ARTICLE
Promoteur
Club de Périfoetologie
Copromoteurs
Collège National des Gynécologues et Obstétriciens Français
Groupe d'Études en Hémostase et Thrombose
Société Française d'Anesthésie et Réanimation
Société Française de Médecine Périnatale
Société Française de Médecine Vasculaire
Comité d'organisation
P. Edelman, président : gynécologue, Paris
D. Benhamou : anesthésiste réanimateur, Le
Kremlin-Bicêtre
B. Carbonne : gynécologue obstétricien, Paris
P. Carpentier : médecin vasculaire, Grenoble
Mc. Chaux : sage-femme, Paris
P. Dosquet : méthodologie ANAES, Paris
C. D'ercole : gynécologue obstétricien, Marseille
L. Guillevin : interniste, Paris
C. Paindavoine : méthodologie ANAES, Paris
JC. Roze : pédiatre, Nantes
JF. Schved : hématologiste, Montpellier
Jury
C. d'Ercole, président : gynécologue obstétricien,
Marseille
JM. Antoine : gynécologue obstétricien, Paris
F. Bayoumeu : anesthésiste réanimateur, Nancy
JM. Bernard : anesthésiste réanimateur, Bordeaux
GF. Blum : gynécologue obstétricien, Mulhouse
A. De La Bourdonnaye : sage-femme, Nantes
M. Degeilh : médecin vasculaire, Toulouse
MH. Denninger : hématologiste, Clichy
Y. Gruel : hématologiste, Tours
FX. Huchet : médecin biologiste, Cergy-Pontoise
M. Lescop : sage-femme, Levallois-Perret
A. Lienhart : anesthésiste réanimateur, Paris
O. Meyer : rhumatologue, Paris
F. Pierre : gynécologue obstétricien, Poitiers
P. Poulain : gynécologue obstétricien, Rennes
Experts
JL. Benifla : gynécologue obstétricien, Paris
JY. Borg : hématologiste, Rouen
JL. Bosson : médecin vasculaire, Grenoble
J. Conard : hématologiste, Paris
AS. Ducloy-Bouthors : anesthésiste réanimateur, Lille
J. Emmerich : médecin vasculaire, Paris
JM. Foidart : gynécologue obstétricien, Liège
B. Jude : hématologiste, Lille
V. Lejeune : gynécologue obstétricien, Paris
J. Milliez : gynécologue obstétricien, Paris
J. Ninet : interniste, Lyon
M. Palot : anesthésiste réanimateur, Reims
B. Planchon : interniste, Nantes
JF. Schved : hématologiste, Montpellier
E. Verspyck : gynécologue obstétricien, Rouen
N. Winer : gynécologue obstétricien, Nantes
Groupe bibliographique
D. Jacob : gynécologue obstétricien, Paris
D. Clément : gynécologue obstétricien, Paris
F. Bretelle : gynécologue obstétricien, Marseille
M. Bonnin : anesthésiste réanimateur, Clamart
A. Rigouzzo : anesthésiste réanimateur, Clamart
K. Foucher : hématologiste, Montpellier
B. Imbert : interniste, Grenoble
Cette conférence de consensus a été réalisée sans la
participation de l'industrie pharmaceutique
Questions posées au jury
Quels sont les facteurs de risque de la maladie
thrombo-embolique maternelle ?
Quels sont les facteurs de risque de pathologie vasculaire
placentaire ?
Quels examens complémentaires réaliser, pour quelles
patientes ?
Quels sont les moyens thérapeutiques ?
Quelles patientes traiter et selon quelles modalités
pratiques ?
Quelle information donner aux patientes ?
Rappel :
Une recommandation de grade A est fondée sur une preuve
scientifique établie par des études de fort niveau de preuve. Une
recommandation de grade B est fondée sur une présomption
scientifique fournie par des études de niveau de preuve
intermédiaire. Une recommandation de grade C est fondée sur
des études de faible niveau de preuve. En l'absence de précisions,
les recommandations reposent sur un consensus exprimé par le
jury.
Avant-propos
Cette conférence a été organisée et s'est déroulée conformément
aux règles méthodologiques préconisées par l'Agence nationale
d'accréditation et d'évaluation en santé (Anaes).
Les conclusions et recommandations présentées dans ce document ont
été rédigées par le jury de la conférence, en toute indépendance.
Leur teneur n'engage en aucune manière la responsabilité de
l'Anaes.
Introduction – Définition de la thrombophilie
• Afin de distinguer deux concepts bien différents, celui de
facteur de risque et celui de maladie, le jury propose une
définition clinico-biologique de la thrombophilie qui est la
suivante.
