques de refroidissement (ou « cooling »)
sont à la disposition des réanimateurs :
- – Le refroidissement externe : réalisé à l’aide de
systèmes refroidissants (matelas et couvertures), il utilise la
pulsion d’air froid. Ces systèmes permettent une vitesse de
refroidissement de 0,3 à 1°C par heure [13]. Ce rendement est
amélioré par l’association au glaçage externe et/ou interne (lavage
gastrique à l’eau froide), permettant d’atteindre 1,6°C par heure
[13]. Ces techniques ont l’avantage d’une mise en œuvre simple et à
faible coût. Le refroidissement par immersion dans un bain d’eau
glacé reste la technique la plus performante (baisse de 10°C par
heure) [13] mais n’est pas réalisable chez un patient de
réanimation. Le refroidissement exclusif du crâne (obtenu à
l’aide d’un casque de gel polymérisé réfrigéré) est également
possible mais son efficacité reste non démontrée.
- – Refroidissement par perfusion intraveineuse de liquide
froid : cette méthode extrêmement simple nécessite des
perfusions rapides de liquide maintenu à une température inférieure
à 5°C. Bernard et al. ont perfusé 30 ml/kg de solution de
Ringer-lactate à 4°C chez 22 patients au décours immédiat d’un ACR.
Ils ont ainsi obtenu une baisse de 1,7°C en moyenne, sans
complication majeure [34]. Des perfusions de volume plus réduit
permettent une réduction de 0.6°C/h [35].
- – Refroidissement par circulation
extra-corporelle : cette technique lourde permet un
refroidissement rapide avec un maintien à la température cible
performant [36]. Mais sa mise en œuvre est impossible en dehors de
centres très spécialisés (plateau technique, coût…), ce qui
constitue une limite majeure à son emploi.
- – Refroidissement par un dispositif intravasculaire
placé dans la veine cave inférieure : technique la plus
récente, elle permet un refroidissement de 1,5 à 6°C par heure
selon les dispositifs employés. Ces dispositifs, mis en place par
voie veineuse fémorale percutanée, réalisent une circulation in
corpore par un liquide refroidi sans contact direct avec le sang du
patient. Le maintien à la température cible est performant et le
réchauffement est particulièrement aisé [37]. Cette supériorité en
terme de rapidité d’obtention de la température cible est
théoriquement associée à d’autres bénéfices (stabilité et maintien
de la température souhaitée, économie de temps pour le personnel
infirmier, facilité de mise en œuvre) mais ces systèmes induisent
un surcoût considérable.
Réchauffement
Il doit être impérativement progressif et contrôlé [38]. La
prudence recommande un réchauffement lent (d’environ 1°C par 8h).
Le frisson doit être contrôlé avec arrêt de la curarisation
au-dessus d’une température de 36°C. De rares collapsus de
réchauffement ont été décrits.
Perspectives
Il faut garder en mémoire que les études sur lesquelles s’appuient
les recommandations d’utilisation de l’hypothermie portaient sur un
groupe de patients très sélectionnés, hémodynamiquement stables
après une ressuscitation initiale réalisée le plus souvent pour une
fibrillation ventriculaire documentée. Malgré cette forte
sélection, le taux de mortalité reste néanmoins particulièrement
élevé, et cela essentiellement en raison de l’absence de
récupération neurologique en rapport avec les dégâts cérébraux
causés par l’ischémie initiale. La marge de progression en terme de
réduction des dégâts cérébraux reste donc importante et cela doit
rester une forte incitation à la recherche clinique dans ce domaine
[39]. Une amélioration supplémentaire du pronostic de ces patients
demeure possible, soit par le biais d’un raffinement des techniques
de mise en hypothermie (rapidité d’obtention de la température
cible, prévention des effets secondaires), soit par l’intermédiaire
de thérapeutiques pharmacologiques nouvelles.
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