ARTICLE
Les PPAR (peroxisome proliferator-activated receptors)
appartiennent à la famille des récepteurs nucléaires
qui se définissent comme des facteurs de transcription activés
par un ligand. Identifiés en 1990 dans la réponse aux proliférateurs
de peroxisomes, leurs rôles dans la régulation du métabolisme
des lipides et des lipoprotéines, dans l'homéostasie du
glucose ainsi que dans la différenciation cellulaire ont d'abord
été mis en évidence. Plus récemment, ils ont
également été mis en cause dans le développement
de cancers et dans le contrôle de la réponse inflammatoire
et des troubles qui y sont associés. De nouvelles données
suggèrent l'implication des PPAR dans le métabolisme des
médiateurs lipidiques de l'inflammation ainsi que dans la régulation
de la transcription des gènes de la réponse inflammatoire.
Mécanismes d'action moléculaire
des PPAR
Trois types de PPAR, dénommés alpha, delta (également
appelé beta ou NUC-1) et gamma ont été décrits.
Ils sont codés par des gènes distincts et caractérisés
par des distributions tissulaires différentes. Après hétérodimérisation
avec le retinoid-X-receptor (RXR), les PPAR reconnaissent des séquences
spécifiques, les peroxisome proliferator response elements
(PPRE) situées dans les régions promotrices des gènes
cibles (figure 1). Les
PPAR peuvent aussi réprimer la transcription en interférant
négativement avec les voies de signalisation NF-kappaB, STAT et
AP-1, vraisemblablement par interaction protéine-protéine
et rétention de cofacteurs, sans liaison directe à l'ADN
(figure 2). Cette trans-répression
constitue probablement un des mécanismes de base des propriétés
anti-inflammatoires des PPAR [1].
Distribution tissulaire et régulation
des PPAR
Distribution tissulaire des PPAR
Alors que PPARalpha est exprimé principalement dans les tissus
où le catabolisme des acides gras est important, tels que le foie,
les reins, le cœur et les muscles, PPARgamma est exprimé de
façon préferentielle dans le tissu adipeux [1]. Il est par
ailleurs détecté dans les glandes mammaires et de nombreux
autres tissus [1]. PPARalpha et PPARgamma sont également exprimés
dans les cellules de la paroi vasculaire : ils ont été mis
en évidence dans les cellules endothéliales [2], dans les
cellules musculaires lisses [3] ainsi que dans les monocytes/macrophages
[4-6]. De plus, ils ont été trouvés dans la région
sous-endothéliale et dans le noyau lipidique des lésions
athérosclérotiques où ils colocalisent avec des marqueurs
spécifiques des macrophages, des cellules musculaires lisses et
des cellules spumeuses [7, 8]. Enfin, l'expression tissulaire de PPARdelta
est ubiquitaire [1]. En effet ce récepteur est exprimé dans
le cœur, le tissu adipeux, le cerveau, l'intestin, les muscles, la
rate, les poumons et les glandes surrénales.
Régulation de l'expression des PPAR par
des cytokines et des médiateurs de l'inflammation
Bien que l'expression des PPAR soit régulée par un grand
nombre de facteurs, il a récemment été montré
que diverses cytokines inflammatoires, dont le TNFalpha, l'interleukine
(IL)-1alpha et beta et l'IL6, réduisent l'expression de PPARgamma
dans des adipocytes de rat [9]. Cet effet est inversé après
traitement par différentes glitazones [9]. En outre, dans les macrophages
humains, des médiateurs de l'inflammation dérivés
des oxLDL, l'acide 9-hydroxyoctadécadiénoïque (9-HODE)
et l'acide 13-hydroxyoctadécadiénoïque (13-HODE) augmentent
la transcription de PPARgamma [10].
Ligands synthétiques et naturels des
PPAR
Les PPAR sont activés par des composés pharmacologiques,
ainsi que par certains acides gras et dérivés d'acides gras
[11]. PPARalpha est activé par des eicosanoïdes naturels dérivés
de l'acide arachidonique par l'intermédiaire de la lipo- oxygénase
tels que l'acide 8-S-hydroxyeicosatétraénoïque (8S-HETE)
[11] et le leucotriène B4 (LTB4) [12], ainsi que par des phospholipides
oxydés provenant des oxLDL [13]. Par ailleurs, les fibrates, des
médicaments du traitement de l'hypertriglycéridémie
et de l'hyperlipidémie combinée, sont des ligands synthétiques
de PPARalpha [11]. PPARgamma est activé par divers métabolites
de l'acide arachidonique provenant des voies de la cyclo-oxygénase
et de la lipo-oxygénase, tels que la PG-J2 et le 15-HETE [10, 11].
