ARTICLE
L'insuffisance cardiaque est la conséquence de processus qui soit
altèrent la quantité ou la qualité de la masse contractile
ventriculaire gauche, soit lui imposent une surcharge de pression et/ou
de volume. Confrontée à une augmentation des contraintes,
la fonction ventriculaire se dégrade progressivement, retentissant
sur la circulation périphérique, activant les systèmes
neurohormonaux et conduisant à l'apparition de signes cliniques
d'insuffisance cardiaque congestive.
Bien que les causes d'insuffisance cardiaque soient bien connues, les
mécanismes qui, indépendamment d'une éventuelle progression
de la maladie initiale (récidive d'infarctus myocardique en cas
de cardiopathie ischémique par exemple), sont responsables de la
détérioration progressive de la fonction ventriculaire gauche
sont encore curieusement mal connus. La conception classique qui voulait
que l'altération progressive de la fonction ventriculaire gauche
soit la conséquence d'une altération progressive de la fonction
contractile du muscle ventriculaire ne tient probablement plus comme nous
le verrons plus loin [1]. Il semble que le processus essentiellement responsable
de la dégradation progressive de la fonction ventriculaire gauche
soit le remodelage ventriculaire, regroupant les modifications de structure
et de géométrie du ventricule gauche, qui aboutissent plus
ou moins inéluctablement à la détérioration
des fonctions systoliques et diastoliques. Ses déterminants restent
encore peu clairs. Le traitement et la prévention du remodelage
font aujourd'hui appel essentiellement aux inhibiteurs de l'enzyme de
conversion de l'angiotensine.
Remodelage : aspects
cellulaires généraux
À la suite d'une affection initiale altérant soit la qualité
du muscle ventriculaire gauche (cardiomyopathie virale ou alcoolique),
soit sa masse (un infarctus du myocarde par exemple), ou lui imposant
une surcharge soit de pression (hypertension artérielle, rétrécissement
aortique), soit de volume (insuffisance mitrale ou aortique), est déclenché
un processus de compensation appelé remodelage. Il aboutit au maintien
du volume systolique et à la normalisation des besoins en oxygène
du myocarde en normalisant les contraintes. L'augmentation de la masse
ventriculaire gauche qui en résulte est caractérisée
par une réplication des sarcomères en parallèle (dans
les surcharges de pression) ou en séries (dans les surcharges de
volume), aboutissant à des myocytes plus épais ou plus allongés.
L'hypertrophie ventriculaire gauche s'accompagne de modifications structurales
et fonctionnelles des différents constituants de la cellule myocytaire
(récepteurs, nucléotides cycliques, enzymes, transporteurs...)
qui ne seront pas abordés dans cet article. Les stimuli de cette
hypertrophie myocytaire sont mal connus : l'étirement cellulaire
semble être un déterminant essentiel ; une stimulation des
systèmes neurohormonaux (noradrénaline et surtout système
angiotensine) peut aboutir au même résultat. Ces dernières
années, il est apparu qu'une activation locale myocardique, indépendante
d'une activation systémique, du système rénine-angiotensine
pouvait également provoquer une hypertrophie myocytaire ; il est
également apparu que le système rénine-angiotensine
myocardique pouvait intervenir comme intermédiaire dans le processus
d'hypertrophie qui suit un étirement myocytaire.
L'hypertrophie myocytaire s'accompagne d'une modification du tissu interstitiel
sous la forme d'une accumulation du collagène dont la qualité
est modifiée (modifications du rapport collagène I/collagène
III). Cette augmentation du tissu interstitiel, qui touche les espaces
intermyocytaires et périvasculaires, est considérée
comme disproportionnée par rapport à celle du tissu myocytaire.
