Biological markers of inflammation and the atherosclerotic process

ARTICLE

Le cholestérol, un des principaux composants de la plaque athéromateuse reste un des acteurs clés de son développement. En effet, la maladie athéromateuse est décrite comme une accumulation de lipides au sein de la paroi artérielle. Pourtant, dès 1862 Virchow suggérait que « l'inflammation de la paroi vasculaire est le point de départ de la dégénération athéromateuse... [puisque] la série complète des événements qui compose le processus inflammatoire bien connu y est présente » [1]. Depuis, le rôle d'un processus inflammatoire chronique dans la formation et l'évolution des plaques athéroscléreuses a été précisé et formellement reconnu ; Ross considère d'ailleurs que l'athérosclérose est avant tout une maladie inflammatoire [2]. Effectivement, le développement des lésions athéroscléreuses au niveau de la paroi vasculaire doit être considéré comme une série de réponses cellulaires et moléculaires spécifiques qui constituent, dans leur ensemble, une maladie inflammatoire. Cette revue de synthèse est destinée à mettre en exergue la participation de mécanismes inflammatoires au cours des différentes étapes de la formation de la plaque athéroscléreuse, et de préciser l'apport éventuel du dosage systémique de molécules de l'inflammation pour la mise en évidence ou suivre l'évolution de la pathologie athéromateuse.

Les différentes étapes de la formation de la plaque athéroscléreuse

La description anatomopathologique moderne de l'athérosclérose retient trois stades évolutifs : la strie lipidique, la lésion fibro-lipidique, et la lésion compliquée. Une classification très détaillée a été élaborée par l'American Heart Assocation, qui divise les événements en sept stades de gravité croissante [3]. Cette classification reprend la chronologie de formation de la lésion vasculaire initiale : l'accumulation de lipides dans l'espace sous-endothélial, l'infiltration lympho-monocytaire de la paroi, la formation des cellules spumeuses et du cœur lipidique, la constitution d'une chape fibreuse et sa calcification, et enfin les événements compliquant la plaque athéroscléreuse (rupture de la chape, hémorragies intra- et extraplaque, etc.) (tableau I). Dans toutes ces étapes, le rôle primordial des éléments cellulaires intervenant dans ces différentes étapes (macrophage essentiellement mais aussi lymphocyte et cellule endothéliale) témoigne de l'importance des processus inflammatoires dans la pathogénie de l'athérosclérose [4]. Les trois événements principaux qui constituent le processus inflammatoire : (la vasodilatation, l'augmentation de la perméabilité vasculaire et la sécrétion de chimiokines et de facteurs solubles) sont présents en filigrane du déroulement de ces étapes d'évolution de la plaque athéromateuse.

Les acteurs cellulaires du processus inflammatoire chronique de l'athérosclérose

Les cellules endothéliales

L'endothélium vasculaire a la propriété d'exprimer à sa surface luminale (de façon constitutionnelle ou après activation) des molécules responsables de l'adhésion, la migration et l'accumulation de monocytes et de cellules T. Ces molécules d'adhésion, qui agissent comme des récepteurs pour des glycoconjugués et des intégrines présents à la surface des monocytes et des cellules T, sont les sélectines (E-sélectine, P-sélectine) et les molécules d'adhésion (ICAM-1 et VCAM-1 essentiellement) [5]. Ces molécules associées à la migration des leucocytes à travers la monocouche endothéliale agissent en conjonction avec les molécules chimio-attractantes (chimiokines, MCP-1, LDL modifiées) générées par l'endothélium, les cellules musculaires lisses et les monocytes, afin d'attirer les monocytes et cellules T à l'intérieur du tissu vasculaire [5]. Ces interactions ligands-récepteurs activent les cellules mononucléées, induisent leur prolifération et aident à la mise en place d'une réaction inflammatoire localisée au site même de la lésion.

La nature du flux systémique, selon que la turbulence et les contraintes de cisaillement sont faibles ou importantes, est prépondérante pour la formation ou non de lésions à certains sites artériels. En effet, les modifications de flux modifient l'expression de gènes dont les promoteurs possèdent des éléments de réponse au stress. Par exemple, le gène de ICAM-1 au niveau des cellules endothéliales possèdent de tels éléments de réponse, et leur expression est accrue par une réduction des contraintes de cisaillement [6, 7]. Le roulement et l'adhésion des monocytes résultent d'une activation combinée de l'endothélium et des cellules blanches circulantes.

