ARTICLE
L'élévation chronique des résistances artérielles
périphériques est une caractéristique commune à
l'hypertension artérielle et à l'insuffisance cardiaque.
Les vasodilatateurs sont une classe thérapeutique dont l'efficacité
peut être jugée selon deux critères : réduction
adéquate des résistances artérielles périphériques,
et réduction des événements cardiovasculaires.
Vasomotricité : modulation neuro-hormonale
Les vasodilatateurs sont la base du traitement médicamenteux
de l'hypertension artérielle et de l'insuffisance cardiaque chronique.
Pour l'hypertension artérielle, des recommandations nationales
[1], américaines [2, 3], et mondiales [4], sont éditées
et mises à jour régulièrement. Les diurétiques,
les bêtabloquants, les inhibiteurs de l'enzyme de conversion de
l'angiotensine, les anticalciques, les alphabloquants, les antagonistes
des récepteurs à l'angiotensine, les antihypertenseurs centraux,
et maintenant les associations fixes font partie des classes thérapeutiques
proposées en première intention dans le traitement de l'hypertension
artérielle.
Parmi les vasodilatateurs artériels actuellement utilisés
dans le traitement de l'hypertension artérielle (HTA) et de l'insuffisance
cardiaque, les différentes classes thérapeutiques se distinguent
par leur mécanisme d'action, modulant en général
un système neuro-hormonal. Les résultats sur la morbimortalité
sont également hétérogènes. Le concept de
la modulation neuro-hormonale en pathologie cardiovasculaire est actuellement
au centre des préoccupations thérapeutiques [5], ainsi que
l'endothélium vasculaire qui représente une autre cible
[6]. Le blocage du système rénine angiotensine a été
une des avancées majeures récentes, avec une efficacité
remarquable aussi bien sur la vasodilatation obtenue que sur la morbimortalité,
particulièrement en cas de dysfonction ventriculaire gauche. Il
existe cependant d'autres voies d'impact afin d'obtenir une vasodilatation
artérielle (blocage des bêtarécepteurs vasculaires
ou des récepteurs à l'angiotensine II, action directe sur
les canaux calciques...).
Modulation neuro-hormonale
Deux systèmes sont particulièrement intéressants
car leur modulation pharmacologique est possible : le système vasoconstricteur
de l'angiotensine, et le système vasodilatateur des peptides natriurétiques.
L'inhibition de l'un, et/ou la stimulation de l'autre entraîne un
effet vasodilatateur final. L'homéostasie vasculaire met en jeu
une régulation complexe, d'autres systèmes vasomoteurs existent
mais jouent un rôle probablement plus limité en intensité
et/ou en durée. Un déséquilibre chronique du tonus
vasomoteur artériolaire est présent dans des états
pathologiques tels que l'HTA ou l'insuffisance cardiaque.
On conçoit qu'un effet antagoniste sur le système rénine
angiotensine et/ou un effet agoniste sur la voie des peptides natriurétiques
ait un effet vasodilatateur. Deux enzymes clés intervenant dans
ces deux voies métaboliques sont des cibles pharmacologiques :
l'enzyme de conversion de l'angiotensine et l'endopeptidase neutre. Il
s'agit de deux molécules appartenant à une famille commune
d'enzyme siégeant sur la membrane cellulaire (ectoenzyme), les
métalloprotéases, et sont des vasopeptidases.
L'inhibition des vasopeptidases permet de stimuler un système
vasodilatateur (voie des peptides natriurétiques), tout en bloquant
un système vasopresseur (système rénine angiotensine
aldostérone). Ce nouveau concept a ouvert des perspectives dans
le traitement de l'hypertension [7] et de l'insuffisance cardiaque [8].
Les résultats en clinique humaine avancent tant dans le domaine
de l'hypertension artérielle que dans l'insuffisance cardiaque.
Systèmes neuro-hormonaux
Système rénine-angiotensine aldostérone
Il s'agit d'une voie métabolique (figure
2) aboutissant à l'angiotensine II, très puissant
vasoconstricteur. L'angiotensine II exerce l'essentiel de ses effets sur
la paroi artérielle en se fixant sur les récepteurs de type
1.