Les conséquences de la fibrose sont multiples : altération
de l'amarrage des myocytes entre eux altérant l'efficacité
de la contraction ; altération de la distensibilité ; effets
proarythmiques (en diminuant et en rendant inhomogène la vitesse
de conduction de l'influx) ; ischémie sous-endocardique (en raison
de l'augmentation de la distance intercapillaire et d'une altération
de la vasodilatation des microvaisseaux). Il semble toutefois que la modification
du tissu interstitiel soit, tant quantitativement que qualitativement,
étroitement dépendante des modèles expérimentaux
; chez l'animal, elle est surtout observée dans les surcharges
de pression et/ou quand le système rénine-angiotensine-aldostérone
est activé et/ou quand il existe une surcharge en sel. Elle s'accompagne
d'une diminution de la distensibilité ventriculaire. À l'inverse,
dans les modèles de surcharge de volume ou de dilatation ventriculaire
gauche par stimulation ventriculaire rapide, cette fibrose semble moins
importante ; il existe une rupture des ponts collagène et les myocytes
glissent les uns sur les autres, ce qui réduit leur étirement,
évite l'étirement disproportionné des sarcomères
et tend donc à améliorer la distensibilité de la
chambre ventriculaire gauche. La cause de l'accumulation du tissu interstitiel
est encore mal connue. Le système nerveux sympathique et, surtout,
le système rénine-angiotensine-aldostérone seraient
impliqués de façon prépondérante. L'augmentation
de l'angiotensine II et de l'aldostérone semble, en effet, jouer
un rôle majeur dans la production de cette fibrose, leur rôle
respectif semblant cependant dépendre du modèle expérimental
[2].
Remodelage après
infarctus du myocarde
Phase précoce
Le processus du remodelage ventriculaire après infarctus du myocarde
aigu peut être divisé en deux phases, car le rôle respectif
des zones nécrosées et non nécrosées du myocarde
varie dans le temps.
La phase précoce (des premiers jours à plusieurs semaines
après l'infarctus) du remodelage ventriculaire peut être
caractérisée par le processus qui a été dénommé
« expansion ». Selon la description princeps de Hutchins et
Bulkley [3], l'« expansion » de l'infarctus est définie
comme « une dilatation et un amincissement aigu de la zone de
l'infarctus non expliqués par une nouvelle nécrose myocardique
». Elle est associée à des éléments
de mauvais pronostic comme le développement ultérieur d'une
insuffisance cardiaque, la formation d'un anévrisme ou le risque
de rupture cardiaque.
Les bases histologiques de ce remodelage précoce sont un glissement
des cellules myocardiques nécrosées les unes sur les autres
et une fragmentation du réseau collagène interstitiel. Les
modifications histologiques surviennent avant que soit observée
une augmentation du collagène nécessaire à la cicatrisation
et le tissu myocardique en zone d'expansion est moins résistant
aux contraintes mécaniques.
L'« expansion » de l'infarctus n'est pas constante mais apparaît
plus fréquente chez les patients avec un infarctus du myocarde
transmural, étendu, intéressant la région antéroapicale.
Ceci semble tenir aux caractéristiques géométriques
de l'apex ventriculaire gauche : la paroi ventriculaire à ce niveau
est mince et le rayon de courbure faible ; les contraintes pariétales
régionales à la fois systoliques et diastoliques tendent
à être moins élevées, comparées aux
autres régions d'un ventricule gauche normal [4]. L'« expansion
» de l'infarctus entraîne une dilatation et un amincissement
pariétal de l'apex qui augmentent la tension pariétale à
ce niveau. Comme la zone de l'expansion est faible et incapable de résister
aux contraintes imposées, l'augmentation régionale de la
charge a un effet délétère qui tend à son
tour à majorer encore l'expansion.
Bien que l'expansion de la zone nécrosée soit le phénomène
essentiel de la phase de remodelage précoce, d'autres modifications
apparaissent également dans les régions non nécrosées
situées à distance de l'infarctus. Dans les zones non nécrosées,
on observe une augmentation de la longueur myocardique segmentaire (dilatation
régionale), comparable à celle que l'on observe dans l'«
hypertrophie excentrique » par surcharge de volume [5]. Dans l'étude
clinique de McKay et al. [5], la dilatation ventriculaire gauche
observée deux semaines après un infarctus du myocarde aigu
n'était pas seulement due à l'expansion de l'infarctus,
mais aussi à une augmentation substantielle du périmètre
des zones non nécrosées. Ces modifications géométriques
des zones non nécrosées sont dues, en partie, à une
« distension » liée à l'augmentation des pressions
de remplissage et des contraintes pariétales en diastole, et correspondent
à l'utilisation du mécanisme compensateur de Frank Starling
mis en jeu pour compenser la perte de contractilité de la zone
nécrosée.