Le diagnostic de thrombophilie est porté devant :
1. une histoire personnelle ET/OU familiale documentée de
maladie thrombo – embolique veineuse (MTEV), particulière
par le caractère récidivant des thromboses, ou leur survenue avant
45 ans, ou leur localisation inhabituelle autre que les
membres inférieurs ; ASSOCIÉE A
2. la mise en évidence d'au moins un facteur génétique de
risque bien identifié (actuellement déficit en AT, déficit en PC,
déficit en PS, facteur V Leiden, facteur II 20210A).
Dans les prochaines années, d'autres facteurs génétiques pourront
être ajoutés à ceux cités ci-dessus, dans la mesure où leur
responsabilité directe et indépendante vis-à-vis de la survenue de
thromboses aura été démontrée.
Une thrombophilie peut être associée à des facteurs de risque
acquis de thrombose veineuse profonde (TVP). Le diagnostic de
thrombophilie n'exclut pas la recherche d'un facteur de risque
acquis de MTEV.
• Une association entre certains facteurs biologiques héréditaires
favorisant la MTEV et la pathologie vasculaire placentaire (PVP) a
été mise en évidence. Néanmoins, le jury estime que ces données
sont actuellement insuffisantes et trop hétérogènes pour retenir le
concept d'une « thrombophilie » à expression obstétricale
exclusive (c'est-à-dire sans existence de thromboses veineuses),
même si cette hypothèse demeure possible.
• Les patients présentant une MTEV récidivante uniquement associée
à des facteurs de risque biologiques acquis et sans antécédents
familiaux sont définis comme ayant UNE MTEV ACQUISE.
• Les patients présentant une MTEV récidivante sans facteurs de
risque génétiques identifiés, mais avec une histoire familiale
documentée de TVP, seront définis comme ayant UNE MTEV FAMILIALE
IDIOPATHIQUE.
Question 1
Quels sont les facteurs de risque de la maladie
thrombo-embolique veineuse maternelle ?
La MTEV est rare chez la femme enceinte, et concerne une
grossesse pour 1 000 environ. Cependant la grossesse est
une situation à risque de MTEV qui est environ cinq fois plus
fréquente chez la femme enceinte que dans la population générale.
Elle est à l'origine de cinq à dix décès par an en France, dont un
tiers serait évitable. La MTEV est attribuée, d'une part, à des
facteurs mécaniques (compression veineuse par l'utérus gravide),
d'autre part, à des facteurs biologiques (expliquant notamment la
survenue de phlébites et d'embolies pulmonaires durant le
1er trimestre). Elle peut survenir durant toute la
grossesse et le post partum, le risque étant le plus élevé
dans les jours qui suivent l'accouchement.
À côté de ces éléments, présents lors de toute grossesse, il
existe un certain nombre de facteurs de risque supplémentaires,
tirés de la recherche de MTEV, de la clinique et de la
biologie.
• Facteurs de risque tirés de l'anamnèse
– antécédents personnels avérés de TVP ou d'embolie pulmonaire,
d'autant plus importants qu'ils sont survenus à un âge jeune, sans
facteur déclenchant, et qu'ils sont répétés ;
– antécédents fa miliaux de même nature, documentés.
• Facteurs de risque tirés de la clinique
– âge > 35 ans ;
– obésité avec indice de masse corporelle > 30 ou
poids > 80 kg ;
– HTA ;
– varices ;
– maladie thrombogène sous-jacente (syndrome néphrotique,
infection, etc.) ;
– multiparité ;
– alitement prolongé ;
– pré-éclampsie (PE) ;
– césarienne, surtout en urgence.
• Facteurs de risque tirés de la biologie
– constitutionnels :
• déficit en antithrombine (AT),
• déficit en protéine C (PC),
• déficit en protéine S (PS),
• facteur V Leiden,
• allèle 20210A du gène de la prothrombine (FII
20210A) ;
– acquis :
• syndrome des anticorps antiphospholipides
(SAPL),
• hyperhomocystéinémie.
La plupart des études sur les facteurs de risque étant des
analyses univariées, les liens possibles entre les différents
facteurs et le poids spécifique de chacun d'entre eux n'ont été
qu'exceptionnellement analysés. Il est donc difficile de définir
différents niveaux de risque de MTEV chez la femme enceinte. Avec
ces réserves, et parce qu'une telle hiérarchie apparaît nécessaire
pour optimiser la prise en charge médicale des patientes, la
classification suivante du niveau de risque de MTEV associé à la
grossesse est proposée (tableau 1).
