Endothelial dysfunction and diabetes

ARTICLE

Le diabète est responsable d'une morbimortalité accrue. L'athérosclérose et la microangiopathie en sont les principales coupables [1, 2]. L'athérosclérose au cours du diabète est plus précoce et plus diffuse qu'en l'absence de diabète. Elle est responsable des atteintes macrovasculaires et tout particulièrement de la maladie coronaire [3, 4]. La microangiopathie contribue au développement de la rétinopathie, de la néphropathie et de la neuropathie [5, 6]. Il semble bien que la perte du rôle modulateur de l'endothélium soit impliquée dans la physiopathologie des angiopathies diabétiques, au niveau macro- et microvasculaire.

Rôle de l'endothélium

La découverte par Furchgott et Zawadzki [7] du rôle obligatoire de l'endothélium dans la modulation de la vasomotricité a révolutionné la recherche et la compréhension de la physiopathologie du système cardiovasculaire. L'endothélium produit physiologiquement de nombreux facteurs biologiques, qui interviennent dans la régulation du tonus vasculaire, la croissance cellulaire, l'hémostase et l'inflammation [8] (tableau I).

Le monoxyde d'azote (oxyde nitrique : NO), le plus puissant vasodilatateur physiologique, est le principal facteur biologique libéré par l'endothélium. En réponse à l'étirement pariétal ou aux stimulations des récepteurs de membrane par des agents tels que la bradykinine ou l'acétylcholine, la voie de transduction qui emprunte la signalisation par la protéine G est stimulée, activant à son tour la NO synthase endothéliale qui synthétise le NO à partir de la L-arginine. Le NO est libéré vers la lumière vasculaire et vers l'espace sous-endothélial, où il exerce ses différentes actions : vasodilatation, actions antimitotiques, anti-inflammatoires, antithrombotiques et anti-oxydantes.

Le NO et la prostacycline (PGI₂) sont tous deux vasodilatateurs et inhibiteurs de l'agrégation plaquettaire ; l'angiotensine II, l'endothéline I (ET-1) sont de puissants vasoconstricteurs. Des substances pro-agrégantes telles que le thromboxane A₂, la prostaglandine H₂ (PGH₂) et le facteur von Willebrand (vWF), l'inhibiteur de l'activateur du plasminogène (PAI-1), ainsi que des facteurs de croissance, particulièrement le TGF-bêta issu de la stimulation de la voie de la protéine kinase C (PKC), enrichissent la panoplie des molécules biologiques synthétisées par les cellules endothéliales.

Dans le cadre des angiopathies, le rôle protecteur de l'endothélium dévolu principalement au NO semble diminué, alors même que la synthèse des facteurs vasoconstricteurs pro-agrégants et mitogènes se maintient voire s'intensifie. La perturbation de la voie métabolique L-arginine-NO, voie essentielle pour l'homéostasie de la vasomotricité, semble cruciale pour le développement des vasculopathies et de l'athérosclérose. Elle aboutit en effet à une diminution de la vasodilatation, une réduction de l'activité anti-agrégante et antithrombotique, et à des modifications structurelles [9].

L'endothéliopathie dans le diabète expérimental

Données fonctionnelles

Chez les animaux rendus diabétiques, plusieurs travaux ont montré que la perméabilité capillaire est augmentée [10], mais aussi que le passage d'albumine à travers la paroi aortique est accru [11]. De nombreuses études ont également montré l'existence d'une anomalie de la vasorelaxation dépendante de l'endothélium dans des lits vasculaires artériels différents [12, 13]. Sur des anneaux d'aorte abdominale de lapin préalablement traités par la phényléphrine, l'acétylcholine provoque une vasodilatation physiologique dose dépendante. Chez le lapin rendu diabétique, l'acétylcholine provoque selon la concentration molaire de phényléphrine, une réponse différente, biphasique (relaxation-contraction) [14]. L'anomalie fonctionnelle endothéliale semble spécifiquement associée à l'hyperglycémie plutôt qu'à un autre désordre métabolique. En effet, lorsque des anneaux d'aorte de lapins non diabétiques sont exposés pendant quelques heures à des concentrations élevées de glucose, ils reproduisent les mêmes réponses biphasiques à l'acétylcholine que l'aorte de lapin diabétique [15, 16]. L'hyperosmolarité ne semble pas en cause dans l'altération de la vasomotricité dans la mesure où l'hyperosmolarité induite par des concentrations similaires de mannitol est sans effet sur la vasomotricité aortique [15].

C'est aussi à partir d'études sur les variations du calibre des artères coronaires qu'ont été mises en évidence les anomalies de la vasomotricité des troncs coronaires consécutives au diabète. En effet, la relaxation des artères coronaires en réponse à la noradrénaline, au potassium, au vérapamil, ou au diltiazem est atténuée ou abolie chez le rat diabétique ; la réponse à l'anoxie et à l'hypercapnie est également altérée [17].

Rôle de l'hyperglycémie et de la dyslipidémie

L'équipement biosynthétique endothélial est surexprimé dans les conditions d'hyperglycémie-hyperlipémie. Chez le hamster rendu diabétique et hyperlipémique, on enregistre une augmentation des LDL glyquées [18]. L'hyperglycémie chronique est à l'origine de l'interaction prolongée des aldoses avec les protéines et les lipides, générant des produits glyqués et oxydés. La surface des cellules endothéliales contient des récepteurs des protéines glyquées. Les LDL glyquées et oxydées sont reconnues par les cellules éboueuses (macrophages) qui se transforment en cellules spumeuses. La concentration sérique de l'enzyme de conversion de l'angiotensine s'élève. L'élévation de l'angiotensine 2 qui en est la conséquence participe à l'hypertrophie des cellules musculaires lisses, à la synthèse protéique et la prolifération de la matrice extracellulaire, tous événements contribuant au développement de l'athérosclérose.

En réponse à l'hyperglycémie et à l'hyperlipémie, la concentration sérique du vWF, produit par les mégacaryocytes et les cellules endothéliales, s'élève, la concentration de PGI₂ diminue et la concentration du PAI-1 s'élève. Ces modifications qui précèdent le développement des angiopathies indiquent que la réactivité vasculaire et les modifications profondes des fonctions endothéliales sous l'effet de l'hyperglycémie interviennent dans le développement des atteintes vasculaires, la part respective de chacune de ces anomalies restant cependant à préciser.