À cette élongation myocytaire se surajoute un réarrangement
des myofibrilles entre elles qui s'accompagne de modifications substantielles
des propriétés diastoliques régionales du myocarde.
Six semaines après un infarctus du myocarde étendu chez
le rat, on observe une hypertrophie myocytaire et une augmentation du
contenu en collagène dans le myocarde non nécrosé,
responsable d'une augmentation de la rigidité myocytaire.
Phase tardive
Durant la phase tardive (quelques mois à un an après l'infarctus
du myocarde), on observe une augmentation progressive du volume ventriculaire,
bien que la zone nécrosée soit histologiquement cicatrisée
et ainsi résistante à un étirement supplémentaire
(figure 1). En effet,
à ce stade du postinfarctus, le tissu cicatriciel de la région
nécrosée ne s'étire plus mais, au contraire, tend
à se rétracter et la région nécrosée
à se réduire. On considère que l'hypertrophie excentrique
du myocarde non nécrosé, contractile, joue un rôle
important dans la progression du remodelage ventriculaire gauche. Plusieurs
études expérimentales et cliniques ont montré que
le volume ventriculaire gauche augmentait plusieurs mois après
l'infarctus [6, 7]. Une étude clinique de Mitchell et al.
[8] a montré que, un an après un primo-infarctus, le volume
télédiastolique augmentait par accroissement des zones contractiles
non nécrosées du ventricule gauche, tandis que la zone nécrosée,
non contractile, était plutôt réduite de longueur.
Le ventricule gauche prend une forme plus sphérique, mais la fraction
d'éjection est conservée. Cette observation contraste donc
avec le fait que la dilatation ventriculaire gauche de la phase précoce
du remodelage est due à une augmentation du périmètre
des zones nécrosées et non nécrosées [5].
Gaudron et al. [9] ont montré que, chez des patients avec
une dilatation ventriculaire gauche progressive, la cinétique régionale
des segments contractiles se détériorait progressivement
après la quatrième semaine, jusqu'à la troisième
année après l'infarctus, tandis qu'il n'y avait pas de modification
de la cinétique pariétale des segments non contractiles.
La raison de cette détérioration fonctionnelle progressive
des zones non nécrosées, contractiles, reste peu claire
et sera discutée plus loin.
Le développement d'une hypertrophie excentrique à ce stade
du remodelage va contribuer encore à l'altération des propriétés
diastoliques du ventricule. Dans des études expérimentales
utilisant le modèle de l'infarctus myocardique chez le rat [6],
la relation pression-volume diastolique passive du ventricule gauche était
déviée vers la droite, et la rigidité de la chambre
diminuée un à trois mois après l'infarctus (figure
2). Les modifications des propriétés diastoliques
étaient plus marquées en cas d'infarctus étendu.
Ceci suggère que la dilatation ventriculaire gauche, durant la
phase tardive du remodelage postinfarctus, n'est pas une conséquence
de la dilatation passive, mais doit être attribuée à
de véritables altérations structurales au sein du myocarde.
Facteurs prédictifs du remodelage ventriculaire
et des événements cliniques chez les patients
avec infarctus du myocarde
La dilatation ventriculaire aboutit à une augmentation des contraintes
régionales [4] qui sont un stimulus initiateur d'une hypertrophie
myocardique [10]. En effet, le volume des cellules myocardiques dans le
myocarde viable augmente après un infarctus du myocarde étendu
[11] et le développement de cette hypertrophie peut normaliser
les contraintes pariétales élevées. Toutefois, l'hypertrophie
myocardique est souvent insuffisante pour compenser la dilatation ventriculaire
gauche qui entraîne une augmentation des pressions de remplissage,
à l'origine d'un cercle vicieux vers la poursuite de la dilatation
et de la dysfonction ventriculaire gauche. Après infarctus expérimental,
on a observé le développement d'une hypertrophie excentrique
dans le myocarde non nécrosé adjacent et à distance
de la cicatrice. Cependant, le processus de croissance myocytaire est
souvent inadéquat pour permettre une normalisation des contraintes.