La diminution de l'un des acteurs de l'infiltration vasculaire par les cellules blanches (expression endothéliale de molécules d'adhésion, sécrétion de facteurs chimiotactiques, surcharge lipidique) est suffisante pour diminuer l'inflammation locale de la paroi vasculaire et ainsi ralentir ou faire régresser le processus athéromateux. En effet, les souris totalement déficientes en ICAM-1, CD18 ou P-sélectine, ou déficientes dans la combinaison de ces molécules, développent moins de lésions athéroscléreuses lorsqu'elles sont soumises à une surcharge en lipides alimentaires [8]. La comparaison des rôles respectifs de ces molécules dans le processus inflammatoire artériel pourra donc dans l'avenir fournir des pistes sur les possibilités de modifier le processus inflammatoire au niveau de ces sites, et donc de modifier l'évolution du processus athéromateux.

Les monocytes et lymphocytes

Le monocyte est présent à chaque étape de l'athérogénèse. Les macrophages résidents qui en dérivent sont des cellules scavenger et des cellules présentant l'antigène ; ils sécrètent des cytokines, des chimiokines, des molécules de régulation de la croissance cellulaire, des métalloprotéases et d'autres enzymes hydrolytiques. La pénétration des cellules mononucléées dans les lésions athéromateuses, leur survie et leur réplication dépendent de nombreux facteurs, parmi lesquels les facteurs de croissance M-CSF et G-CSF pour les monocytes, et l'IL2 pour les lymphocytes [9, 10]. L'exposition prolongée au M-CSF permet au macrophage de survivre in vitro, et lui permettrait de proliférer in vivo. En revanche, les cytokines pro-inflammatoires telles que l'interféron-gamma activent les macrophages et, dans certaines conditions programment leur apoptose. In vivo, ce processus contribuerait alors à la formation du noyau nécrotique caractéristique des lésions athéroscléreuses avancées [9].

Par ailleurs, les macrophages activés expriment les antigènes HLA DR de classe II, qui leur permettent de présenter les antigènes aux lymphocytes T [11]. Les réponses immunes de type cellulaire sont ainsi impliquées dans le processus athéromateux, puisque les cellules CD4⁺ et CD8⁺ sont présentes au sein des lésions à chaque étape du processus. Les cellules T sont activées lorsqu'elles fixent l'antigène présenté par les macrophages. Cette activation entraîne la sécrétion de cytokines, notamment l'IFNgamma et les TNFalpha et beta, ce qui amplifie la réponse inflammatoire [12]. Les cellules musculaires lisses présentes dans les lésions possèdent également les antigènes de classe II à leur surface, probablement sous l'influence de l'IFNgamma, et peuvent donc aussi présenter l'antigène aux cellules T. L'un de ces antigènes peut être les LDL oxydées, qui peuvent être formés sous l'action des macrophages.

Les plaquettes

L'adhésion plaquettaire et la thrombose murale sont ubiquitaires dans l'initiation et la génération des lésions d'athérosclérose chez l'animal et chez l'homme [13]. Les plaquettes peuvent adhérer à l'endothélium vasculaire, au collagène exposé à la surface pariétale et aux macrophages. Lorsqu'elles sont activées, les plaquettes libèrent leurs granules, qui contiennent des cytokines, des facteurs de croissance qui, associés à la thrombine, peuvent contribuer à la migration et à la prolifération des cellules musculaires lisses et des monocytes [14]. L'activation plaquettaire conduit à la formation d'acide arachidonique, substrat à l'origine de la synthèse des prostaglandines, des thromboxanes et des leucotriènes, qui sont d'importants acteurs de la vasodilatation et de l'augmentation de la perméabilité vasculaire au cours de la réaction inflammatoire.

Les plaquettes sont également des acteurs importants des complications des lésions avancées de la plaque athéroscléreuse (rupture de la plaque, thrombose) qui conduisent aux syndromes coronariens instables et à l'infarctus du myocarde. Lorsqu'elles sont activées, les plaquettes peuvent se concentrer sur le mur vasculaire et former un thrombus en recrutant de nouvelles plaquettes [15].

Les molécules du processus inflammatoire chronique de l'athérosclérose

Les éléments moléculaires impliqués dans l'état inflammatoire chronique de la paroi artérielle sont très nombreux ; leur synthèse est assurée par les différents types cellulaires que nous venons d'évoquer, par les cellules musculaires lisses, mais également par les cellules circulantes ou même au niveau hépatique, pour les protéines de la réaction inflammatoire (PRI).