La vasodilatation peut être obtenue par :
antagonisme des récepteurs de type 1 à l'angiotensine
II ;
inhibition de l'enzyme de conversion.
Les inhibiteurs de l'enzyme de conversion (IEC) ont été
les premières molécules évaluées en clinique
et leur efficacité est établie dans l'hypertension artérielle
et l'insuffisance cardiaque, avec une réduction importante des
événements cardiovasculaires [9, 10]. Les antagonistes des
récepteurs AT1, permettant un blocage plus complet des effets de
l'angiotensine II, sont validés dans le traitement de l'HTA et
sont en cours d'évaluation dans l'insuffisance cardiaque [11].
Dans l'insuffisance cardiaque, l'activation du système rénine
angiotensine est inadaptée et devient rapidement délétère
par l'augmentation du travail cardiaque liée à l'élévation
des résistances périphériques.
Système des peptides natriurétiques
À l'inverse du système rénine angiotensine vasoconstricteur,
ces peptides d'origine cardiaque sont vasodilatateurs et natriurétiques.
La découverte de ce système tient à l'observation
que la perfusion d'extraits de tissu myocardique atrial entraînait
une augmentation de la natriurèse et une baisse de la pression
artérielle chez le rat [12]. Le peptide responsable de cette réponse
était l'ANP (atrial natriuretic factor). Depuis, deux autres
peptides apparentés ayant des propriétés vasodilatatrices
ont été décrits [13].
Ces peptides apparentés interviennent dans la régulation
de la pression artérielle et du volume plasmatique, et une inhibition
pharmacologique de la dégradation de ces peptides aboutit à
une vasodilatation artérielle.
Métabolisme des peptides natriurétiques
Structure
Les trois peptides ont des séquences d'amino-acides très
proches. Les formes matures circulantes sont composées de 20 à
30 acides aminés.
Synthèse
L'ANP est synthétisé par les oreillettes cardiaques lors
de l'augmentation de la tension pariétale auriculaire.
Le BNP, initialement isolé dans le cerveau, est en majorité
synthétisé dans les ventricules, en particulier le gauche
en réponse à l'étirement des fibres myocardiques.
Le CNP est synthétisé par l'endothélium vasculaire
et le cerveau. À la différence des deux autres peptides
ayant une action hormonale, le CNP est un facteur paracrine (action locale)
extracardiaque.
Dégradation : l'endopeptidase neutre (NEP)
Deux voies sont impliquées dans la dégradation : une voie
assurée par les récepteurs de clairance [14], et une voie
enzymatique principale assurée par l'endopeptidase neutre [15].
Applications cliniques
Physiopathologie de l'insuffisance cardiaque
Dans l'insuffisance cardiaque, les concentrations des peptides natriurétiques,
hormis le CNP, sont précocement et considérablement augmentées,
reflétant directement l'augmentation de la contrainte transmurale
que subit le myocarde. Ainsi, les taux élevés de peptides
natriurétiques constituent un facteur qui contre balance et inhibe
le système rénine angiotensine, contribuant au moins initialement
à maintenir l'insuffisance cardiaque à un stade compensé.
L'ANP intervient dans la régulation à court terme du métabolisme
hydrosodé et dans celle à long terme de la pression artérielle.
Dans l'insuffisance cardiaque, l'activation des systèmes sympathique
et rénine-angiotensine est telle qu'elle réduit considérablement
l'effet natriurétique de l'ANP.
Diagnostic dans l'insuffisance cardiaque
L'élévation des taux sériques des peptides natriurétiques
peut être utile lorsque le diagnostic clinique d'insuffisance cardiaque
est difficile. Dans ce cas, le dosage du brain natriuretic peptide
semble être le plus utile avec une sensibilité pour le diagnostic
d'insuffisance cardiaque de 97 % et une valeur prédictive négative
de 98 % lorsque le taux est supérieur à 22 pmol/l [16].