On a aussi montré que l'induction d'une hypertrophie par un inhibiteur
de l'oxydation des acides gras à longues chaînes retardait
le processus de dilatation ventriculaire gauche après infarctus
myocardique expérimental [12]. Ainsi, il apparaît tout à
fait intéressant, d'un point de vue clinique, de pouvoir prédire
la survenue du remodelage tardif. Les patients qui ont une fraction d'éjection
basse, un ventricule plus sphérique et/ou une expansion dans la
phase précoce du postinfarctus ont plus de risque de dilater ultérieurement
leur ventricule gauche [8]. Un autre élément déterminant
du remodelage tardif pourrait être la perméabilité
de l'artère responsable de l'infarctus [13]. On conçoit
que la perméabilité de l'artère responsable de l'infarctus
ainsi que le développement d'une circulation collatérale
réduisent la taille de l'infarctus et ainsi le risque d'expansion
et de dilatation tardif. En ce sens, une reperfusion précoce peut
améliorer le processus ultérieur de remodelage. Il semble
bien également que le maintien d'une artère ouverte, même
tardivement réalisé, ait des effets bénéfiques
sur le processus de remodelage.
Dans une étude récente, un groupe allemand [9] a réalisé
un suivi systématique des patients sur une longue période
(jusqu'à 3 ans) après un premier infarctus du myocarde.
Par analyse multivariée, ils ont trouvé que la fraction
d'éjection ventriculaire gauche et l'index systolique au quatrième
jour, la taille de l'infarctus et la présence d'un anévrisme,
le siège antérieur de l'infarctus, et un faible degré
de reperfusion de l'artère de l'infarctus étaient significativement
prédictifs d'une dilatation ventriculaire gauche ultérieure
et d'une dysfonction ventriculaire gauche chronique.
Les effets de l'exercice sur le remodelage ventriculaire sont importants
à considérer [14]. À ce jour, les résultats
expérimentaux ont été contradictoires, probablement
en raison de différences d'espèces et/ou du type d'exercice.
Une étude récente [15] a montré qu'un entraînement
physique après reperfusion, chez les rats soumis à un infarctus
non transmural, entraînait une hypertrophie du myocarde viable de
la zone nécrosée du ventricule gauche et influençait
ainsi le processus de remodelage ventriculaire. Une autre étude
multicentrique n'a pas trouvé d'effet défavorable de la
réadaptation physique après infarctus étendu chez
l'homme [16].
Remodelage ventriculaire
chez les patients avec dysfonction ventriculaire gauche chronique
Modifications géométriques du ventricule
gauche durant le remodelage chronique
S'il est établi que le remodelage ventriculaire joue un rôle
important en cas d'infarctus myocardique aigu, il semble maintenant indiscutable
[1] que le remodelage ventriculaire soit un processus non spécifique
qui s'observe quelle que soit l'étiologie de l'affection myocardique
initiale et contribue de façon essentielle au développement
de la dysfonction ventriculaire gauche. Toutefois, on ne sait pas encore
très bien comment évolue le remodelage ventriculaire une
fois qu'apparaissent la dilatation et la dysfonction du ventricule gauche.
Une des raisons tient à la difficulté de développer
de bons modèles animaux de dysfonction ventriculaire chronique.
Pendant des années, les modèles expérimentaux à
partir desquels nous avons fondé notre connaissance de la physiopathologie
de l'insuffisance cardiaque étaient des modèles de surcharge,
de pression et/ou de volume purs, qui ne rendaient que partiellement compte
de la complexité du phénomène chez l'homme, où
se surajoutent de façon plus ou moins constante des phénomènes
d'ischémie myocardique segmentaire et/ou diffuse et de vieillissement
myocardique. L'apparition de nouveaux modèles expérimentaux
et le développement de nouvelles techniques anatomopathologiques
d'histomorphométrie, puis de techniques non vulnérantes
chez l'homme, permettant une analyse soit très fine (IRM) soit
répétable (écho-doppler) du processus de remodelage,
ont grandement aidé à la compréhension du phénomène.