Tableau 1. Catégories de risque
de MTEV maternelle.
|
Risque majeur |
– Malades traitées définitivement par anticoagulants
avant la grossesse pour un épisode de MTEV en rapport avec une
thrombophilie |
|
|
– Déficit en AT symptomatique* |
|
|
– SAPL (clinique et biologique) |
|
Risque élevé |
– Antécédent de MTEV, sans facteur déclenchant, avec ou
sans facteurs biologiques de risque
– Les facteurs biologiques de risque suivants,
asymptomatiques, dépistés dans le cadre d'une MTEV
familiale :
• statut hétérozygote pour le déficit en PC ou en PS
• statut homozygote pour le facteur V Leiden
• statut homozygote pour l'allèle 20210A du gène du facteur II
• anomalies combinées |
|
Risque modéré |
– Antécédent de MTEV, avec facteur déclenchant et sans
facteur biologique de risque
– Les facteurs biologiques de risque suivants,
asymptomatiques, dépistés dans le cadre d'une MTEV
familiale :
• statut hétérozygote pour le facteur V Leiden
• statut hétérozygote pour l'allèle 20210A du gène du facteur
II
– Facteurs de risque tirés de la clinique :
• Césarienne (surtout en urgence)
• âge > 35 ans
• 1 ou plusieurs facteurs prédisposants cliniques : obésité
(IMC > 30 ou poids > 80 kg),
varices, HTA
• 1 ou plusieurs facteurs prédisposants obstétricaux :
multiparité > 4, pré-éclampsie, alitement prolongé,
etc.)
• maladie thrombogène sous-jacente (syndrome néphrotique,
infection, etc.) |
|
Risque faible |
– Âge < 35 ans
– Sans autre facteur de risque associé |
* Pour les formes asymptomatiques, l'évaluation du risque, majeur
ou élevé, est établie au cas par cas selon notamment l'importance
des antécédents familiaux.
Question 2
Quels sont les facteurs de risque de pathologie vasculaire
placentaire ?
1. Définition et epidémiologie de la pathologie
vasculaire placentaire (PVP)
La PVP regroupe certaines pathologies obstétricales liées à une
anomalie de vascularisation du placenta, responsable d'une ischémie
placentaire : la PE, l'éclampsie, l'hématome rétroplacentaire
(HRP), une part importante des morts fœtales in utero (MFIU)
et des retards de croissance intra -utérins (RCIU). Pour qu'une
étiologie vasculaire du RCIU ou de la MFIU soit retenue comme
probable, il est nécessaire qu'une enquête étiologique bien menée
ait été réalisée permettant d'éliminer les autres causes non
vasculaires.
La prévalence de ces pathologies est environ de 3 % pour la
PE, 5 pour 10 000 pour l'éclampsie, 5 à 15 ‰ pour l'HRP,
3 à 10 % pour le RCIU et de 5 ‰ à 3 % pour la MFIU
en fonction du terme considéré.
2. Définition de groupes à risque de PVP
Patientes ayant un risque élevé de PVP
– d'après les antécédents cliniques :
• HTA chronique : augmente le risque de PE
(× 3 à 5), de MFIU et de RCIU,
• maladie rénale compliquée (grade A) ou greffe
rénale,
• diabète compliqué (risque de
PE × 5),
• lupus systémique actif ou avec APL ou avec atteinte
rénale,
• SAPL (augmentation du risque de PVP
grave),
• maladie de système active avec atteinte rénale ou
viscérale,
• thrombocytémie essentielle ;
– d'après le statut obstétrical :
• antécédent personnel de PE sévère (risque de
PE × 10 à 15, d'HRP × 10), d'éclampsie, de
MFIU, d'HRP (risque d'HRP × 4 à 5) ou d'hypotrophie
sévère,
• anomalies franches du doppler des artères utérines à
24 semaines d'aménorrhée (SA). La réalisation du doppler est
recommandée dans une population à risque élevé, (c'est-à-dire chez
des patientes ayant un antécédent de PVP ou un autre facteur de
risque de PVP) dans laquelle il est discriminant, mais pas en
population générale ;
– d'après le statut biologique :
• taux significatifs et persistants d'anticorps
antiphospholipides (APL) (anticorps anticardiolipine [ACL]
d'isotype IgG), avec anticoagulant circulant (ACC) de type lupique
(LA) : augmentent les pertes fœtales après 12 SA (dans
environ 1/3 des cas) et le risque de RCIU, de PE et de MFIU,
• thrombophilie avec facteur V Leiden ou FII 20210A à
l'état homozygote, ou anomalies combinées ou déficit en AT :
augmente les pertes fœtales après 28 SA (× 3 à
4).