Les cytokines

Les cytokines sont des médiateurs solubles synthétisés par l'ensemble des types cellulaires impliqués dans le processus athéroscléreux, présents au niveau de la paroi ou au niveau vasculaire. Cette grande famille de molécules est constituée de différents groupes de molécules, réunies en fonction de l'origine de leur synthèse et sécrétion ou de leur activité biologique : les interleukines (IL1, IL2, etc.), les facteurs nécrosants (TNFalpha et beta), les interférons (IFNalpha, beta et gamma), les facteurs de croissance (FGF a et b, EGF, PDGF, VEGF, etc.) et Colony stimulating factors (G-CSF, GM-CSF, M-CSF, etc.), les facteurs transformants (TGFalpha et beta), les chimiokines (MCP-1, beta-thromboglobuline, Rantes, etc.), les protéines de stress (heat shock proteins).

Ces multiples molécules exercent des actions générales ou le plus fréquemment très spécifiques, qui concourent de façon physiologique soit à l'initiation et au maintien d'une réaction inflammatoire, soit à son inhibition pour permettre l'atténuation et finalement la disparition de la réaction, devenue inutile et potentiellement délétère pour l'organisme. C'est ainsi que l'on peut distinguer les cytokines pro-inflammatoires et les cytokines anti-inflammatoires (tableau II) [16].

Cytokines pro-inflammatoires

Un grand nombre de cytokines pro-inflammatoires sont présentes dans la plaque athéromateuse : TNFalpha, IL1, IL6, IL8, IL12, IFNgamma..., synthétisées et sécrétées par les différents types cellulaires de la plaque (cellule endothéliale, cellule musculaire lisse, monocyte macrophage, lymphocyte) [16]. Elles participent, seules ou en association, à la formation de la plaque, en favorisant le recrutement des monocytes circulants par stimulation de la libération de MCP-1 par les cellules de la plaque et en favorisant leur adhérence à l'endothélium par l'expression de VCAM-1 (et la surexpression de ICAM-1) par les cellules endothéliales. En outre, ces cytokines modulent la réponse fibro-proliférante dans la plaque : la production des collagènes de types I et III par les cellules musculaires lisses apparaît inhibée par l'IFNgamma, mais augmentée par l'IL1 et le TNFalpha. De plus, ces cytokines induisent l'expression par les cellules musculaires lisses (mais aussi les macrophages et les cellules endothéliales) de métalloprotéases matricielles (MMP), enzymes responsables du remodelage de la matrice extracellulaire sous-endothéliale [17]. Elles stimulent l'activité de la MMP-2, et induisent l'expression et la sécrétion des MMP-3 et MMP-9. L'activité des MMP est inhibée par des inhibiteurs tissulaires des métalloprotéases (les TIMP), mais dont l'activité n'est pas modifiée par IL1 et TNFalpha : l'équilibre physiologique entre les MMP et les TIMP est donc rompu lorsque ces deux cytokines sont très exprimées, aboutissant à une dégradation accrue des protéines matricielles et donc à une fragilisation de la plaque.

Les cytokines pro-inflammatoires de la plaque peuvent également intervenir dans les complications thrombotiques associées à l'athérosclérose. Les propriétés antithrombotiques des cellules endothéliales sont en effet très altérées par l'IL1 et le TNFalpha, qui augmentent l'activité procoagulante de type tissulaire et suppriment l'activité anticoagulante relayée par le système thrombomoduline-protéine C, en diminuant l'expression de la protéine C. Ces cytokines modifient aussi les propriétés fibrinolytiques des cellules endothéliales, en inhibant la production de l'activateur tissulaire du plasminogène (tPA) et en augmentant la production de son inhibiteur principal, le PAI-1 [18].

Cytokines anti-inflammatoires

Les cytokines réprimant la réaction inflammatoire permettent physiologiquement une régulation de l'équilibre inflammatoire, et pourraient constituer dans l'avenir un important axe thérapeutique pour l'ensemble des pathologies inflammatoires. Trois cytokines ont une activité anti-inflammatoire marquée : l'IL4, l'IL10 et l'IL13. Elles présentent une activité antagoniste des cytokines pro-inflammatoires, par exemple en inhibant l'activation macrophagique induite par l'IFNgamma et l'IL2 [19]. L'IL10 semble particulièrement importante dans le contexte de l'athérosclérose, car elle est produite en grandes quantités par les monocytes-macrophages et possède des propriétés désactivatrices de ces cellules, en inhibant la synthèse de nombreuses cytokines pro-inflammatoires par ces cellules [20]. Elle est aussi capable d'induire la production du TIMP de type 1 (TIMP-1) et d'inhiber la synthèse de MMP-1 et MMP-9 [21]. Enfin, IL10 intervient dans l'homéostasie fibrinolytique de la plaque athéromateuse en réprimant la synthèse locale du facteur tissulaire.