Les études Study of left ventricular dysfunction (SOLVD)
[17, 18] ont récemment fourni l'occasion d'étudier ce phénomène
de façon systématique chez des patients avec un infarctus
myocardique ancien (inclus le plus souvent plusieurs années après
celui-ci) ou une cardiomyopathie dilatée idiopathique et une fraction
d'éjection ventriculaire gauche inférieure ou égale
à 35 %.
Dans ces études [19-22], les modifications de la fonction ventriculaire
gauche ont pu être étudiées, un an après l'inclusion,
par angiographie ventriculaire gauche ou ventriculographie isotopique.
Les volumes ventriculaires gauches télésystolique et télédiastolique
augmentaient, sans modification de la fraction d'éjection, et la
relation pression-volume systolique était déplacée
à droite chez les patients traités de façon conventionnelle,
sans inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine [19-21] (figure
3). Au cours du suivi, les modifications des volumes télésystolique
et télédiastolique étaient linéairement corrélées,
comme si les deux dimensions variaient de façon parallèle.
Cette observation est importante dans la mesure où une altération
progressive de la contractilité aurait surtout modifié les
volumes télésystoliques. Dans les études de Pouleur
et al. [19, 20], il n'y a pas eu de modification significative
des index en phase isovolumique de contractilité ou de la relation
contrainte-volume télésystolique. À un an, tous les
patients étaient à l'intérieur de l'intervalle de
confiance à 95 % de la relation contrainte-volume télésystolique
initiale. L'ensemble de ces études prouve que le processus de remodelage
vers une dilatation progressive de la chambre ventriculaire gauche et
la baisse de la fraction d'éjection ne s'accompagnent pas d'une
altération progressive de l'état inotrope du ventricule
gauche dans son ensemble.
La chambre ventriculaire gauche dilatée devient également
plus sphérique avec le temps [8], ce qui favorise l'insuffisance
mitrale, altère le remplissage ventriculaire gauche et homogénéise
la répartition des contraintes régionales. L'augmentation
des dimensions ventriculaires s'accompagnait dans l'étude SOLVD
d'une sphéricisation du ventricule gauche [20].
Modifications chroniques des propriétés
diastoliques ventriculaires gauches au cours du remodelage
Au cours du remodelage ventriculaire gauche progressif qui a accompagné
la dilatation ventriculaire gauche des patients inclus dans l'étude
SOLVD, la relation pression-volume diastolique du ventricule gauche s'est
déplacée vers la droite sans modification substantielle
des pressions diastoliques. En conséquence, la distensibilité
de la chambre ventriculaire augmentait. On peut considérer que
ces modifications des propriétés diastoliques influencent,
de façon bénéfique, le maintien d'un remplissage
diastolique face à la possible augmentation des contraintes pariétales
et des pressions en diastole secondaires à la dilatation ventriculaire,
mais qu'elles sont délétères, à terme, car
elles favorisent la dilatation progressive du ventricule.
Ainsi, il semble que ce soit les altérations des propriétés
diastoliques du myocarde ventriculaire gauche plus que celles de la performance
systolique du ventricule gauche qui sous-tendent la progression de la
dilatation ventriculaire gauche. Ce processus suppose obligatoirement
l'existence d'anomalies structurales du muscle myocardique du compartiment
cellulaire et du compartiment interstitiel. On sait maintenant que la
longueur du sarcomère est normale dans le cœur dilaté
insuffisant, ce qui suggère plus un réaménagement
des myofibrilles à l'intérieur de la paroi qu'un simple
étirement des sarcomères comme substrat structural de la
dilatation ventriculaire [23]. Plus récemment, Weber et al.
[2] ont observé la présence d'un œdème interstitiel,
une rupture ou une disparition des fibres collagène et une désorganisation
des fibres musculaires dans le ventricule dilaté des animaux soumis
à une stimulation ventriculaire rapide. De la même façon,
à l'aide du modèle d'insuffisance ventriculaire par stimulation
rapide chez le cochon, Spinale et al. [24] ont aussi observé
une rupture des fibres collagène et une réduction de leur
diamètre. D'autres auteurs ont également utilisé
le même modèle animal et noté des modifications ultrastructurales
telles qu'une réduction de la surface de section transversale des
myocytes et une perte de l'alignement des sarcomères [25]. Un tel
remodelage structural des myocytes a également été
rapporté dans le ventricule gauche des cardiomyopathies ischémiques
chez l'homme [23]. Toutes ces observations corroborent le fait que, durant
la première année, le ventricule ne se dilate plus selon
la même relation pression-volume diastolique mais se déplace
vers la droite sur une courbe en diastole dont le module de rigidité
est différent.