Patientes ayant un risque modéré de PVP
– d'après les antécédents cliniques :
• âge < 20
et > 40 ans : risque de PE × 2 à
3,
• obésité (IMC > 30) : risque de
PE × 2,
• antécédent familial de PE (risque
jusqu'à × 5),
• élévation modérée du risque (× 1,5) dans les
populations afro-antillaises,
• cocaïne : augmente le risque d'HRP (grade
C),
• tabagisme élevé : risque augmenté d'HRP
(× 2), de RCIU et de mortalité périnatale ; diminution
des PE (× 0,5),
• lupus et autres maladies de système en
rémission,
• diabète équilibré ;
– d'après le statut obstétrical :
• primiparité : augmente le risque de PE
(environ × 5),
• grossesse obtenue avec un nouveau
partenaire,
• hypoplasie utérine et malformations utérines,
notamment le DES syndrome (syndrome d'exposition au
diéthylstilbestrol),
• grossesse obtenue après procréation médicalement
assistée,
• grossesses multiples : en cas de grossesse
gémellaire risque augmenté de PE (× 3), d'HRP (× 7)et de
RCIU (× 2),
• diabète gestationnel : risque augmenté de PE
(× 3),
• hCG > 2 MoM au 2e
trimestre (test de dépistage d'anomalies
chromosomiques) ;
– d'après le statut biologique :
• facteur V Leiden ou FII 20210A à l'état
hétérozygote, ou déficit isolé en PC ou PS,
• hyperhomocystéinémie.
Question 3
Quels examens complémentaires réaliser pour quelles
patientes ?
1. Quels examens biologiques sont actuellement
disponibles ?
Les examens actuellement disponibles sont énumérés dans les
tableaux 2 et 3. Les prélèvements doivent être réalisés au
laboratoire ou transmis au mieux dans l'heure. Le plasma citraté
doit être centrifugé puis congelé s'il n'est pas analysé
immédiatement. Les valeurs normales sont fournies par le
laboratoire. Tout résultat anormal doit faire l'objet d'un contrôle
par un deuxième examen à 1 mois d'intervalle.
En ce qui concerne les tests génétiques, la prescription nécessite
une information de la patiente et un recueil écrit de son
consentement. Le médecin prescripteur, seul destinataire des
résultats du laboratoire, doit les communiquer lui- même à la
patiente au cours d'une consultation. En cas d'anomalie mise en
évidence, une consultation spécialisée peut être proposée,
notamment pour évaluer l'intérêt d'une enquête familiale. Il est
recommandé de remettre un compte-rendu en cas de thrombophilie,
associé à des conseils de prévention.
Tableau 2. Facteurs biologiques de
risque de thrombophilie.
| Dosage
(technique) |
Interférences |
Précautions |
Intérêt
particulier |
|
Antithrombine (AT) |
•
Activité cofacteur de l'héparine (méthode chromogénique)
• Antigène si activité diminuée (Elisa) |
•
Héparine
• Insuffisance hépatique
• Thromboses extensives
• CIVD* |
•
Contrôle sans héparine si déficit |
•
Le dosage d'activité dépiste tous les déficits
• Le dosage antigénique différencie déficit quantitatif et
qualitatif |
|
Protéine C (PC) |
•
Activité (méthode chromogénique plus fiable que chronométrique)
• Antigène si activité diminuée (Elisa) |
•
Carence vitamine K ou traitement par antivitamine K
• Insuffisance hépatique
• Thromboses extensives
• CIVD* |
•
TQ normal
• Arrêt des AVK 15 jours |
•
Le dosage d'activité dépiste la majorité des déficits
• Le dosage antigénique différencie déficit quantitatif et
qualitatif |
|
Protéine S (PS) |
•
Antigène libre (Elisa) seul ou avec activité |
•
Carence vitamine K ou traitement par AVK
• Insuffisance hépatique
• CIVD*
• Œstrogènes
• Grossesse
|
•
TQ normal
• Arrêt des AVK 15 jours
• Arrêt contraception OP** 1 mois ou relais par progestatif
seul
• Contrôle 2 mois après l'accouchement |
•
Diagnostic de déficit constitutionnel parfois difficile (intérêt de
l'enquête familiale) |
Facteur V Leiden
(FV Leiden) |
•
RPCA*** par test chronométrique
• Biologie moléculaire (facteur V Leiden) |
•
RPCA acquise possible si grossesse, OP ou LA |
•
Si RPCA, test génétique obligatoire |
•
Déterminer le caractère homo ou hétérozygote |
Allèle 20210A du gène de la prothrombine
(F II 20210A) |
•
Biologie moléculaire |
|
|
•
Déterminer le caractère homo ou hétérozygote |
* CIVD = coagulation intravasculaire
disséminée ; ** OP = œstroprogestatifs ;
*** RPCA = résistance à la protéine C activée.
Tableau 3. Autres examens
biologiques.