La figure 1 illustre les différents sites d'action (activation, inhibition) des cytokines pro-inflammatoires et anti-inflammatoires sur les différents intervenants cellulaires et moléculaires de la formation de la plaque athéroscléreuse.

Les protéines de la réaction inflammatoire [PRI]

Quelle qu'en soit l'origine, le processus inflammatoire, lorsqu'il est étendu ou intense conduit à une réaction systémique dont les retentissements sont biologiques (hyperleucocytose, PRI) et éventuellement cliniques (douleur, fièvre). Ces PRI sont des marqueurs de la phase aiguë de la réaction inflammatoire, mais un processus chronique peut également conduire à une augmentation de leur concentration systémique. C'est en particulier le cas de la protéine C-réactive (CRP) et du fibrinogène, dont l'intérêt en tant que marqueurs biologiques de la pathologie athéromateuse est maintenant bien établi. Les PRI sont en fait de véritables anti-inflammatoires naturels, puisqu'elles interagissent avec différents ligands du foyer inflammatoire. Leurs fonctions biologiques principales sont :

(1) une activité antiprotéasique, fonction essentielle de l'alpha1-antitrypsine et de l'alpha1-antichymotrypsine ;

(2) une action d'épuration, par exemple de la CRP vis-à-vis du fragment C3b, de la SAA vis-à-vis des débris lipidiques membranaires ou de la céruléoplasmine, qui semble agir comme une véritable superoxyde dismutase extracellulaire et neutralise les radicaux libres produits au site de la réaction inflammatoire ;

(3) une activité de restauration cellulaire, par exemple grâce au fibrinogène, précurseur de la fibrine, molécule d'ancrage favorisant la reconstruction tissulaire grâce à ses interactions avec l'acide hyaluronique, et à l'orosomucoïde, dont l'homologie de structure avec les lipocalines lui conférerait un rôle d'apport de molécules lipophiles au site lésé.

Les molécules de l'inflammation : acteurs ou marqueurs de l'athérosclérose ?

Une récente publication de Tracy aborde de façon très pertinente la relation de cause à effet entre l'inflammation de la paroi artérielle et le développement de la maladie athéroscléreuse [22]. L'existence d'un processus inflammatoire, révélée par une augmentation des molécules de l'inflammation, au sein de la plaque d'athérome constitue-t-elle une cause ou une conséquence de la formation et de l'évolution de la plaque ? Ces deux possibilités peuvent être considérées séparément, en établissant deux modèles des relations entre le processus athéroscléreux et les molécules de l'inflammation (figure 2).

­ Dans le premier modèle, les molécules de l'inflammation sont des acteurs du développement athéroscléreux, et l'inflammation constitue une cause ou l'une des causes de la pathologie athéroscléreuse. Par exemple, le fibrinogène est une molécule de réparation au cours de l'inflammation et un facteur de la coagulation, dont les concentrations plasmatiques élevées en font un agent causal de l'athérosclérose.

­ Dans le second modèle, les molécules de l'inflammation ne constituent qu'un reflet de l'état inflammatoire de la plaque athéromateuse, et n'interviennent qu'en tant que protéines de la réaction inflammatoire. Par exemple, les concentrations systémiques de la CRP plus élevées chez les patients athéromateux, ne seraient qu'une conséquence de l'inflammation chronique de la paroi artérielle de ces sujets.

En fait, la réalité n'est probablement pas schématisée par l'un ou l'autre de ces deux modèles, mais très vraisemblablement par leur combinaison en un troisième, qui fait de la molécule de l'inflammation à la fois un marqueur et un acteur de l'athérosclérose. Ce troisième modèle est étayé par le fait que beaucoup de molécules de l'inflammation sont ubiquitaires et peuvent être un agent causal de l'athérosclérose et une conséquence (tableau III).

Les marqueurs biochimiques avérés ou potentiels de l'état inflammatoire au cours de l'athérogénèse

L'implication, même forte, de molécules dans le processus athéromateux n'en fait pas, loin s'en faut, des marqueurs utilisables en biologie clinique pour la prédiction, le dépistage ou le suivi de la maladie athéromateuse. Les molécules ont en effet une synthèse et/ou une expression le plus souvent locale, qui ne suffit pas à modifier notablement leur concentration systémique, ou sont trop peu spécifiques du processus inflammatoire de l'athérosclérose. Néanmoins, quelques marqueurs semblent présenter un intérêt diagnostique et/ou pronostique.

