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L'hyperhomocystéinémie sévère (supérieure
à 100 mumo/l) est un facteur de risque vasculaire reconnu, bien
particulier puisqu'il favorise à la fois les accidents thrombotiques
veineux et artériels. L'explication de ce double tropisme serait
dans la toxicité endothéliale de l'homocystéine et
peut-être dans un effet sur certains facteurs de l'hémostase
[1].
Le statut de facteur de risque des hyperhomocystéinémies
modérées (comprises entre 15 et 30 mumol/l) ou moyennes
(30 < 100 mumol/l) est encore l'objet de discussion. En effet, bien
que la quasi-totalité des études transversales aient trouvé
une augmentation de la prévalence des hyperhomocystéinémies
en cas de maladie vasculaire artérielle ou de maladie veineuse
thromboembolique, plusieurs études prospectives ne retrouvent pas
de valeur pronostique à l'homocystéine chez des sujets initialement
indemnes de maladie vasculaire, suggérant donc que l'homocystéine
n'est qu'un marqueur de risque [1]. Parmi les facteurs de confusion possibles,
se trouvent l'âge avancé, le sexe masculin, l'insuffisance
rénale, toutes sortes de conditions associées à la
fois à une augmentation du risque vasculaire artériel et
à une augmentation de l'homocystéinémie. Les patients
ayant bénéficié d'une transplantation d'organe reçoivent
habituellement de la ciclosporine et de ce fait sont souvent insuffisants
rénaux. Une forte prévalence de l'hyperhomocystéinémie
était donc prévisible a priori chez ces patients
; historiquement, elle a été montrée d'abord chez
les transplantés rénaux puis chez les transplantés
cardiaques.
Prévalence de l'hyperhomocystéinémie
chez le transplanté rénal ou cardiaque
Il y a près de 20 ans, Wilcken avait montré que l'hyperhomocystéinémie
modérée ou moyenne est fréquente chez le transplanté
rénal [2]. Depuis, une demi-douzaine d'autres études ont
confirmé cette forte prévalence qui va de 59 à 88
% dans ce type de population [3, 4]. Chez ces patients, l'homocystéinémie
est habituellement élevée avant la transplantation, comme
il est habituel chez des dialysés. Après transplantation
rénale, l'homocystéinémie chute d'environ un quart
en moyenne (passant ainsi de 36,9 mumol/l à 27,7 mumol/l dans la
série d'Arnadottir) ; mais chez environ 25 % des patients elle
demeure stable, elle peut même augmenter [5].
La prévalence de l'hyperhomocystéinémie est du
même ordre chez le transplanté cardiaque, de 54 à
100 % [6-8]. Les homocystéinémies dosées chez ces
patients varient de 8 à 60 mumol /l [6]. Elles sont significativement
plus élevées que dans les population de coronariens et,
a fortiori, que chez des témoins sains [6, 9]. Au cours
des premiers mois, l'homocystéinémie augmente d'environ
50 % par rapport aux valeurs prétransplantation et demeure à
peu près stable au cours des mois qui suivent (figure
1) [7]. De plus l'homocystéinémie après charge
en méthionine est plus élevée chez les transplantés
que chez des témoins sains [6]. L'explication physiologique des
hyperhomocystéinémies après charge n'est pas simple.
En effet, il est vraisemblable que celle-ci explore non seulement la trans-sulfuration
aboutissant à la formation de cystéine, mais également
la reméthylation qui donne de la méthionine à partir
de l'homocystéine [10]. L'intérêt de pratiquer cette
épreuve qui s'éloigne nettement des conditions physiologiques
demeure sujet à discussion. Des données fragmentaires montrent
que les hyperhomocystéinémies sont également fréquentes
dans les autres types de transplantation (hépatique, pulmonaire...)
[7].
Causes de l'hyperhomocystéinémie
du transplanté
Le rein
L'altération de la fonction rénale est un facteur majeur
d'élévation de l'homocystéinémie. L'homocystéinémie
s'élève dès que le taux de filtration glomérulaire
est inférieur à 70 ml/min. Pour des créatininémies
de l'ordre de 200 à 300 mumol/l, l'homocystéinémie
double environ par rapport à une population témoin [11].
Il existe une forte corrélation entre créatininémie
et homocystéinémie soit à jeun soit après
test de charge en méthionine dans des populations comportant des
sujets avec fonction rénale normale ou modérément
altérée. Pour certains auteurs, mais pas tous, l'homocystéine
est plus fortement corrélée au taux de filtration glomérulaire
ou la cystatine C sérique (un meilleur marqueur de la fonction
rénale que la créatinine) qu'avec la créatinine [11,
12]. Les sujets très âgés, dont la fonction rénale
est habituellement altérée, sont très souvent hyperhomocystéinémiques.