L'endothéliopathie chez les patients diabétiques

Témoins humoraux

L'élévation des concentrations sériques du vWF et de la thrombomoduline souvent signalée chez les diabétiques atteints de complications microvasculaires témoigne de la dysfonction endothéliale [19, 20]. De même, l'augmentation des concentrations sériques du VCAM-1 et de sélectine E (deux glycoprotéines d'adhésion exprimées par l'endothélium) ou du PAI 1 témoigne encore de l'activation endothéliale associée au diabète [21, 22].

Bien que l'ET-1 soit considérée comme, l'un des responsables du développement des complications vasculaires, sa concentration sérique a été trouvée élevée, inchangée ou abaissée chez les diabétiques [23]. L'hyperinsulinémie consécutive à l'insulinorésistance peut accroître la synthèse d'endothéline par les cellules endothéliales. Elle a aussi été impliquée dans l'augmentation des taux de PAI-1, ce qui suggère encore l'action endothéliale de l'insuline.

Témoins fonctionnels

Les altérations de la perméabilité vasculaire et de la vasomotricité suggèrent bien l'importance fonctionnelle de l'endothéliopathie associée au diabète.

Augmentation de la perméabilité vasculaire

Des techniques isotopiques utilisant l'albumine marquée ont mis en évidence une augmentation fréquente de la perméabilité capillaire à l'albumine chez les patients diabétiques [24, 25]. Cette anomalie semble favorisée par la coexistence d'une hypertension artérielle [25, 26].

Altérations de la vasomotricité dépendant de l'endothélium

L'ensemble du réseau vasculaire peut être concerné. Chez l'homme diabétique souffrant d'impuissance, il a été noté un trouble de la vasorelaxation des cellules musculaires lisses du pénis en réponse à l'acétylcholine (qui implique la voie du NO) et non au nitroprussiate de sodium, ce qui indique la responsabilité de l'endothélium [27] (figure 1).

Au niveau microcirculatoire, nous avons montré en recourant à la technique du laser-doppler, que la réponse vasodilatatrice cutanée à l'acétylcholine administrée localement sur l'index par iontophorèse est réduite chez les diabétiques de type 2 [28].

Les études qui ont évalué la fonction endothéliale au niveau du membre supérieur chez les diabétiques de type 1 apportent des résultats inhomogènes. Des réponses atténuées ou normales à l'acétylcholine, la métacholine ou au carbachol ont été enregistrées, tandis que la réponse du flux sanguin au nitroprussiate de sodium (qui induit la vasorelaxation en activant directement la production de GMP cyclique par les cellules musculaires lisses de la paroi vasculaire) demeure normale ou rarement altérée [29-32].

Chez les diabétiques de type 2, plusieurs études ont mis en évidence une altération de la réponse vasodilatatrice à l'acétylcholine administrée dans l'artère brachiale [33, 34]. La réponse des cellules musculaires lisses aux différents vasodilatateurs peut également être modifiée. Il faut noter que ces patients sont généralement plus âgés que les diabétiques de type 1, ont davantage de désordres lipidiques et sont plus volontiers hypertendus.

Le territoire coronaire a été étudié chez les diabétiques de type 1 et 2 en l'absence de facteurs confondants [35] comme l'hypercholestérolémie et l'hypertension artérielle. Une dysfonction endothéliale a été révélée par la diminution de la vasodilatation induite par l'acétylcholine, tandis que la vasodilatation coronaire induite par les dérivés nitrés était normale, ce qui suggère l'absence d'anomalies de la musculature lisse. Par ailleurs, l'absence de corrélation entre l'augmentation de la demande métabolique du myocarde au cours d'un test au froid et les variations du débit et de la résistance coronaires suggère toutefois qu'il n'existe que des arguments indirects en faveur de l'origine endothéliale des anomalies microcirculatoires [36].

L'insuline exerce physiologiquement un effet vasodilatateur. Cet effet est médié par une activation de la NO synthase endothéliale comme le démontre la suppression de cet effet par l'administration concomitante de L-NMMA, un antagoniste de cette enzyme [37]. Chez les diabétiques de type 2, l'effet vasodilatateur de l'insuline est significativement réduit, ce qui permet de parler d'une insulinorésistance vasculaire vraisemblablement en relation avec l'endothéliopathie [38]. Il est intéressant de rapprocher cette donnée de l'amélioration de l'effet vasodilatateur de l'insuline sous rosiglitazone, un agent qui augmente la sensibilité à l'insuline, récemment rapportée chez des rats Zucker [39].

Facteurs impliqués dans l'endothéliopathie

Les raisons des réponses discordantes ne sont pas claires. La coexistence d'atteintes endothéliales micro- et macrovasculaires, le sexe, le degré de contrôle de l'hyperglycémie et le type de diabétiques inclus dans les études, constituent autant de facteurs confondants (tableau II).

Rôle de l'hyperglycémie chronique

L'élévation des concentrations sériques de VCAM-1 et de sélectine E a été trouvée associée au déséquilibre glycémique prolongé chez les diabétiques de type 2. La quasi-normalisation glycémique par quelques jours d'insuline administrée par voie sous-cutanée à la pompe, se révèle capable de normaliser ces paramètres [21]. De même, chez ces patients, la pompe à insuline normalise en quelques jours les taux initialement élevés de PAI-1 et ceux de l'activateur tissulaire du plasminogène [22].