Remodelage ventriculaire
gauche et décompensation hémodynamique
L'ensemble de ces travaux montre bien que le processus de remodelage
ventriculaire gauche est pernicieux à terme. Les raisons qui font
que, un jour, le processus « dérape » et l'insuffisance
ventriculaire gauche apparaît restent encore controversées.
Théorie hémodynamique
La théorie hémodynamique fait appel à l'incapacité
du processus de remodelage à normaliser les contraintes ventriculaires
en systole et en diastole [20]. En effet, si l'augmentation du rapport
épaisseur/rayon est insuffisante à normaliser les contraintes,
le stimulus (les contraintes) à l'origine du processus d'hypertrophie-dilatation
persiste, produisant une dilatation ventriculaire gauche qui, selon la
loi de Laplace, augmente encore les contraintes et donc l'étirement,
à l'origine d'un cercle vicieux. Expérimentalement, en cas
d'infarctus du myocarde très étendu, c'est-à-dire
lorsque plus de 50 % de la masse myocytaire a été lésée,
l'épaisseur pariétale ne peut augmenter suffisamment pour
normaliser l'augmentation majeure des contraintes ; même lorsqu'on
administre des vasodilatateurs, la dilatation ventriculaire gauche progresse,
majorant les contraintes et aboutissant à l'insuffisance cardiaque
et au décès. Pour les infarctus du myocarde de taille moyenne,
c'est souvent seulement grâce aux médicaments vasodilatateurs
que les contraintes peuvent être normalisées. Dans les petits
infarctus du myocarde enfin, l'augmentation de l'épaisseur pariétale
est souvent suffisante pour normaliser ces contraintes, la dilatation
ventriculaire gauche est stoppée et les animaux survivent. Chez
l'homme, on sait que des patients peuvent survivre 30 ou 40 ans après
un infarctus du myocarde de taille moyenne, souvent de topographie inférieure,
et qui n'a jamais entraîné de dilatation ventriculaire gauche,
alors que d'autres patients, qui ont de très larges infarctus du
myocarde, dilatent progressivement leur ventricule gauche et leur survie
n'est que simplement freinée par les médicaments vasodilatateurs,
inhibiteurs de l'enzyme de conversion en particulier.
La théorie hémodynamique ne semble toutefois pas être
suffisante à elle seule pour expliquer l'ensemble du processus.
Alors que le processus de remodelage ventriculaire semble avoir normalisé
les contraintes, le ventricule gauche peut continuer à se dilater
de façon progressive, parfois après un intervalle libre
de quelques années, toujours en l'absence de récidive de
la cause de l'atteinte ventriculaire gauche initiale. Pour expliquer ceci,
une autre hypothèse très séduisante fait intervenir
un processus de perte cellulaire progressive ou secondaire.
Théorie de la perte cellulaire
Une perte progressive de myocytes au sein du myocarde peut altérer
le fragile équilibre des contraintes. La dilatation ventriculaire
gauche peut alors apparaître, et la fonction ventriculaire gauche
systolique peut s'altérer. La perte des myocytes pourrait être
secondaire à un processus d'apoptose, c'est-à-dire une mort
cellulaire programmée [26] ; il s'agit d'un processus universel,
dont la réalité dans le myocarde est encore discutée
; certains auteurs ont suggéré que le processus d'hypertrophie
ventriculaire gauche, une fois initié, déclencherait invariablement
un processus de mort programmée des myocytes modifiés. Ainsi,
à terme, toute hypertrophie, initialement adaptée et compensant
parfaitement une atteinte myocardique initiale, serait immanquablement
vouée à l'échec à long terme du fait de la
réduction progressive du nombre de cellules musculaires.