| Technique de dosage |
Interférences |
Précautions |
Intérêt particulier |
|
Homocystéine |
•
Chromatographie liquide haute performance |
|
• Nombreuses
causes d'augmentation (insuffisance rénale, carence vitaminique,
etc.) |
• Rechercher
une hyperhomocystéinémie
> 18 µmol/L (N : 6 à 15 mmol/L) |
| Allèle 677T de
la MTHFR* |
• Biologie
moléculaire |
|
• À rechercher
si hyperhomocystéinémie |
• Déterminer le
caractère homo ou hétérozygote |
| NFS
plaquettes |
|
|
|
• Rechercher
une thrombocytémie
• Référence avant traitement par HNF ou HBPM |
| TQ |
|
|
|
• Élimine une
carence en vitamine K |
| Fibrinogène,
temps de thrombine |
|
|
|
• Dépister les
dysfibrinogénémies |
| TCA et
recherche anticoagulant circulant lupique (LA) |
|
|
|
• Suspecter un
ACC si allongement du TCA |
| Anticorps
anticardiolipine (ACL) |
• Technique
Elisa β2GP1 dépendante |
|
• Nouveau
dosage obligatoire si résultat positif 6 semaines après |
• Indispensable
pour le diagnostic de SAPL |
| Anticorps
anti-β2GP1 (Aβ2GP1) |
• Elisa |
|
|
• Diagnostic de
SAPL |
|
Antiphospholipides (APL) |
• Elisa |
|
|
• Pas en
routine |
| Anticorps
Antiprothrombine et anti-annexine V |
• Du domaine de
la recherche |
|
|
• Pas en
routine |
*MTHFR = Méthylène-Tétrahydrofolate Réductase
2. Quels examens demander ? À quelles
patientes ?
Il n'est pas recommandé de faire un dépistage systématique de
facteurs de risque biologiques de MTEV ou de PVP chez la femme
enceinte.
Une recherche n'est justifiée que s'il existe à l'interrogatoire
un contexte personnel ou familial (au 1er degré)
documenté de MTEV (TVP y compris des veines ovariennes et du
territoire cave supérieur, thromboses veineuses superficielles
récidivantes, embolie pulmonaire) ou un contexte personnel de PVP
sévère sans autre cause retrouvée, et sous réserve que ces
résultats soient susceptibles de modifier la prise en charge
thérapeutique.
Dans le cas d'un déficit familial connu en PS, une femme enceinte
apparentée directe est considérée a priori comme porteuse de
l'anomalie jusqu'après son accouchement lorsqu'il devient possible
de réaliser le dosage.
La prescription dans les différentes situations cliniques est
résumée dans le tableau 4.
Tableau 4. Examens
complémentaires à demander en fonction du contexte clinique.
|
Examens de 1reintention |
Examens de 2eintention |
Examens non recommandés |
|
Grossesse avec thrombose évolutive ou antécédent personnel de
MTEV |
•
NFS plaquettes, TQ, TCA
• AT
• PC
• FV Leiden
• F II 20210A
• ACL |
•
Si TCA allongé : recherche d'ACC
• Si TCA normal : recherche ACC par méthodes sensibles
• Anti-β2GP1 si ACL ou LA |
•
PS
• Homocystéinémie |
|
Femme enceinte avec antécédents familiaux de MTEV dans le cadre
d'un SAPL |
•
ACL
• LA |
•
Si ACL négatif : anti-β2GP1 |
•
AT
• PC
• PS
• RPCA ou FV Leiden
• F II 20210A
• Sauf MTEV familiale |
|
Femme enceinte avec antécédents familiaux de METV sans diagnostic
étiologique |
•
AT
• PC
• RPCA ou FV Leiden
• F II 20210A |
|
•
PS |
|
Femme enceinte avec antécédents familiaux de METV et anomalie
héréditaire connue |
•
AT
• PC
• RPCA ou FV Leiden
• F II 20210A |
|
•
PS |
Femme enceinte avec antécédent de :
• 1 ou plusieurs pertes fœtales après 12 SA
• 1 ou plusieurs naissances avant 34 SA et PE
• PVP sévère ou accidents multiples |
•
Recherche d'un SAPL (ACL, LA)
• AT
• PC
• RPCA ou FV Leiden
• F II 20210A |
•
Si ACL négatif : anti-β2GP1 |
•
PS |
|
Femme enceinte avec antécédent de PE ou RCIU |
|
|
•
AT
• PC
• PS
• RPCA ou FV Leiden
• F II 20210A
• Sauf si accidents multiples ou sévères ou recherche
clinique |
|
Femme non gravide avec au moins 3 FCS avant 10 SA |
•
ACL
• TCA et recherche d'ACC
• NFS
• Homocystéinémie |
•
Si ACL et ACC négatifs : anti-β2GP1
• Si hyperhomocystéinémie : MTHFR 677T |
•
AT
• PC
• PS
• RPCA ou FV Leiden
• F II 20210A |
|
Femme enceinte avec PVP sévère en cours |
•
Recherche d'un SAPL
• AT |
|
•
PC
• FV Leiden
• F II 20210A
• Sauf à titre documentaire pour la grossesse suivante si
accidents multiples ou sévères ou recherche clinique |
Question 4
Quels sont les moyens thérapeutiques ?