L'hyperglycémie représente bien l'agression initiale qui contribue au développement de la dysfonction endothéliale. L'expérience conduite par Tesfamarian et al. [15] mettait en évidence le lien entre concentrations élevées de glucose et altérations de la vasodilatation endothélium-dépendante d'anneaux aortiques d'animaux. Cliniquement, les diabétiques présentent des réponses variables qui dépendent de l'équilibre glycémique au moment de l'étude. Tout récemment il a pu être établi, dans des expériences d'hyperhémie, un lien entre l'hyperglycémie et la suppression rapide de la vasodilatation artérielle humérale dépendant de l'endothélium [40]. Les sujets non diabétiques, les intolérants au glucose et les diabétiques de type 2 présentent une diminution de la vasodilatation flux-dépendante. Cette diminution n'est toutefois statistiquement significative que chez les intolérants au glucose et les diabétiques, et persiste au-delà d'une heure chez les seuls diabétiques. Aussi il est suggéré que l'hyperglycémie post-prandiale représente un facteur majeur du développement de la dysfonction endothéliale et par conséquent de l'athérosclérose.

Rôle de l'insulinorésistance

La réduction de l'effet vasodilatateur, endothélium-dépendant, de l'insuline et de l'acétylcholine observée dans le diabète de type 2 concerne également les obèses non diabétiques [28, 41]. L'insulinorésistance, un trait commun à ces deux situations, pourrait être en cause dans ces anomalies de la vasomotricité par différentes voies.

Une augmentation du stress oxydatif peut être impliquée par des mécanismes qui seront développés dans le chapitre suivant.

La place des désordres lipidiques liés au syndrome d'insulinorésistance peut être soupçonnée. En effet, les lipides alimentaires sont transformés par les entérocytes pour former les chylomicrons riches en triglycérides et en phospholipides. La lipoprotéine lipase endothéliale hydrolyse les triglycérides et libère les acides gras libres, aboutissant à la formation de particules des remnants chylomicrons riches en esters de cholestérol. Le foie synthétise, à partir des chylomicrons et des acides gras libres, des VLDL enrichies en triglycérides. La sécrétion hépatique des VLDL est inhibée physiologiquement par l'insuline. Elle est accrue en cas d'insulinorésistance et dans le diabète de type 2. Elle aboutit à la libération de molécules de LDL petites et denses [42]. Ces molécules pénètrent dans les cellules endothéliales avec pour conséquence une modification morphologique et fonctionnelle des parois vasculaires [43]. Elles subissent aussi des processus de glycation non enzymatique et un stress oxydatif [44].

Les HDL natives ont des propriétés anti-oxydantes et s'opposent notamment à l'oxydation des LDL dans la paroi artérielle. L'hypoHDLémie, qui fait partie du syndrome d'insulinorésistance, peut par conséquent favoriser les processus d'athérogenèse par le biais d'un stress oxydatif des molécules de LDL petites et denses [45].

À ces anomalies du métabolisme endogène des lipoprotéines s'ajoutent des anomalies de la voie exogène au cours de l'insulinorésistance et du diabète de type 2. La réduction de la clairance métabolique des remnants des chylomicrons et des autres lipoprotéines riches en triglycérides est responsable de l'hyperlipémie post-prandiale.

Ainsi, le tableau dysmétabolique lipidique des diabétiques de type 2 et de l'insulinorésistance qui inclut une hypertriglycéridémie, une hypoHDLémie, un cholestérol total habituellement normal, mais une quantité accrue de LDL petites et denses participe à la dysfonction endothéliale et contribue au risque accru des complications cardiovasculaires [46, 47].

La modification de la composition cationique des cellules musculaires lisses, qui est également en relation avec l'insulinorésistance, peut encore aussi participer aux anomalies de la vasomotricité. En effet, l'insuline provoque une réduction des concentrations cellulaires du calcium et une augmentation de celles du magnésium [48]. Dans le diabète de type 2 comme dans des modèles animaux d'insulinorésistance, les concentrations érythrocytaires et plaquettaires du calcium sont augmentées et celles du magnésium réduites [49, 50]. Une modification de l'activité de différentes pompes (Na⁺/K⁺ ATPase, Ca⁺⁺ ATPase) y est probablement impliquée.

Rôle de l'hypertension artérielle

Le diabète se complique souvent d'une hypertension artérielle qui peut participer à la dysfonction endothéliale, notamment coronaire [51], en augmentant les forces de cisaillement. Une augmentation des concentrations sériques de sélectine E dans l'hypertension artérielle témoigne de l'activation endothéliale.

Rôle de la dysfonction autonome cardiovasculaire

La dysautonomie cardiovasculaire au stade infraclinique est une complication fréquente du diabète. L'activité parasympathique cardiaque est réduite chez les diabétiques [52]. L'hyperactivité sympathique relative peut contribuer à accroître les forces de cisaillement au niveau de la paroi artérielle, notamment en prolongeant le temps systolique. Toutefois la mesure du flux sanguin cutané par laser-doppler montre que la vasoconstriction périphérique induite par des manœuvres qui activent le système nerveux sympathique est réduite chez les diabétiques [53]. Le niveau respectif d'activité sympathique cardiaque ou périphérique est donc susceptible de modifier, dans un sens ou dans l'autre, la réponse vasomotrice d'origine endothéliale.

Rôle de la leptine

Les concentrations de leptine sont volontiers augmentées chez les diabétiques de type 2 obèses [54]. Or la leptine augmente l'activité sympathique et induit un stress oxydatif sur les cellules endothéliales [55]. Ainsi la leptine pourrait également contribuer à la dysfonction endothéliale dans ce type de diabète.

Mécanismes liant hyperglycémie et dysfonction endothéliale

Expérimentalement sur des cellules endothéliales humaines, on enregistre sous l'effet de concentrations élevées de glucose, une synthèse accrue de NO dont l'inactivation rapide déterminerait l'expression de la dysfonction endothéliale. En clinique, on ne connaît pas de cas d'hyperproduction de NO au cours du diabète. Par ailleurs, le contrôle de l'acidocétose par l'insulinothérapie, chez les patients diabétiques de type 1, est associé à la correction de l'hyperhémie, précisant ainsi la complexité des phénomènes qui sont à son origine [56].

L'altération de la fonction endothéliale observée chez les diabétiques pourrait résulter de différents mécanismes (figure 2).

1) Diminution de la synthèse ou de la libération de NO par les cellules endothéliales.

2) Diminution de la réponse des cellules musculaires lisses aux agents vasodilatateurs.

3) Production accrue d'agents vasoconstricteurs par l'endothélium.

4) Et/ou inactivation du NO par un excès de radicaux libres.