PPARgamma a également pour ligands naturels des dérivés
d'acides gras provenant de LDL oxydées tels que le 9-HODE et le
13-HODE [10] (figure 1).
Enfin, les glitazones, des antidiabétiques oraux, sont des ligands
synthétiques dotés d'une haute affinité pour PPARgamma
[11]. En dehors des fibrates et des glitazones, d'autres principes actifs
pourraient être des agonistes des PPAR. Lehmann et al. ont
montré que des anti-inflammatoires non stéroïdiens
(AINS), tels que l'indométacine ou l'ibuprofène, activent
PPARgamma [14]. Certains AINS pourraient également être des
ligands pour PPARalpha.
Rôle des PPAR dans le métabolisme
des médiateurs lipidiques de l'inflammation
Le rôle de PPARalpha dans le métabolisme des HDL a été
démontré chez des souris déficientes en PPARalpha
[15]. De plus, les PPAR régulent de façon tissu-spécifique
(par l'intermédiaire de PPARalpha dans le foie et de PPARgamma
dans le tissu adipeux) l'expression de gènes impliqués dans
la lipolyse, telle que la lipoprotéine lipase (LPL) [15], et dans
le transport des acides gras, tels que la fatty acid transport protein
(FATP) [15], la fatty acid translocase (FAT/CD36) [16] ou l'acyl-CoA
synthétase [15]. En outre, PPARalpha régule l'oxydation
des acides gras dans le foie, et de nombreux gènes impliqués
dans les voies de la beta- et omega-oxydation possèdent un PPRE
dans leur région promotrice. De cette façon, PPARalpha pourrait
augmenter la dégradation des médiateurs de l'inflammation
dérivés des lipides. En effet, l'inflammation provoquée
par l'acide arachidonique ou son dérivé LTB4 est prolongée
chez la souris déficiente en PPARalpha [12]. La fixation du LTB4
au PPARalpha entraîne l'activation de la transcription d'enzymes
impliquées dans les beta- et omega-oxydations hépatiques.
Par un tel mécanisme de rétrocontrôle, le LTB4 ou
d'autres dérivés d'acides gras peuvent induire leur propre
catabolisme par activation de PPARalpha, limitant ainsi leur action inflammatoire
[12].
PPAR et contrôle de l'inflammation
Outre leur rôle crucial dans la beta-oxydation, les PPAR exercent
également une action anti-inflammatoire directe. Ce rôle
potentiel des PPAR dans l'inflammation a d'abord été suggéré
par l'observation d'un antagonisme entre PPARgamma et la cytokine pro-inflammatoire
TNFalpha. Cette dernière inhibe l'adipogénèse par
la régulation négative de facteurs adipogènes tels
que C/EBPalpha et PPARgamma [17]. Des études chez le rat obèse
ont aussi montré que les ligands naturels et synthétiques
de PPARgamma réduisent l'expression de TNFalpha dans le tissu adipeux
blanc mésentérique et rétropéritonéal
[18]. L'ensemble de ces données indique que les PPAR exercent un
effet anti-inflammatoire dans le tissu adipeux.
PPAR et monocytes/macrophages
PPARalpha et PPARgamma sont tous deux exprimés dans les macrophages
humains différenciés [4]. Le rôle de PPARgamma dans
l'initiation de la différenciation des monocytes en macrophages
a été suggéré [16], cependant, non seulement
il n'est pas exprimé dans les monocytes humains [4] mais il a été
récemment confirmé qu'il n'est pas indispensable au processus
de différenciation [19, 20]. Toutefois, les PPAR régulent
la physiologie des monocytes/macrophages ainsi que leur réponse
aux stimuli inflammatoires au sein de la paroi artérielle. D'après
Ricote et al. [5], l'expression de PPARgamma est notablement augmentée
dans les macrophages activés de souris et les ligands naturels
et synthétiques de PPARgamma inhibent l'induction de la transcription
des gènes de la nitric oxyde synthase inductible (iNOS),
de la gélatinase B (MMP-9) et du scavenger receptor A (figure
3) en interférant avec les facteurs de transcription AP-1,
NF-kappaB et STAT1 [5]. Certaines études ont suggéré
que l'incubation de monocytes humains avec des ligands naturels et synthétiques
de PPARgamma inhiberait la production de cytokines pro-inflammatoires
telles que TNFalpha, IL1beta ou IL6 [6]. Cependant, Thieringer et al.