Par exemple pour Hermann, 58 % des sujets de plus de 84 ans sont hyperhomocystéinémiques
[13]. Par ailleurs, 85 à 100 % des dialysés sont hyperhomocystéinémiques
[12]. Chez ces patients, les concentrations plasmatiques totales d'homocystéine
atteignent souvent des valeurs relativement élevées de l'ordre
de 50 mumol/l, soit nettement plus élevées que chez les
coronariens. Les mécanismes de l'hyperhomocystéinémie
de l'insuffisant rénal demeurent discutés. On sait que l'explication
n'est pas dans la diminution de l'excrétion urinaire de l'homocystéine
qui est habituellement très faible. Classiquement le rein est un
des organes assurant une partie importante de la transformation de l'homocystéine
[12]. Cependant, tous les auteurs n'ont pas trouvé au niveau rénal
une différence artério-veineuse notable de concentration
plasmatique d'homocystéine. Le rôle épurateur de l'homocystéine
du rein est donc contesté par certains. Ceux-ci évoquent
la responsabilité de toxines accumulées en cas d'insuffisance
rénale et agissant par exemple sur le métabolisme hépatique
de l'homocystéine [10]. Il existe des arguments pour penser que
chez le sujet présentant une insuffisance rénale modérée
non seulement la trans-sulfuration est altérée mais également
la reméthylation [14].
Quelle est l'importance de la part de l'insuffisance
rénale dans le déterminisme de l'hyper- homocystéinémie
du transplanté ?
Chez les transplantés la corrélation homocystéinémie/créatininémie
ou taux de filtration glomérulaire est forte. Cependant l'altération
de la fonction rénale n'explique pas tout. Dans un travail mené
chez le transplanté cardiaque, nous avions montré que l'homocystéinémie
est significativement plus élevée chez ces transplantés
que chez des sujets débutant une insuffisance rénale et
de créatininémie similaire, suggérant l'intervention
d'autres facteurs que l'insuffisance rénale [6]. De même
Arnadottir et al. trouvent une homocystéinémie plus
élevée chez les transplantés rénaux que chez
des témoins appariés pour la clairance de la créatinine
(27,7 versus 16 mumol/l) [5]. En analyse multivariée, la
créatininémie expliquerait un quart à trois quarts
de l'hyperhomocystéinémie des transplantés rénaux
ou cardiaques [5, 8, 15].
D'autres arguments militent en faveur du rôle de facteurs extrarénaux.
Par exemple, il existe une corrélation entre la valeur de l'homocystéinémie
avant et après la transplantation rénale. De plus les transplantés
rénaux avec des antécédents de maladie vasculaire
ont une homocystéinémie plus élevée en moyenne
que ceux qui n'ont pas ces antécédents [16].
Les carences vitaminiques
Il est vraisemblable que la folatémie diminue dans les premiers
mois suivant la transplantation du fait d'apports alimentaires insuffisants
[17]. Au-delà, nos résultats suggèrent que la folatémie
rejoint en moyenne celle de la population générale [6].
Certains auteurs nord-américains ont trouvé de manière
discordante une prévalence anormalement élevée de
carences en folates chez ces patients, peut-être parce que les apports
alimentaires sont insuffisants aux États-Unis [4, 7]. Toutes les
études concordent en revanche pour retrouver une corrélation
homocystéinémie/folatémie chez les transplantés,
ce qui rejoint la constatation anciennement faite chez les coronariens
ou les sujets âgés que des folatémies normales basses
s'accompagnent d'une élévation de l'homocystéinémie.
Le rôle de la vitamine B12 et de la B6 est vraisemblablement moins
important.
Le terrain génétique
Le rôle des erreurs innées du métabolisme de l'homocystéine
dans la genèse de l'hyperhomocystéinémie des transplantés
paraît restreint. Par exemple Bostom et al. n'ont pas trouvé
de lien entre l'hyperhomocystéinémie et les mutations de
la MTHFR ou de la cystathionine beta synthase communément impliquées
dans l'élévation des taux plasmatiques d'homocystéine
[4].
La ciclosporine
Certains auteurs ont émis l'hypothèse d'un rôle
hyperhomocystéinémiant propre de la ciclosporine, indépendant
de son effet délétère sur la fonction rénale
[5]. Dans certaines études, mais pas dans toutes, l'homocystéinémie
est corrélée à la ciclosporinémie, mais la
fonction rénale est un facteur de confusion [8]. En fait après
appariement pour la créatininémie, l'homocystéinémie
est identique chez des transplantés rénaux recevant de la
ciclosporine et chez ceux recevant azathioprine + corticoïdes [11,
15, 16]. On ne peut cependant écarter un effet de l'azathioprine
sur l'homocystéinémie. L'effet du tacrolimus sur l'homocystéinémie
est mal connu, mais semble voisin de celui de la ciclosporine [16].