1. Après perfusion d'un antagoniste de la NO synthase, la réponse hyperhémique post-ischémique est plus perturbée chez les diabétiques que chez les sujets normaux. La modification de la réponse vasomotrice suggère une anomalie de synthèse du NO dans les conditions basales.

D'un point de vue biochimique, l'hyperglycémie chronique peut intervenir en provoquant la formation d'AGE (produits de glycation avancée) [57] qui altèrent la réponse vasomotrice par différents mécanismes. Or les LDL glyquées comme les LDL oxydées interrompent la synthèse du NO et en neutralisent les effets physiologiques. L'impact de la voie des AGE est suggéré par le fait que l'aminoguanidine, un inhibiteur compétitif de la production d'AGE qui exerce un effet anti-oxydant [58], testé chez le rat diabétique, normalise la diminution du flux sanguin et les modifications structurales des nerfs [59] et réduit la filtration des fluides au niveau des grosses artères [11].

L'hyperglycémie chronique active aussi la production de polyols par la voie de l'aldose réductase. Cette voie qui utilise le NADPH, un cofacteur essentiel de la NO synthase, peut ainsi déprimer la production de NO. Il a été montré qu'un inhibiteur de l'aldose réductase peut corriger la relaxation vasculaire endothélium-dépendante [60] et la perméabilité capillaire [61] chez le rat diabétique.

L'hyperglycémie induit également la synthèse de radicaux libres et l'activation de la protéine kinase C [62, 63] qui à son tour inactive la voie des G-protéines et la NO synthase. Les esters de phorbol au même titre que l'hyperglycémie provoquent une diminution de la vasodilatation endothélium-dépendante. L'activation de la PKC par les esters de phorbol altère la vasorelaxation induite par l'acétylcholine [16]. L'identification dans la région promotrice du gène eNOS d'un élément de régulation par la stimulation des esters de phorbol suggère que la protéine kinase C-activée peut réguler l'expression génique eNOS [64]. Les inhibiteurs de la PKC s'opposent à l'effet vasculaire délétère de l'hyperglycémie.

2. Il est peu probable que les cellules musculaires lisses soient responsables du défaut vasomoteur puisqu'elles conservent, selon la plupart des études, une réponse normale aux différents vasodilatateurs [15, 16, 65]. Toutefois il a été montré que l'hyperglycémie interfère avec l'activation de la guanylate cyclase induite par le NO [66].

3. Expérimentalement, le défaut de vasodilatation dépendant de l'endothélium est corrigé par les inhibiteurs de la cyclo-oxygénase (COX), tels que l'indométhacine ou les antagonistes des récepteurs de PGH₂/TXA₂ [15, 16]. Or la diminution de concentration en NO est associée à l'élévation de l'activité de la PKC qui aboutit à une production accrue de substances prostanoïdes vasoconstrictrices [67]. Cela indique que l'anomalie vasomotrice est probablement consécutive à la libération de ces substances. De plus, la vasorelaxation des segments artériels d'animaux normaux et diabétiques est identique après traitement des préparations par des antagonistes des récepteurs PGH₂/TXA₂ ou blocage de l'action de la COX, ce qui suggère que la synthèse et la libération du NO ne sont pas altérées chez les animaux diabétiques [68, 69] (figure 2).

4. Les causes de la perte d'activité du NO ne sont pas totalement connues. Elle peut cependant résulter de l'action des radicaux libres. Il a été décrit chez les diabétiques une production accrue et une diminution de l'épuration des radicaux libres [70]. Ceux-ci participent aux effets délétères des concentrations élevées du glucose sur l'endothélium. Expérimentalement, chez l'animal diabétique ou exposé à des concentrations élevées de glucose, la réponse vasomotrice est en effet corrigée après traitement par la superoxyde dismutase (SOD), enzyme impliquée dans l'épuration des radicaux libres oxygénés [71]. Les radicaux libres semblent également impliqués dans la réponse vasoconstrictrice secondaire aux prostanoïdes [68, 69]. En effet, les anneaux aortiques de lapins non diabétiques prétraités par la PGH₂ ont une réponse altérée à l'acétylcholine semblable aux animaux diabétiques. Le traitement des préparations par des antagonistes de la PGH₂/TXA₂ ou par la SOD restaure une réponse vasomotrice normale, ce qui suggère une intervention vraisemblable des radicaux libres dans la réponse vasoconstrictrice secondaire aux prostanoïdes [71].

Tentatives thérapeutiques visant à corriger la dysfonction endothéliale du diabétique

Un défaut de vitamines C et E anti-oxydantes a été suggéré par certains travaux [72]. La vitamine C est un anti-oxydant soluble capable de bloquer l'action des radicaux libres et de corriger la réponse vasomotrice, comme cela a été montré expérimentalement et chez l'homme diabétique [73]. De même un traitement de trois mois par la vitamine E normalise la vasodilatation flux-dépendante chez des diabétiques de type 1 [74]. Mais dans l'étude Hope, une supplémentation en vitamine E ne s'est pas révélée efficace dans la prévention cardiovasculaire [75] dans le sous-groupe des diabétiques.

L'atteinte vasomotrice des coronaires de diabétiques est réversible sous l'action de la déféroxamine, autre agent chélateur des radicaux libres [76].

Les flavonoïdes sont aussi de puissants anti-oxydants. Nous avons montré, dans un essai contrôlé chez des patients diabétiques, qu'une fraction flavonoïde purifiée peut corriger le trouble de perméabilité capillaire à l'albumine [77]. Nous avons pu récemment confirmer ce résultat en testant des anthocyanosides chez le rat rendu diabétique par la streptozotocine [78].

L'acide lipoïque, un autre agent anti-oxydant, exerce un effet bénéfique sur la neuropathie diabétique [79].

Ces données fragmentaires demandent à être évaluées au long cours dans de grands essais cliniques.