Un autre mécanisme responsable de la perte des myocytes pourrait
être l'ischémie myocardique focale. Le Jemtel [27] attribue
cette perte cellulaire à une ischémie myocardique, elle-même
secondaire à une dysfonction microvasculaire. Celle-ci serait secondaire
à une vasoconstriction neurohormonale et des anomalies vasculaires
endothéliales locales (par exemple prépondérance
d'une vasoconstriction due à l'endothéline et aux prostaglandines
vasoconstrictrices sur des substances vasodilatatrices telles que l'oxyde
nitrique ou les prostaglandines). Ces foyers de nécrose cellulaire
disséminée seraient secondairement remplacés par
des plages de fibrose. Ainsi, la séquence anomalie microcirculatoire
* perte myocytaire * fibrose de remplacement permettrait d'expliquer pourquoi
une hypertrophie ventriculaire compensée deviendrait à terme
inadaptée, et pourquoi des plages de nécrose focale, de
fibrose, une réduction du nombre de myocytes et des anomalies nucléaires
sont observées à l'examen histologique de ventricules gauches
défaillants [28].
Effets des inhibiteurs de l'enzyme
de conversion sur le remodelage ventriculaire
Il est maintenant indiscutable que les inhibiteurs de l'enzyme de conversion
interfèrent avec le remodelage ventriculaire gauche et que cet
effet bénéfique intervient de façon importante
mais non exclusive dans la prolongation de survie des insuffisants
cardiaques [17, 18, 29, 30].
Effets des inhibiteurs de l'enzyme de conversion sur le remodelage ventriculaire
postinfarctus
En 1985, Pfeffer [6] a montré qu'un traitement par le captopril
limitait la dilatation ventriculaire chez des rats après un infarctus
du myocarde, prévenait la détérioration de la fonction
pompe et améliorait la survie. Les effets bénéfiques
des inhibiteurs de l'enzyme de conversion sur le remodelage ventriculaire
gauche ont également été établis après
infarctus du myocarde chez l'homme et l'étude SAVE a montré
qu'un inhibiteur de l'enzyme de conversion améliorait, via
des effets non uniquement liés à la prévention du
remodelage, la survie des patients [29] (figure
4).
Effets des inhibiteurs de l'enzyme de conversion sur le remodelage ventriculaire
dans la dysfonction ventriculaire gauche chronique
Les effets des inhibiteurs de l'enzyme de conversion ont été
aussi très complètement étudiés chez des patients
avec dysfonction ventriculaire gauche chronique inclus dans l'étude
SOLVD [19-22, 30]. Après un an de traitement, les volumes télédiastolique
et télésystolique du ventricule gauche ont augmenté
chez les patients traités de façon conventionnelle et diminué
chez les patients traités par enalapril. Le pronostic était
également amélioré, justifiant la prescription des
inhibiteurs de l'enzyme de conversion comme traitement de référence
de la dysfonction ventriculaire gauche, symptomatique ou non.
Mécanismes de l'effet bénéfique des inhibiteurs
de l'enzyme de conversion sur le remodelage ventriculaire
Comment peut-on expliquer ces effets des inhibiteurs de l'enzyme de
conversion sur le remodelage ventriculaire ? Un des facteurs importants
du développement du remodelage ventriculaire est représenté
par les conditions de charge. Il se produit une activation des systèmes
neuro-endocrines chez les patients présentant une dysfonction ventriculaire
gauche, même en l'absence de signes d'insuffisance cardiaque. Elle
aboutit à une vasoconstriction systémique et, ainsi, à
une augmentation de la postcharge du ventricule gauche. La présence
d'une postcharge excessive est un stimulus de la dilatation ventriculaire
aboutissant, à terme, à une désadaptation à
la charge. De plus, l'augmentation des contraintes diastoliques (excès
de précharge) peut également faciliter le remodelage structurel
du myocarde en stimulant l'étirement myocytaire. Les inhibiteurs
de l'enzyme de conversion sont des vasodilatateurs équilibrés
qui diminuent à la fois la pré et la postcharge. Toutefois,
les effets bénéfiques à long terme d'un traitement
par inhibiteurs de l'enzyme de conversion ne peuvent entièrement
être expliqués par leur effet vasodilatateur. Cette notion
est également en partie corroborée par des observations
expérimentales [31] montrant que des vasodilatateurs artériels,
comme l'hydralazine ou l'amlodipine, ne freinent pas le remodelage ventriculaire.