La distinction entre dysfonction ventriculaire gauche systolique et
diastolique est habituellement obtenue grâce à l'échocardiographie.
Des travaux préliminaires confirment l'intérêt du
dosage de BNP pour distinguer ces deux entités aboutissant à
des symptômes similaires [17-19].
Valeur pronostique dans l'insuffisance cardiaque
L'élévation chronique des taux de peptides natriurétiques
est ainsi un signe d'adaptation à la vasoconstriction chronique
dans l'insuffisance cardiaque. Les travaux évaluant les conséquences
pronostiques montrent qu'à partir d'un certain seuil de valeur,
un taux élevé d'ANP et/ou de BNP est associé à
un pronostic péjoratif. Gottlieb [20] a évalué les
taux d'ANP chez 102 patients ayant une fraction d'éjection ventriculaire
gauche moyenne de 20 % pendant 2 ans, et plus récemment Tsutamoto
[21] a évalué les taux de BNP chez 85 patients ayant une
fraction d'éjection moyenne de 31 % pendant 2 ans. Les courbes
de survie ci-après confirment la valeur pronostique défavorable
d'une élévation marquée des taux sériques
de ces peptides.
Surveillance du traitement dans l'insuffisance cardiaque
Le dosage de BNP peut être utilisé comme variable biologique
de surveillance du traitement vasodilatateur de l'insuffisance cardiaque.
Troughton [22] a procédé à une étude randomisée
sur 69 patients ayant une fraction d'éjection inférieure
à 30 % en classe fonctionnelle NYHA II à IV pour recevoir
un traitement guidé par l'évaluation clinique habituelle
ou un traitement guidé par les taux plasmatiques de BNP. Ce dosage
a permis une meilleure prise en charge avec une réduction des événements
cardiovasculaires. À 6 mois, 27 % des patients dans le groupe guidé
par le dosage de BNP et 53 % dans le groupe ayant l'évaluation
clinique ont eu un premier événement cardiovasculaire (décès,
hospitalisation ou décompensation cardiaque) (p = 0,034).
Inhibition des vasopeptidases
L'enzyme de conversion de l'angiotensine (ECA) et l'endopeptidase neutre
(NEP) appartiennent à la famille des vasopeptidases. L'inhibition
de l'une et/ou de l'autre enzyme aboutit à une vasodilatation.
Mécanisme d'action
Les inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine représentent
une classe thérapeutique utilisée et validée dans
l'hypertension artérielle [2] et l'insuffisance cardiaque [9].
L'inhibition sélective et isolée de l'endopeptidase neutre
par le candoxatril a donné des résultats cliniques décevants
dans l'hypertension artérielle [23], et un effet favorable mais
à court terme sur les constantes hémodynamiques et neuro-hormonales
dans l'insuffisance cardiaque [24].
Les inhibiteurs des vasopeptidases (IVP) sont des molécules qui
inhibent simultanément ces deux enzymes clés l'enzyme
de conversion de l'angiotensine et l'endopeptidase neutre contribuant
toutes deux au contrôle de la vasomotricité artérielle.
Ainsi, non seulement ils réduisent les taux d'angiotensine II,
mais ils potentialisent également l'activité des peptides
vasodilatateurs (ANP, BNP, bradykinine, adrénomédulline).
Les modèles animaux d'hypertension artérielle ont permis
de mieux comprendre la part respective dans l'effet antihypertenseur de
l'inhibition de l'enzyme de conversion et de l'endopeptidase neutre [25].
Les rats ayant une activité rénine basse (DOCA) sont réfractaires
au captopril mais répondent à l'inhibition de l'endopeptidase
neutre. À l'inverse, les rats hypertendus ayant une activité
rénine élevée (indiquant une stimulation du système
rénine angiotensine) sont sensibles à l'inhibiteur de l'enzyme
de conversion mais pas à l'inhibiteur de l'endopeptidase neutre.