L'effet favorable des inhibiteurs de l'enzyme de conversion, des statines et de l'enrichissement de la ration alimentaire en acide gamma linolénique a été montré en prévention secondaire, en particulier chez les patients diabétiques. Cet effet pourrait passer par la correction de la dysfonction endothéliale. Signalons qu'une augmentation de la réserve coronaire évaluée chez des diabétiques par la tomographie d'émission des positrons avant et après administration de dipyridamole, sous l'effet d'un inhibiteur de l'enzyme de conversion de l'angiotensine, a récemment été rapportée [80]. En outre, l'étude Hope avec le ramipril enregistre une réduction du risque de morbimortalité cardiovasculaire chez les diabétiques indépendamment d'un effet antihypertenseur [81]. Cet effet bénéfique pourrait résulter en partie de la correction de la dysfonction endothéliale.

Nous avons déjà mentionné que l'insulinothérapie continue qui permet de maintenir une quasi-euglycémie peut normaliser certains marqueurs circulants de la dysfonction endothéliale chez des diabétiques de type 2 [21, 22]. L'effet bénéfique du contrôle glycémique est probablement médié par un mécanisme anti-oxydant, dans la mesure où simultanément la susceptibilité des LDL à l'oxydation in vitro est réduite [82].

Certains agents antidiabétiques oraux paraissent également dotés d'une action favorable sur la fonction endothéliale. Ainsi la metformine peut normaliser la perméabilité capillaire indépendamment de son effet métabolique [83]. Le gliclazide in vitro exerce un effet antiradicalaire [84] et s'oppose à l'oxydation des LDL [85] ; il inhibe l'adhésion des monocytes de patients diabétiques aux cellules endothéliales [86].

La dysfonction endothéliale peut-elle être impliquée dans l'insulinorésistance ?

Le transfert de l'insuline à travers l'endothélium vers l'espace sous-endothélial est un phénomène actif et de ce fait soumis à des mécanismes régulateurs. Il est intéressant alors de considérer qu'une dysfonction endothéliale peut être à l'origine de l'insulinorésistance. Nous avons mis en évidence, par une technique isotopique utilisant l'insuline marquée à l'iode 123, une réduction du passage transcapillaire d'insuline chez des patients diabétiques de type 2 et la régression de cette anomalie après traitement par la metformine [87], dont l'effet favorable sur l'insulinorésistance est bien montré.

Les données issues des études concomitantes de l'insulinorésistance par le clamp euglycémique hyperinsulinémique et de la vasomotricité en réaction à l'injection d'acétylcholine et de L-NMMA (N-monométhyl-L-arginine), un inhibiteur spécifique de la NOS, sont discordantes [88], l'insulinorésistance métabolique étant en corrélation ou pas à l'altération de la vasodilatation endothélium-dépendante.

Au cours du syndrome X des cardiologues (angor à coronaires angiographiquement normales), il existe une stimulation excessive du sympathique qui entraîne des anomalies de la réserve coronaire et une augmentation des besoins métaboliques. Une insulinorésistance coexistant avec la dysfonction endothéliale a été mise en évidence [89].

Il apparaît difficile de déduire de ces études contradictoires une relation de cause à effet entre la dysfonction endothéliale et l'insulinorésistance. Cependant la dysrégulation du métabolisme des acides gras libres pourrait bien représenter le lien causal entre les deux phénomènes. En effet, chez des individus témoins, les concentrations sériques élevées des acides gras libres à l'intérieur des limites physiologiques provoquent, au niveau hépatique et périphérique, une insulinorésistance et son corollaire, l'hyperinsulinémie. Les acides gras libres sont capables d'induire expérimentalement, chez l'homme et chez l'animal, une dysfonction endothéliale [88].

CONCLUSION

REFERENCES

1. Kannel WB, McGee DL. Diabetes and cardiovascular disease : the Framingham Study. JAMA 1978 ; 241 : 2035-8.

2. Cohen RA, Tesfamariam B. Diabetes mellitus and the vascular endothelium. In : Ruderman N, ed. Hyperglycemia, diabetes and vascular disease. New York : Oxford University Press, 1992 : 44-9.

3. Deckert T, Poulsen JE, Larsen M. Prognosis of diabetics with onset before the age of thirty-one: I & II. Diabetologia 1978 ; 14 : 363-77.

4. Beach KW, Strandness DE. Arteriosclerosis obliterans and associated risk factors in insulin-dependent and non-insulin-dependent diabetes. Diabetes 1980 ; 29 : 882-8.

5. Merimee TJ. Diabetic retinopathy: a systhesis of perspectives. N Engl J Med 1990 : 322 : 978-83.

6. Zatz R, Brenner BM. Pathogenesis of diabetic microangiopathy: the hemodynamic view. Am J Med 1986 ; 80 : 443-53.

7. Furchgott RF, Zawadzki JV. The obligatory role of endothelial cells in the relaxation of arterial smooth muscle by acetylcholine. Nature 1980 ; 288 : 373-6.

8. Cosentino F, Lüscher TF. Maintenance of vascular integrity: role of nitric oxide ans other bradykinin mediators. Eur Heart J 1995 ; 16 : 4-12.

9. Lüscher TF, Noll G. The endothelium in coronary vascular control. In : Braunwald E, ed. Heart disease. Philadelphia : WB Saunders, 1995 : 1-10.

10. Williamson JR, Tilton RG, Chang K, Kilo C. Basement membrane abnormalities in diabetes mellitus: relationship to clinical microangiopathy. Diabetes Metab Rev 1988 ; 4 : 339-70.

11. Huijberts MSP, Wolffenbuttel BHR, Struijker Boudier HAJ, et al. Aminoguanidine treatment increases elasticity and decreases fluid filtration of large arteries from diabetic rats. J Clin Invest 1993 ; 92 : 1407-11.

12. Meraji S, Joykody L, Senaratne MP, Thomson ABR, Kappagoda T. Endothelium-dependent relaxation in aorta of BB rat. Diabetes 1987 ; 36 : 978-81.

13. Abiru T, Watanabe Y, Kamata K, Miyata N, Kassuya Y. Decrease in endothelium-dependent relaxation and levels of cyclic nucleotides in aorta from rabbits with alloxan-induced diabetes. Res Com Chem Pathol Pharmacol 1990 ; 68 : 13-25.