Les effets bénéfiques à long terme des dérivés
nitrés (qui diminuent les contraintes diastoliques) sur le remodelage
ont été observés chez l'animal [32] mais n'ont pas
été établis, à ce jour, chez l'homme.
Des études récentes ont confirmé l'existence d'un
système angiotensine tissulaire cardiaque et montré son
intérêt physiopathologique. Il existe, au sein du myocarde,
les gènes codant pour la rénine, l'angiotensinogène
et l'enzyme de conversion de l'angiotensine, ainsi que des récepteurs
de l'angiotensine II [33, 34]. De plus, l'existence d'une conversion de
l'angiotensine I en angiotensine II dans le cœur a également
été montrée [33]. Le système rénine-angiotensine
cardiaque pourrait jouer un rôle en modulant l'hypertrophie cardiaque
[35]. L'angiotensine pourrait intervenir localement dans le processus
d'hypertrophie initié par l'étirement cellulaire [36]. Les
inhibiteurs de l'enzyme de conversion font régresser l'hypertrophie
myocardique et l'accumulation de collagène dans le tissu interstitiel
[37]. Des études récentes d'insuffisance cardiaque expérimentale
ont rapporté que l'activité de l'enzyme de conversion de
l'angiotensine cardiaque ainsi que son taux d'ARN messager étaient
augmentés [38] et que l'inhibition de l'enzyme de conversion de
l'angiotensine améliorait le remodelage de la matrice de collagène
[39]. De plus, l'angiotensine II a des effets délétères
sur le métabolisme myocardique en cas d'ischémie myocardique
régionale [33]. Ceci est particulièrement important, en
cas de cardiopathie ischémique, mais peut également l'être
potentiellement, en cas de cardiomyopathie dilatée idiopathique,
en raison du rôle suggéré de l'ischémie sous-endocardique
comme cause de dysfonction ventriculaire gauche. Après infarctus
du myocarde, de fortes quantités d'enzyme de conversion de l'angiotensine
sont observées au sein de la cicatrice fibreuse et de la fibrose
peut être observée après perfusion prolongée
d'angiotensine II ou d'aldostérone. L'administration d'un inhibiteur
de l'enzyme de conversion prévient l'apparition de cette fibrose.
Ainsi, il est tentant de penser que le système rénine-angiotensine
cardiaque est impliqué dans la régulation du remodelage
myocardique et de la fibrose interstitielle. Au vu de toutes ces observations,
on peut penser que c'est par des effets cardiaques directs que les inhibiteurs
de l'enzyme de conversion peuvent prévenir ou inverser les modifications
microstructurales observées dans le remodelage ventriculaire. Enfin,
une interaction entre le polymorphisme de l'enzyme de conversion de l'angiotensine
et la réponse à l'administration d'un inhibiteur de l'enzyme
de conversion dans les suites d'un infarctus a été tout
récemment suggérée, l'inhibiteur de l'enzyme de conversion
ne semblant prévenir le remodelage que chez les patients qui présentent
le génotype DD pour cet enzyme (associé à un taux
circulant d'enzyme de conversion de l'angiotensine plus élevé
[40]).
CONCLUSION
Le remodelage ventriculaire a des implications cliniques importantes
en cas d'infarctus myocardique aigu ou de dysfonction ventriculaire gauche
chronique non ischémique. Il est étroitement associé
à la progression vers l'insuffisance cardiaque et au pronostic
des patients. Les inhibiteurs de l'enzyme de conversion ont montré
leur efficacité à prévenir ou freiner ce phénomène
défavorable à terme et à prévenir le développement
de l'insuffisance cardiaque symptomatique. Toutefois, les mécanismes
fondamentaux à l'origine du processus comme ceux de l'effet bénéfique
des inhibiteurs de l'enzyme de conversion, ne sont pas, à l'heure
actuelle, parfaitement explicités et constituent pour le futur
un champ de recherche passionnant.
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