Quelles patientes traiter et selon quelles modalités
pratiques ?
Quelle information donner aux patientes ?
1. Les différents médicaments disponibles
Les médicaments pour le traitement curatif ou préventif de la
MTEV, pendant la grossesse ou en post partum, sont
l'héparine non fractionnée (HNF) par voie intraveineuse (IV) ou
sous-cutanée (SC), les héparines de bas poids moléculaire (HBPM)
par voie SC, les héparinoïdes et les antagonistes de la vitamine K
(AVK).
Les HBPM ont l'avantage d'être plus faciles d'emploi que l'HNF,
d'avoir une surveillance biologique limitée et des effets
indésirables moindres.
L'utilisation des AVK chez la femme enceinte est limitée à la
prophylaxie antithrombotique des patientes porteuses de prothèses
valvulaires cardiaques mécaniques.
L'aspirine n'a pas d'indication dans la MTEV (grade A). Elle est
utilisée en cas d'antécédent de PVP (grade B), notamment pour
prévenir la survenue d'une PE et d'un RCIU, bien qu'elle n'ait pas
l'autorisation de mise sur le marché (AMM) dans ces indications.
Son administration doit être précoce. Elle n'a pas d'effet
curatif.
Les risques d'effets délétères du traitement chez le fœtus et
le nouveau-né
• L'HNF ne traverse pas la barrière placentaire et n'est pas
responsable d'hémorragie fœtale ou néonatale. Elle ne passe pas
dans le lait maternel et ne constitue pas une contre-indication à
l'allaitement maternel.
• Deux HBPM, l'enoxaparine et la dalteparine, sont actuellement
utilisables en France durant les 2e et 3e
trimestres de la grossesse. Les HBPM ne sont pas recommandées au
cours du 1er trimestre de la grossesse car les données
disponibles quant à leur sécurité d'emploi durant cette période ne
sont pas jugées suffisantes. Les HBPM sont autorisées chez la femme
qui allaite.
• Les AVK passent la barrière placentaire, sont tératogènes et
responsables d'hémorragies chez le fœtus. L'utilisation des AVK est
formellement proscrite entre 6 et 12 SA, et des anomalies
cérébrales ont été décrites quel que soit le terme de la grossesse.
Les AVK sont peu recommandés en fin de grossesse du fait du délai
de leur réversibilité d'action et de leur effet anticoagulant chez
le fœtus et le nouveau-né (risque d'hémorragie intracrânienne
post-traumatique). En France, les AVK n'ont pas d'AMM chez les
femmes allaitantes.
• Pour l'aspirine, le risque tératogène paraît globalement faible.
Un risque accru (× 2) de survenue de laparoschisis a cependant
été évoqué. Il n'a pas été observé de complications hémorragiques
maternelles ou fœtales lors de son utilisation pendant plusieurs
mois à faibles doses.
Les risques d'effets délétères du traitement chez la mère
– Les saignements :
• la prévalence en population générale des hémorragies liées à
l'HNF est évaluée à 2 %. Un allongement de la durée d'action
de l'HNF (> 24 heures) est évoqué pendant la
grossesse : il est donc recommandé d'interrompre l'HNF
24 heures avant un accouchement programmé ;
• il n'a pas été décrit d'hémorragie majeure sous HBPM au cours de
la grossesse ;
aucune complication maternelle hémorragique n'est signalée chez
les femmes traitées par l'aspirine.
– La thrombopénie induite par l'héparine (TIH) :
• la TIH est fréquemment compliquée d'une aggravation de la MTEV
préexistante ou par de nouvelles thromboses veineuses ou
artérielles. La TIH doit être suspectée quand le nombre des
plaquettes diminue d'au moins 50 % par rapport au nombre de
plaquettes avant traitement par HNF ou HBPM. Il est alors
recommandé de rechercher systématiquement les anticorps
héparine-dépendants. La suspicion de TIH constitue une situation
d'urgence et nécessite un avis spécialisé ;
• chez les femmes enceintes qui développent une TIH, seule
l'utilisation du danaparoïde sodique est possible pour prévenir le
risque thrombotique majeur inhérent à la TIH, car il ne traverse
pas la barrière placentaire. Les HBPM ne doivent pas être utilisées
lorsque la TIH est induite par les HNF.