14. Tesfamariam B, Jakubowski JA, Cohen RA. Contraction of diabetic rabbit aorta due to endothelium-derived PGH₂/ TXA₂. Am J Physiol 1989 ; 257 : H13272-7.

15. Tesfamariam B, Brown ML, Deykin D, Cohen RA. Elevated glucose promotes generation of endothelium-derived vasoconstrictor prostanoids in rabbit aorta. J Clin Invest 1990 ; 83 : 929-32.

16. Tesfamariam B, Brown ML, Cohen RA. Elevated glucose impairs endothelium-dependent relaxation by activating protein kinase C. J Clin Invest 1991 ; 87 : 1643-8.

17. Brody MJ, Dixon RL. Vascular reactivity in experimental diabetes mellitus. Circ Res 1964 ; 14 : 494-501.

18. Simionescu M, Popov D, Sima A, et al. Pathobiochemistry of combined diabetes and atherosclerosis studied on a novel animal model; the hyperlipemic-hyperglycemic hamster. Am J Pathol 1996 ; 148 : 997-1014.

19. Stehouwer CD, Fischer HR, Van Kuijk AW, Polak BC, Donker AJ. Endothelial dysfunction precedes development of microalbuminuria in IDDM. Diabetes 1995 ; 44 : 561-4.

20. Stehouwer CD, Nauta JJ, Zeldenrust GC, Hackeng WH, Donker AJ, Den Ottolander GJ. Urinary albumin excretion, cardiovascular disease and endothelial dysfunction in non-insulin-dependent diabetes mellitus. Lancet 1992 ; 340 : 319-23.

21. Albertini JP, Valensi P, Ferrière F, Lormeau B, Attali JR, Gattegno L. Elevated concentration of circulating E-selectin in non-insulin dependent diabetic patients. Influence of insulin treatment. Diabetes Care 1998 ; 21 : 1008-13.

22. Lormeau B, Aurousseau MH, Valensi P, Pariès J, Attali JR. Hyper-insulinemia and hypofibrinolysis: effects of short-term optimized glycemic control with continuous insulin infusion in type II diabetic patients. Metabolism 1997 ; 46 : 1074-9.

23. Patino R, Ibarra J, Molino A, Fernandez-Durango R, Moya J, Fernandez-Cruz A, Stehouwer CDA. Increased plasma endothelin in diabetes: an atherosclerosis marker? Diabetologia 1994 ; 37 : 333-4.

24. Valensi P, Attalah M, Behar A, Attali JR. Perméabilité capillaire chez le diabétique. Sang Thromb Vaiss 1994 ; 6 : 473-81.

25. Valensi P, Attali JR, Behar A, Sebaoun J. Isotopic test of capillary permeability to albumin in diabetic patients. Effects of hypertension, microangiopathy, and duration of diabetes. Metabolism 1987 ; 39 : 834-9.

26. Valensi P, Behar A, Attalah M, Cohen-Boulakia F, Pariès J, Attali JR. Increased capillary filtration of albumin in diabetic patients. Relation with gender, hypertension, macroangiopathy and neuropathy. Metabolism 1998 ; 47 : 503-7.

27. Saenz de Tejada I, Goldstein I, Azadzoi K, Krane RJ, Cohen RA. Impaired neurogenic and endothelium-dependant relaxation of human penile smooth muscle: the pathophysiological basis for impotence in diabetes mellitus. N Engl J Med 1989 ; 320 : 1025-30.

28. Valensi P, Smagghue O, Pariès J, Lormeau B, Bostnavaron M, Attali J.R. Acetylcholine-induced skin vasodilatation is altered in non diabetic and diabetic overweight patients. In : Carpentier P, Vicaut E, Guilmot JL, eds. 20th Eur Conf on Microcirculation. Bologne : Monduzzi Editore, 1998 : 55-8.

29. Elliot TG, Cockcroft JR, Groop P, Viberti GC, Ritter JM. Inhibition of nitric oxide synthesis in forearm vasculature of insulin dependent diabetic patients: blunted vasoconstriction in patients with microalbuminuria. Clin Sci 1993 ; 85 : 687-93.

30. Calver A, Collier J, Vallance P. Inhibition and stimulation of nitric oxide synthesis in the human forearm arterial bed of patients with insulin-dependent diabetes. J Clin Invest 1992 ; 90 : 2548-54.

31. Smits P, Kapma JA, Jacobs MC, Lutterman J, Tien T. Endothelium-dependent vascular relaxation in patients with type 1 diabetes. Diabetes 1993 ; 42 : 148-53.

32. Johnstone MT, Craeger SJ, Scales KM, Cusco JA, Lee BK, Craeger MA. Impaired endothelium-dependent vasodilation in patients with insulin-dependent diabetes mellitus. Circulation 1993 ; 88 : 2510-6.

33. McVeigh GE, Brennan GM, Johnston BJ, et al. Impaired endothelium-dependent and independent vasodilation in patients with type 2 diabetes mellitus. Diabetologia 1992 ; 35 : 771-6.

34. Steinberg HO, Chaker H, Leaming R, Johnson A, Brechtel G, Baron A.D. Obesity/insulin resistance is associated with endothelial dysfunction. Implications for the syndrome of insulin resistance. J Clin Invest 1996 ; 97 : 2601-10.

35. Nitenberg A, Valensi P, Sachs RN, Dali M, Aptecar E, Attali JR. Impairment of coronary vascular reserve and acetylcholine-induced coronary vasodilation in diabetic patients with angiographically normal coronary arteries and normal left ventricular systolic function. Diabetes 1993 ; 42 : 1017-22.

36. Nitenberg A, Ledoux S, Valensi P, Sachs RN, Attali JR, Antony I. Dysfonction de la microcirculation coronaire chez les diabétiques de type 2. Arch Mal Cœur 2000 ; 93 : 937-41.

37. Petrie JR, Ueda S, Webb DJ, Elliott HL, Connell JM. Endothelial nitric oxide production and insulin sensitivity. A physiological link with implications for pathogenesis of cardiovascular disease. Circulation 1996 ; 93 : 1331-3.

38. Laakso M, Edelman SV, Brechtel G, Baron AD. Impaired insulin-mediated skeletal muscle blood flow in patients with NIDDM. Diabetes 1992 ; 41 : 1076-83.