L'omapatrilate est un inhibiteur des vasopeptidases qui offre une inhibition
sensiblement équivalente sur l'enzyme de conversion et l'endopeptidase
neutre, avec des constantes d'inhibition respectivement de 6 et 9 nmol/l
[26].
Résultats cliniques
Hypertension artérielle
Dans l'hypertension artérielle, l'omapatrilate, avec 16 études
cliniques préliminaires totalisant plus de 24 semaines de suivi
chez 6 900 patients, représente le produit dont l'évaluation
clinique est la plus avancée.
Dans les travaux publiés chez le volontaire sain normotendu,
certains résultats montrent un effet neurohormonal et vasodilatateur
similaire aux inhibiteurs de l'enzyme de conversion, mais à un
dosage faible de 10 mg/j [27]. D'autres travaux cliniques chez le volontaire
sain confirment l'inhibition enzymatique mixte [28] et un effet prolongé
sur la pression artérielle [29]. Une évaluation pharmacocinétique
chez 717 patients ayant une hypertension artérielle légère
à modérée montre une efficacité dose dépendante
versus placebo, avec des doses de 20 mg, 40 mg, 60 mg et 80 mg
en une prise orale quotidienne [30].
Enfin, dans une population de patients ayant une hypertension artérielle
légère à modérée, les essais thérapeutiques
préliminaires montrent une efficacité supérieure
au placebo [31], même dans une population âgée [32],
et comparable aux autres antihypertenseurs tels le lisinopril ou l'amlodipine
[33] confirmant ainsi l'utilité potentielle de cette classe thérapeutique.
Insuffisance cardiaque
Après validation expérimentale de l'efficacité
thérapeutique de l'omapatrilate dans l'insuffisance cardiaque [25],
des travaux cliniques ont apporté des résultats encourageants.
Une étude comparant un inhibiteur de l'enzyme de conversion, le
lisinopril, et l'omapatrilate chez 19 patients ayant une insuffisance
cardiaque en classe Nyha II-III suivis pendant 6 mois, a montré
l'absence d'effets significatifs sur la pression artérielle dans
les deux groupes, et un effet favorable de l'omapatrilate sur la distensibilité
aortique [34].
L'étude Impress [35] (tableau
II) est une étude prospective dans l'insuffisance cardiaque
comparant l'efficacité clinique de l'omapatrilate et du lisinopril.
Cependant, le critère principal est fonctionnel, et une autre étude
prospective actuellement en cours (Overture) (tableau
III) apportera des réponses en terme de morbi-mortalité
sur l'efficacité de l'omapatrilate dans l'insuffisance cardiaque.
Glossaire
ANP : atrial natriuretic peptide, chef de file des peptides natriurétiques
cardiaques, synthétisé dans les oreillettes.
BNP : brain natriuretic peptide, structure voisine à l'ANP,
synthétisé dans les ventricules.
CNP : C-type natriuretic peptide, structure voisine à
l'ANP, synthétisé dans l'endothélium, du cerveau,
du tubule rénal.
FEVG : fraction d'éjection ventriculaire gauche.
NEP : neutral endopeptidase, enzyme membranaire (métalloprotéase,
similaire à l'enzyme de conversion) assurant le catabolisme des
peptides natriurétiques.
CONCLUSION
L'hypertension artérielle et l'insuffisance cardiaque sont deux
pathologies où la régulation des résistances artérielles
périphériques est perturbée, et où les mécanismes
compensateurs deviennent délétères. La modulation
de systèmes neuro-hormonaux est une cible pharmacologique de choix,
mais extrêmement complexe à manier. L'arsenal thérapeutique,
déjà enrichi par les résultats très positifs
des inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine, semble s'élargir
encore grâce à l'action mixte des inhibiteurs des vasopeptidases.
En visant un système vasodilatateur, celui des peptides natriurétiques,
cette nouvelle classe thérapeutique semble offrir une voie intéressante
dans l'hypertension artérielle et l'insuffisance cardiaque. Il
reste cependant à valider de façon solide leur utilisation
en clinique humaine et la tolérance par des essais thérapeutiques
randomisés dont certains sont déjà en cours.
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