– L'ostéoporose :
• la survenue d'ostéoporose pouvant induire des fractures, en
particulier vertébrales, a été rapportée lors de l'utilisation
prolongée d'HNF pendant la grossesse, avec un effet persistant
au-delà de l'arrêt d'administration ;
• l'effet ostéoporotique des HBPM est nettement moins marqué en
population générale. Il n'est pas constant et, lorsqu'il survient,
il est réversible.
2. Quelles patientes traiter ?
2.1. Prévention et traitement de la MTEV maternelle
• Prévention : toutes les femmes à risque majeur,
élevé ou modéré doivent porter une contention élastique (grade B)
pendant toute la grossesse et le post partum.
Un sevrage tabagique mérite d'être proposé et de faire l'objet
d'un accompagnement adapté.
• Dans le cas d'un accident thrombo-embolique veineux survenu au
cours de la grossesse : un traitement anticoagulant par
HNF ou HBPM à doses curatives doit être instauré lorsque le
diagnostic est posé (grade A), et poursuivi avec des AVK durant
3 mois au moins après l'accouchement.
• Dans les autres circonstances : les recommandations
thérapeutiques varient selon le niveau de risque de MTEV qui a été
évalué, et sont indiquées dans le tableau
5.
Tableau 5. Traitement selon le niveau de risque de MTEV
maternelle.
| Risque modéré |
Risque élevé |
Risque majeur |
| Pas de
traitement anticoagulant systématique pendant la grossesse et le
post partum |
1. Pas de
traitement anticoagulant systématique pendant la grossesse.
2. Traitement préventif par HBPM à doses fortes (enoxaparine
4 000 UI/j ou dalteparine 5 000 UI/j) 6 à
8 semaines dans le post partum. La durée peut être plus
courte lorsque le risque est plus faible
(âge > 35 ans ou césarienne sans autre facteur de
risque) |
1. Traitement
préventif fortes doses par HBPM au 3e trimestre
(par ex. : enoxaparine 4 000 UI/j), prolongé 6 à
8 semaines dans le post partum.
2. Peut être débuté avant si facteurs de risque surajoutés, ou 4 à
6 semaines avant le moment de la survenue d'une précédente TVP
ou embolie pulmonaire |
Traitement
curatif par HNF au 1er trimestre, puis par HBPM aux
2e et 3e trimestres. AVK durant
3 mois dans le post partum au minimum. |
2.2. Les pathologies vasculaires placentaires
Un traitement préventif par aspirine à faible dose (100 à
160 mg par jour) prescrit entre 12 et 35 SA est
recommandé chez les patientes ayant un antécédent de PVP (PE, HRP,
MFIU et RCIU lorsqu'une origine vasculaire placentaire est retenue
après enquête étiologique).
Un traitement par HBPM peut être associé au traitement par aspirine
si un risque de MTEV (selon le niveau de risque établi
précédemment) est associé à la PVP.
L'association aspirine-HBPM prescrite dès le début de la grossesse
a montré une efficacité (grade B) dans la prévention du risque de
pertes fœtales précoces à répétition associées à un APL.
Les données actuelles ne permettent pas de recommander un
traitement préventif de la PVP en présence d'un facteur biologique
mineur de thrombophilie sans antécédent de PVP.
Dans les autres situations (facteurs biologiques mineurs de
thrombophilie associés à un antécédent de PVP ou facteurs
biologiques majeurs isolés), le niveau de preuve de l'efficacité
des thérapeutiques publiées
(aspirine + / – HBPM) est actuellement
insuffisant pour que des recommandations puissent être formulées
sur ce sujet.
3. Modalités pratiques
3.1. Traitement curatif de la MTEV maternelle :
posologies et modalités de surveillance
• Une HBPM à dose curative (enoxaparine ou dalteparine avec une
posologie initiale de 100 unités anti-Xa/kg/12 h) en
maintenant une héparinémie anti- Xa comprise entre 0,5 et
1 U/mL est le traitement offrant le meilleur rapport
bénéfice/risques (grade B) et celui-ci doit être poursuivi jusqu'au
terme de la grossesse.
• Au cours du 1er trimestre de la grossesse,
l'utilisation d'une HNF calcique par voie SC ou d'une HNF sodique
par voie IV permet de se conformer à l'AMM actuelle.
• En cas d'embolie pulmonaire, l'HNF par voie IV est indiquée, puis
relayée par l'HNF calcique SC, de façon à obtenir un TCA compris
dans la zone thérapeutique (deux à trois fois le temps témoin
selon la sensibilité du réactif utilisé et à définir par le
laboratoire). Il est recommandé aussi d'ajuster régulièrement le
traitement au cours de l'évolution de la grossesse en évaluant
l'héparinémie par la mesure de l'activité anti-Xa, qui doit être
comprise entre 0,3 et 0,7 U/mL.