39. Walker AB, Chattington PD, Buckingham RE, Williams G. The thiazolidinedione rosiglitazone (BRL-49653) lowers blood pressure and protects against impairment of endothelial function in Zucker fatty rats. Diabetes 1999 ; 48 : 1448-53.

40. Kawano H, Motoyama T, Hirashima O, Hirai N, Miyao Y, Sakamoto T, Kujiyama K, Ogawa, Yasue H. Hyperglycemia rapidly suppresses flow-mediated endothelium-dependent vasodilation of brachial artery. J Am Coll Cardiol 1999 ; 34 : 146-54.

41. Tack CJJ, Ong MKE, Lutterman JA, Smits P. Insulin-induced vasodilatation and endothelial function in obesity/insulin resistance. Effects of troglitazone. Diabetologia 1998 ; 41 : 569-76.

42. Reaven GM, Chen YD, Jeppesen J, Maheux P, Krauss RM. Insulin resistance and hyperinsulinemia in individuals with small, dense low density lipoprotein particles. J Clin Invest 1993 ; 92 : 141-6.

43. Sawamura T, Kume N, Aoyama T, Moriwaki H, Hoshikawa H, Aiba Y, et al. An endothelial receptor for oxidized low-density lipoprotein. Nature 1997 ; 385 : 73-7.

44. Kawamura M, Heinecke JW, Chair A. Pathophysiological concentrations of glucose promote oxidative modification of low density lipoprotein by a superoxide-dependent pathway. J Clin Invest 1994 ; 94 : 771-8.

45. Macknesa MJ, Durrington PN. HDL, its enzymes and its potential to influence lipid peroxidation. Atherosclerosis 1995 ; 115 : 243-53.

46. Creager MA, Cooke JP, Mendelsohn ME, Gallagher SJ, Colerman SM, Loscalzo J, et al. Impaired vasodilation of forearm resistance vessels in hypercholesterolemic humans. J Clin Invest 1990 ; 86 : 228-34.

47. Calermajer DS, Sorensen KE, Spiegelhalter DI, Georgekopoulos D, Robinson J, Deanfield JE. Aging is associated with endothelial dysfunction in healthy men years before the age-related decline in women. J Am Coll Cardiol 1994 ; 24 : 471-6.

48. Sowers JR. Insulin and insulin-like growth factor in normal and pathological cardiovascular physiology. Hypertension 1997 ; 29 : 691-9.

49. Garnier M, Zkhiri F, Marc B, Pariès J, Attali JR, Valensi P. Red blood cell sodium content in NID diabetic patients with hemorheological abnormalities. Clin Hemorheol 1995 ; 15 : 325-33.

50. Miossec P, Zkhiri F, Pariès J, David-Dufilho M, Devynck MA, Valensi P. Effect of pravastatin on erythrocyte rheological and biochemical properties in poorly controlled type 2 diabetic patients. Diabet Med 1999 ; 16 : 424-30.

51. Antony I, Lerebours G, Nitenberg A. Loss of flow-dependent coronary artery dilation in patients with hypertension. Circulation 1995 ; 91 : 1624-8.

52. Valensi P, Giroux C, Seeboth-Ghalayini B, Attali JR. Diabetic peripheral neuropathy: effect of age, duration of diabetes, glycemic control and vascular factors. J Diabetes Complic 1997 ; 11 : 27-34.

53. Valensi P, Smagghue O, Pariès J, Velayoudon P, Nguyen TN, Attali JR. Peripheral vasoconstrictor responses to sympathetic activation in diabetic patients. Relationship with rheological disorders. Metabolism 1997 ; 46 : 235-41.

54. Haffner SM, Hanefeld M, Fischer S, Fucker K, Chem K, Leonhardt W. Glibenclamide, but not acarbose, increases leptin concentrations parallel to changes in insulin in subjects with NIDDM. Diabetes Care 1997 ; 20 : 1430-4.

55. Bouloumié A, Marumo T, Lafontan M, Busse R. Leptin induces oxidative stress in human endothelial cells. FASEB J 1999 ; 13 : 1231-8.

56. Avogaro A, Calo L, Piarulli F, de Kreutzenberg S, Crepaldi C, Tiengo A, Del Prato S. Endothelium and diabetes. Evidences for a relationship between metabolic control and inappropriate nitric oxide production. In : Crepaldi G, Tiengo SA, eds. Insulin resistance metabolic diseases and diabetic complications. Amsterdam : Del Prato 1999 : 91-7.

57. Brownlee MA, Cerami A, Vlassara H. Advanced glycosylation endproducts in tissue and the biochemical basis of diabetic complications. N Engl J Med 1988 ; 318 : 1315-21.

58. Giardino I, Fard AK, Hatchell DL, Brownlee M. Aminoguanidine inhibits reactive oxygen species formation, lipid peroxidation, and oxidant-induced apoptosis. Diabetes 1998 ; 47 : 1114-20.

59. Cameron NE, Cotter MA, Dinas K, et al. Effects of aminoguanidine on peripheral nerve function and polyol pathway metabolites in streptozotocin diabetic rats. Diabetologia 1992 ; 35 : 946-50.

60. Cameron NE, Cotter MA. Impaired contraction and relaxation in aorta from streptozotocin-diabetic rats: role of polyol pathway activity. Diabetologia 1992 ; 35 : 1011-9.

61. Williamson JR, Rowold E, Chang K, et al. Sex steroid dependency of diabetes induced changes in polyol metabolism, vascular permeability, and collagen cross linking. Diabetes 1986 ; 35 : 20-7.

62. Bucala R, Tracey KJ, Cerami A. Advanced glycosylation products quench nitric oxide and mediate defective endothelium-dependent vasodilation in experimental diabetes. J Clin Invest 1991 ; 87 : 432-8.

63. Vlassara H, Fuh H, Makita Z, Krungkrai S, Ceramia A, Bucala R. Exogenous advanced glycosylation end products induce complex vascular dysfunction in normal animals: a model for diabetic and ageing complication. Proc Natl Acad Sci USA 1992 ; 89 : 12043-7.