ont montré que les ligands synthétiques de PPARgamma n'ont
pas d'influence sur la production de ces cytokines dans les macrophages
après stimulation par le LPS ou le PMA [21]. D'après Rossi
et al., l'effet inhibiteur de la PG-J2 s'exerce probablement par
inhibition de l'IkappaB kinase beta et non par PPARgamma [22]. Une étude
récente semble indiquer que les effets observés avec les
glitazones sont indépendants de ce récepteur, car la production
de TNFalpha et d'IL6 serait également inhibée dans des macrophages
déficients en PPARgamma stimulés par le LPS [19]. Toutefois,
ces conclusions sont à nuancer car les ligands de PPARgamma ont
été utilisés dans ces expériences à
des concentrations bien supérieures à leurs constantes de
dissociation et il a été montré que les agonistes
de PPARgamma induisent l'apoptose des macrophages [4]. De plus, il a déjà
été montré que les cytokines mesurées dans
cette étude [19] ne sont pas régulées par les agonistes
synthétiques de PPARgamma dans les macrophages [21]. Le rôle
de PPARgamma dans l'inflammation reste donc à préciser.
PPAR et paroi vasculaire
L'athérosclérose est un processus à long terme
qui implique le recrutement et l'activation de différents types
cellulaires, en particulier les monocytes/macrophages, les cellules endothéliales,
les cellules musculaires lisses, et les lymphocytes T de l'intima, entraînant
ainsi une réponse inflammatoire locale [23]. Des études
cliniques ont montré que les fibrates ralentissent la progression
de la lésion athérosclérotique chez l'Homme et chez
l'animal, suggérant l'implication des PPAR dans l'athérosclérose.
De plus, la troglitazone inhibe la prolifération des cellules musculaires
lisses et diminue l'épaisseur de l'intima et de la media dans les
carotides humaines [1]. Une étude récente a également
montré que des agonistes spécifiques de PPARgamma inhibent
le développement de l'athérosclérose chez des souris
mâles déficientes pour le récepteur des LDL [24].
Enfin, il a été montré que les PPAR sont exprimés,
au sein de la lésion athérosclérotique, dans les
macrophages, les cellules musculaires lisses et les cellules spumeuses
[7, 8, 16].
Dans la paroi vasculaire, les PPAR interfèrent avec le chimiotactisme
et l'adhésion cellulaire des monocytes, des lymphocytes T et des
éosinophiles. Dans les cellules endothéliales humaines,
les glitazones inhibent la transcription de MCP-1, une protéine
qui joue un rôle clé dans le recrutement des monocytes lors
de l'athérogénèse [25] (figure
3). De plus, les oxLDL inhibent par l'intermédiaire de
PPARgamma l'expression de CCR2, le récepteur de MCP-1, dans les
monocytes/macrophages [26]. Les agonistes de PPARgamma diminuent aussi
le recrutement des monocytes/macrophages au niveau de la plaque athérosclérotique
in vivo chez les souris déficientes en ApoE [27]. Dans les
monocytes/macrophages, les ligands des PPAR réduisent également
la sécrétion et l'activité de MMP-9, une enzyme impliquée
dans l'instabilité des plaques d'athérome [8] (figure
3). Une étude récente montre que dans les cellules
endothéliales, les activateurs de PPARgamma peuvent aussi inhiber
l'expression des chimiokines CXC IP-10 (IFN-inducible protein of
10 kDa), Mig (monokines induced by IFN) et I-TAC (IFN-inducible
T-cell alpha-chemoattractant) induite par l'IFNgamma [28]. En outre,
les agonistes de PPARalpha inhibent l'expression de VCAM-1, une molécule
d'adhésion qui intervient dans le recrutement des leucocytes au
sein de la lésion athérosclérotique [29] (figure
3). Dans les cellules endothéliales, les ligands de PPARalpha
et gamma répriment l'expression de l'endothéline-1, un peptide
vasocontricteur capable d'induire la prolifération des cellules
musculaires lisses [2]. Par ailleurs, dans les cellules musculaires lisses
d'aorte humaine, les fibrates inhibent la sécrétion d'IL6