Les leucocytes totaux

L'étude déjà ancienne de Framingham avait mis en évidence une association entre la concentration de leucocytes totaux et le développement de la pathologie athéromateuse [23]. Une récente méta-analyse des principales études prospectives menées sur ce sujet a indiqué un risque relatif associé à ce marqueur de 1,4, en soulignant l'importance de facteurs associés tels que le tabagisme [24].

L'albumine

Les mêmes études (en particulier l'étude NHANES) ont également montré que les sujets ayant une concentration plasmatique de l'albumine élevée, même à l'intérieur des valeurs normales, ont un risque relatif de développement de pathologie cardiovasculaire d'environ 0,6 (entre 0,4 et 0,7 selon les études et le sexe) [25, 26].

Le fibrinogène

Le fibrinogène est une protéine majeure du système de la coagulation, mais c'est aussi une protéine de la réaction inflammatoire, intervenant particulièrement dans les modifications de viscosité sanguine et favorisant la sédimentation globulaire. Le risque relatif lié à cette molécule dans le développement de la maladie athéromateuse est estimé entre 1,5 et 1,8 (après prise en compte des autres facteurs de risque) [24, 27].

La CRP

L'utilisation de méthodes de dosage « ultrasensible » a permis de déterminer de façon sensible et précise les concentrations de la CRP sérique comprises entre 0,01 et 10 mg/l. Initialement décrite comme un marqueur de sévérité d'une pathologie cardiovasculaire, la CRP a par la suite montré qu'elle peut être prédictive de l'apparition d'un accident cardiovasculaire [28, 29], et même de pathologie vasculaire périphérique [30]. Le risque relatif lié à une augmentation de la CRP de environ 1 mg/l peut être estimé à 1,7, après ajustement des autres facteurs de risque [24]. Le rôle de la CRP et son intérêt diagnostique et pronostique de la pathologie athéromateuse a été récemment détaillée par Lagrand et al. [31].

Les molécules d'adhésion solubles

Différentes études cliniques ont en effet trouvé une corrélation entre des concentrations plasmatiques élevées des formes solubles des molécules d'adhésion endothéliales ICAM-1 et VCAM-1 et des pathologies vasculaires telles que les pathologies cardiaques ischémiques, les resténoses post-angioplastie et l'athérosclérose [32, 33]. La Physicians' Health Study a par ailleurs montré que les concentrations de l'ICAM-1 soluble sont prédictives de l'apparition à long terme d'événements cardiovasculaires, et sont corrélées à d'autres marqueurs de l'inflammation, en particulier la CRP [34], et à l'épaissseur intima-média des artères carotidiennes mesuré par ultrasonographie [35].

Les métalloprotéases et leurs inhibiteurs

Des concentrations supraphysiologiques de certaines MMP (MMP-1, 3, 9 et 12) ont été mises en évidence dans les lésions d'athérosclérose, faisant des enzymes de possibles acteurs importants du développement et de l'instabilité de la plaque athéromateuse [36]. Les travaux portant sur les concentrations systémiques des MMP et/ou des TIMP sont en cours de réalisation. On sait déjà que la concentration de MMP-9 est corrélée au taux de leucocytes circulants mais pas aux marqueurs lipidiques usuels, ce qui en fait potentiellement un bon marqueur de l'inflammation au cours du processus athéroscléreux. Une étude réalisée dans notre groupe a par ailleurs montré que les concentrations sériques de MMP-3 et TIMP-1 sont plus élevées chez les sujets dyslipidémiques présentant ou non des lésions d'athérosclérose par rapport à un groupe apparié de sujets sains (résultats non publiés).

Autres marqueurs inflammatoires potentiels

Parmi les nombreuses molécules intervenant dans le processus inflammatoire, certaines voient leur concentration systémique augmentée au cours du processus athéromateux. Pour ces molécules, les résultats sont souvent fragmentaires, et des travaux complémentaires sont indispensables pour préciser l'apport diagnostique, pronostique et/ou pour le suivi biologique de la pathologie athéromateuse. Parmi ces molécules, il convient de citer : la protéine amyloïde A sérique (SAA), PRI dont la synthèse semble modulée par les mêmes stimuli que ceux agissant sur la synthèse de la CRP, l'IL6, le TNFalpha et l'IL1beta [37].

CONCLUSION

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