64. Marsden PA, Heng HHQ, Scherer SW, et al. Structure and chromosomal localization of the human constitutive endothelial nitric oxide synthase gene. J Biol Chem 1993 ; 268 : 17478-88.

65. Mayhan W, Simmons LK, Sharpe QM. Mechanisms of impaired responses of cerebral arterioles during diabetes mellitus. Am J Physiol 1991 ; 260 : H319-26.

66. Weisbrod RM, Brown ML, Cohen RA. Effect of elevated glucose on cyclic GMP and eicosanoids produced by porcine aortic endothelium. Arterioscler Thromb 1993 ; 13 : 915-23.

67. Cohen RA. Dysfunction of vascular endothelium. Circulation 1993 ; 87 (suppl. V) : 67-76.

68. Auch-Schwelk W, Katusic ZS, Vanhoutte PM. Contractions to oxygen-derived free radicals are augmented in aorta of spontaneously hypertensive rats. Hypertension 1989 ; 13 : 859-64.

69. Katusic ZS, Schugel J, Cosentino F, Vanhoutte PM. Endothelium-dependent contractions to oxygen-derived free radicals in canine basilar artery. Am J Physiol 1993 ; 264 : H859-64.

70. Cosentino F, Hishikawa K, Katusic ZS, Lüscher TF. High glucose increases nitric oxide synthase expression and superoxide anion generation in human aortic endothelial cells. Circulation 1997 ; 96 : 25-8.

71. Tesfamariam B, Cohen RA. Free radicals mediate endothelial cell dysfunction caused by elevated glucose. Am J Physiol 1992 ; 263 : H321-6.

72. Sundaram RK, Bhaskar A, Vijayalingam S, Viswanattham M, Mohan R, Shanmugasundaram KR. Antioxidant status and lipid peroxidation in type II diabetes with and without complications. Clin Sci 1996 ; 90 : 255-60.

73. Timimi FK, Ting HH, Haley EA, Roddy MA, Ganz P, Creager MA. Vitamin C improves endothelium-dependent vasodilation in patients with insulin-dependent diabetes mellitus. J Am Coll Cardiol 1998 ; 31 : 552-7.

74. Skyrme-Jones RAP, Berry KL, O'Brien RC, Meredith IT. Vitamin E supplementation normalises endothelial function in type 1 diabetes mellitus ­ randomized placebo controlled study. Circulation 1999 ; 100 : I-756.

75. The Heart Outcomes Prevention Evaluation Study Investigators. Vitamin E supplementation and cardiovascular events in high-risk patients. N Engl J Med 2000 ; 342 : 154-60.

76. Nitenberg A, Paycha F, Ledoux S, Sachs RN, Attali JR, Valensi P. Coronary artery responses to physiological stimuli are improved by deferoxamine but not by L-arginine in non-insulin-dependent diabetic patients with angiographically normal coronary arteries and no other risk factors. Circulation 1998 ; 97 : 736-43.

77. Valensi P, Behar A, de Champvallins M, Attalah M, Cohen Boulakia F, Attali JR. Effect of a purified micronised flavonoid fraction on the capillary filtration of albumin in diabetic patients. Diabetic Medicine 1996 ; 13 : 882-8.

78. Cohen-Boulakia F, Valensi P, Boulahdour H, Lestrade R, Delamarre Damier F, Hort Legrand C, Behar A. In vivo sequential study of skeletal muscle capillary permeability in diabetic rat. Effect of anthrocyanosides. Metabolism 2000 ; 49 : 880-5.

79. Ziegler D, Hanefeld M, Ruhnau KJ, Meibner HP, Lobisch M, Schütte K, Gries FA, The Aladin Study Group. Treatment of symptomatic diabetic peripheral neuropathy with the anti-oxidant alpha-lipoic acid. Diabetologia 1995 ; 38 : 1425-33.

80. Parving HH. Angiotensin II in the pathogenesis and ACE inhibitors in the treatment of diabetic complications. Congrès de l'EASD, Bruxelles, 1999.

81. The Heart Outcomes Prevention Evaluation Study Investigators. Effects of angiotensin-converting-enzyme inhibitor, ramipril, on cardiovascular events in high risk patients. N Engl J Med 2000 ; 342 : 145-53.

82. Cominacini L, Fratta Pasini A, Garbin U, Campagnola M, Davoli A, Rigoni A, Zenti MG, Pastorino AM, Lo Cascio V. E-selectin plasma concenration is influenced by glycaemic control in NIDDM patients: possible role of oxidative stress. Diabetologia 1997 ; 40 : 584-9.

83. Valensi P, Behar A, Andre P, Wiern- sperger N, Attali JR. The effects of metformin on the capillary permeability to albumin in female patients with cyclic oedema. Angiology 1995 ; 46 : 401-8.

84. Noda Y, Mori A, Packer L. Gliclazide scavenges hydroxyl, superoxide and nitric oxide radicals: an ESR study. Mol Pathol and Pharmacol 1997 ; 96 : 115-24.

85. O'Brien RC, Luo M. The effects of gliclazide and other sulfonylureas on low-density lipoprotein oxidation in vitro. Metabolism 1997 ; 46 (suppl. 1) : 22-5.

86. Desfaits AC, Serri O, Renier G. Normalization of plasma lipid peroxides, monocyte adhesion, and tumor necrosis factor-alpha production in NIDDM patients after gliclazide treatment. Diabetes Care 1998 ; 21 : 487-93.

87. Cohen-Boulakia F, Behar A, Valensi P, Boulhadour H, Wiernsberger N, Cugnardey N, Attali JR, Atlan H. Capillary filtration of 123 iodine labelled human insulin in type 2 diabetes mellitus. Effect of metformin. Microcirculation 1994 ; 14S1 : 213.

88. Playford D, Watts GF. Endothelial dysfunction, insulin resistance and diabetes: exploring the web of causality. Aust NZ J Med 1999 ; 29 : 523-34.

89. Botker HE, Moller N, Ovesen P, Mengel A, Schitz O, Orskov H, Bagger JP. Insulin resistance in mircovascular angina (syndrome X). Lancet 1993 ; 342 : 136-40.