• Il est recommandé de faire une numération plaquettaire deux fois
par semaine pendant les 21 premiers jours de traitement, puis
une fois par semaine jusqu'à l'arrêt du traitement.
• Il est recommandé d'interrompre le traitement par HNF ou HBPM
24 heures avant un accouchement programmé.
S'il existe un très fort risque de MTEV (TVP ou embolie pulmonaire
de moins de 4 semaines), il est possible de remplacer une HBPM
par une HNF, ou de poursuivre une HNF déjà prescrite, jusqu'à 4 à
6 heures avant l'accouchement.
Lorsqu'un travail spontané survient chez des patientes traitées
par HNF, la mesure du TCA permet de vérifier son élimination après
arrêt. Dans le cas contraire, il est possible de neutraliser l'HNF
par le sulfate de protamine. En cas de traitement curatif par HBPM,
si la patiente est supposée être ou est toujours dans la zone
thérapeutique, l'analgésie péridurale est contre- indiquée, et tous
les moyens préventifs d'hémorragie doivent être privilégiés. La
reprise du traitement, impérative dans ce contexte, est recommandée
12 heures après la délivrance.
3.2. Traitement préventif de la MTEV maternelle :
posologies et modalités de surveillance
• En traitement préventif, les HNF sont injectées deux fois par
jour, à dose fixe (5 000 UI SC toutes les 12 heures)
sans surveillance de l'héparinémie, ou à dose adaptée à
l'héparinémie avec une activité anti-Xa comprise entre 0,1 et
0,2 U/mL. La surveillance des plaquettes est recommandée selon
les mêmes modalités que celles du traitement curatif.
• Au cours d'un traitement préventif par HBPM (enoxaparine
4 000 UI anti-Xa/24 h ou dalteparine
5 000 UI anti-Xa/24 h, en une injection dans les
deux cas), la surveillance de l'héparinémie par la mesure de
l'activité anti-Xa n'est recommandée qu'en cas de poids inhabituel,
d'insuffisance rénale ou d'hémorragie. La surveillance des
plaquettes est recommandée deux fois par semaine pendant le
1er mois de traitement, puis une fois par semaine
jusqu'à l'arrêt du traitement.
• Il est recommandé d'interrompre le traitement 12 heures
avant l'entrée en travail.
3.3. Traitement préventif par l'aspirine des PVP :
posologies et modalités de surveillance
Les posologies de l'aspirine efficaces pour prévenir la PVP
varient de 100 à 160 mg par jour.
La prescription d'aspirine à but préventif dans le cadre d'un
antécédent de PVP n'exclut pas la prescription en supplément d'HBPM
en cas de MTEV acquise ou familiale, selon les modalités précisées
précédemment.
Aucun test biologique ne permet actuellement de préjuger de
l'efficacité du traitement ou d'estimer un éventuel risque
hémorragique.
Il est recommandé d'interrompre ce traitement à 35 SA.
4. Quelles informations donner aux
patientes ?
Le jury s'est limité à citer les éléments d'information qu'il
faudra prendre en compte lors de l'élaboration de fiches d'aide à
l'information orale. En effet, celles-ci doivent être élaborées par
les sociétés professionnelles impliquées dans la prise en charge de
ces pathologies.
• Concernant la MTEV
La patiente doit être informée :
– qu'il s'agit d'une pathologie grave avec risque d'embolie
pulmonaire, voire de décès ;
– que la TVP comporte un risque d'évolution vers l'insuffisance
veineuse, et de troubles trophiques cutanés.
• Concernant la PVP
La patiente doit être informée :
– des bénéfices escomptés et des modalités de prise de l'aspirine
ainsi que d'un éventuel traitement par HBPM ;
– de la persistance du risque de récidive de PVP malgré le
traitement préventif, même si la récidive est souvent de moindre
gravité et/ou plus tardive que le (ou les) antécédent(s).
• Concernant le traitement et le bilan à effectuer
La patiente doit être informée :
– de la nature et des effets indésirables maternels et fœtaux du
(ou des) traitement(s) qui doi(ven)t être entrepris ;
– des examens, entre autres biologiques, préconisés, ainsi que de
leurs résultats. Lorsque le bilan comprend des examens génétiques,
le recueil du consentement écrit de la patiente, indispensable sur
le plan réglementaire, doit être impérativement effectué pasr le
prescripteur n
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Facteurs biologiques de risque de MTEV
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Facteurs biologiques de risque de thrombophilie
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