et de 6-keto-PG-F1alpha par interférence négative avec NF-kappaB
et inhibition de la COX-2 inductible [3]. Les fibrates exercent donc une
action anti-inflammatoire dans la paroi vasculaire par l'intermédiaire
de PPARalpha [30]. Enfin, plusieurs études ont exploré le
rôle potentiel des PPAR dans la formation des cellules spumeuses
(figure 3). En effet,
d'une part, les 9- et 13-HODE dérivés des oxLDL [16] et
les ligands synthétiques de PPARgamma [19, 20] induiraient l'expression
du récepteur des oxLDL (CD36/FAT) par l'intermédiaire de
PPARgamma. D'autre part, les activateurs naturels et synthétiques
de PPARgamma inhiberaient l'induction du scavenger receptor A (SR-A)
impliqué dans la capture des LDL acétylées [5]. D'après
certains auteurs, dans des macrophages dérivés de cellules
souches embryonnaires, la troglitazone inhiberait l'expression protéique
du SR-A par l'intermédiaire de PPARgamma [20] ; en revanche, la
rosiglitazone et la troglitazone ne semblent pas avoir d'effet sur l'expression
de l'ARN messager du SR-A [19, 20], ce qui suggère une régulation
au niveau post-transcriptionnel. In vivo, on n'observe pas non
plus de modification des taux d'ARN messager du SR-A au niveau de la lésion
athérosclérotique après traitement de souris déficientes
pour le récepteur des LDL par des agonistes spécifiques
de PPARgamma (rosiglitazone et GW7845) [24]. Ainsi par ces effets opposés
sur la régulation de CD36 et de SR-A, PPARgamma n'entraînerait
pas d'accumulation significative du cholestérol dans les macrophages
et ne semble donc pas exacerber la formation des cellules spumeuses. Au
contraire, dans les macrophages humains, les ligands de PPARalpha et de
PPARgamma induisent l'expression du scavenger receptor CLA-1/SR-BI
impliqué dans l'efflux du cholestérol et son transport vers
le foie pour y être dégradé [7]. D'après une
autre étude récente, ils augmenteraient aussi l'efflux de
cholestérol des macrophages par induction indirecte de l'expression
du transporteur de la famille des ATP-binding cassette, ABCA1,
par l'intermédiaire d'un autre récepteur nucléaire,
le liver X receptor alpha (LXRalpha) [31].
PPAR, facteurs hémostatiques et protéines
de phase aiguë
Un déséquilibre des facteurs pro- et antithrombotiques
peut entraîner des troubles coronaires aigus. Ainsi l'inhibiteur
de l'activateur du plasminogène (PAI-1) possède des propriétés
antifibrinolytiques et prothrombotiques. Différentes études
suggèrent une régulation de PAI-1 par les ligands des PPAR,
mais leur rôle reste controversé [32-34].
D'autre part, des études cliniques ont montré que le fénofibrate
diminue les concentrations plasmatiques d'IL6, de fibrinogène et
de C-reactive protein (CRP) chez des patients présentant
une hyperlipidémie modérée [3]. En outre, chez des
sujets atteints d'hyperlipoprotéinémie de type IIb, les
fibrates réduisent les concentrations plasmatiques de TNFalpha
et d'interféron gamma [35]. Ainsi, ces données sont en faveur
d'une activité anti-inflammatoire des agonistes de PPARalpha chez
l'homme.
CONCLUSION
De nombreux travaux ont permis de faire évoluer rapidement notre
compréhension des fonctions physiologiques des PPAR. D'abord reconnus
pour leur rôle clé dans la régulation du métabolisme
des lipides et des lipoprotéines, ils ont plus récemment
été impliqués dans le métabolisme des médiateurs
lipidiques de l'inflammation et dans les maladies à composante
inflammatoire telle que l'athérosclérose. Ces observations
suggèrent que des composés pharmacologiques ou nutritionnels
pourraient moduler l'activation des cellules immunitaires par l'intermédiaire
des PPAR.
Remerciements
Ce travail a bénéficié du soutien de la Fondation
pour la Recherche Médicale (GC), de l'Arcol et de la Communauté
européenne (QLRT-1999-01007).
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