Conséquences potentielles de l'hyperhomocystéinémie
chez le transplanté
La découverte d'une forte prévalence de l'hyperhomocystéinémie
à des concentrations relativement élevées chez le
transplanté cardiaque offre une piste nouvelle et prometteuse dans
la compréhension des anomalies vasculaires de ces patients. La
coronaropathie du greffon est fréquente. À 5 ans, plus du
tiers des cœurs transplantés présentent des anomalies
à la coronarographie : parfois de simples sténoses focales,
souvent des sténoses longues, tubulaires et distales, parfois également
des anévrismes coronaires (figure
2) [18]. La genèse de ces lésions n'est pas ou est
mal expliquée par les facteurs de risque traditionnels (tabagisme,
dyslipidémie, HTA) pourtant fréquents chez ces patients.
Le facteur immunitaire (rejet chronique) joue vraisemblablement le rôle
principal quoiqu'on n'ait pas bien corrélé la survenue de
ces lésions avec la discordance immunitaire entre donneur et receveur.
La découverte récente d'une plus forte prévalence
de l'hyperhomocystéinémie chez les patients qui ont développé
une maladie coronaire du greffon que chez des patients d'ancienneté
de transplantation comparable, laisse penser que l'hyperhomocystéinémie
peut jouer un rôle toxique pour les cellules endothéliales
coronaires fragilisées par l'atteinte immunitaire [19]. Le rôle
de l'hyperhomocystéinémie dans la genèse des autres
lésions vasculaires de ces patients n'a pas encore été
bien étudié. Là encore l'hyperhomocystéinémie
pourrait expliquer au moins en partie la forte prévalence des lésions
vasculaires chez ces patients. Ainsi Erdoes et al. trouvent dans
une population de transplantés cardiaques 10 % de patients porteurs
de lésions significatives aortiques, carotidiennes ou fémoropolitées
[20]. Cependant, ces patients, transplantés dans environ la moitié
des cas pour une coronaropathie, cumulent d'autres facteurs de risque.
L'hyperhomocystéinémie pourrait également expliquer
en partie les complications vasculaires des transplantés rénaux.
S'il est vrai qu'après transplantation l'incidence de ces complications
diminue chez les patients dialysés, celle-ci demeure élevée
par rapport à la population générale et n'est pas
bien expliquée par les facteurs de risques traditionnels [11].
Deux études prospectives ont testé cette hypothèse.
Dimény et al. sur une population de taille relativement
petite pour ce type d'étude n'ont pas trouvé de valeur pronostique
de l'homocystéinémie pour la survie du greffon ou le décès
[3]. Massy et al. ont en revanche, dans une étude préliminaire,
trouvé une valeur pronostique de l'homocystéinémie
pour la survenue d'événements vasculaires [21].
Faut-il traiter l'hyperhomocystéinémie
du transplanté ?
La question de l'opportunité de traiter les hyperhomocystéinémies
modérées à moyennes est loin d'être tranchée.
Les arguments en faveur du traitement par vitamines des hyperhomocystéinémies
sont nombreux. En particulier, le traitement par folates diminue d'environ
20 à 50 % les concentrations plasmatiques d'homocystéine
[1]. En cas d'insuffisance rénale sévère, le traitement
bien que ne permettant pas de normaliser l'homocystéinémie
demeure efficace [22]. Il est également efficace chez le transplanté
rénal [2]. De plus l'administration de folates est dépourvue
d'effets secondaires (sous réserve d'avoir éliminée
les carences en B12 généralement soupçonnées
sur l'hémogramme). En effet, l'administration de folates en cas
de carence non compensée en B12 pourrait majorer les signes neurologiques
liées à cette carence.
En revanche, il manque toujours la preuve d'un effet des folates sur
la prévention des événements vasculaires, aussi bien
chez le transplanté que chez le non-transplanté. En cas
d'hyperhomocystéinémie sévère par mutation
de la cystathionine-beta synthase, c'est la vitamine B6 qui est habituellement
efficace pour améliorer le pronostic [1]. Celle-ci ne modifie que
peu ou pas du tout les hyperhomocystéinémies modérées.
Elle ne corrige que les hyperhomocystéinémies après
charge en méthionine dont nous avons vu précédemment
le caractère non physiologique. Une dizaine d'essais sont en cours
chez l'homme pour évaluer l'effet protecteur des folates associés
ou non à la B6. Chez le porc hyperhomocystéinémique,
nous n'avons pas trouvé d'effet protecteur des folates sur les
lésions ou les événements vasculaires [23]. Malgré
ces résultats préliminaires négatifs, il paraît
particulièrement utile de monter un essai de prévention
par folates chez les transplantés. Étant donné la
forte incidence des lésions vasculaires dans le greffon et hors
du greffon chez ces patients, l'effet protecteur, s'il existe, pourrait
être montré avec des populations de taille modérée.
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