L’insuline est-elle un facteur de risque d’athérosclérose ?

ARTICLE

L' hypothèse que l'insuline puisse favoriser le développement de l'athérosclérose et augmenter le risque d'accidents coronaires et vasculaires est née au cours des années 70 et 80. Elle était fondée sur des données épidémiologiques et sur le résultat d'études métaboliques expérimentales [1, 2].

Néanmoins, la prolongation des études épidémiologiques initiales, la publication de nombreuses nouvelles études comportant des paramètres plus complets, ainsi que des travaux expérimentaux réalisés par d'autres équipes ont rendu l'hypothèse insuline beaucoup moins convaincante. Ce sont ces données qui font l'objet de la présente revue.

Données expérimentales

Stout a proposé le premier que l'athérogenèse puisse être stimulée ou déclenchée par un effet direct de l'insuline sur la paroi artérielle.

Effet mitogène de l'insuline

Stout a montré [3] que l'insuline stimule la prolifération des cellules musculaires lisses de la média artérielle en culture. Néanmoins, l'effet mitogène de l'insuline n'a été reproduit que de manière inconstante [4] et ne s'observe qu'à des concentrations suprapharmacologiques, supérieures à 2 mU/ml [5, 6]. Dans le modèle in vivo du rat rendu diabétique par streptozotocine, la réaction mitotique observée 2 et 14 jours après lésion de l'endothélium aortique n'est pas réduite par l'insulinopénie et augmente de manière modérée chez l'animal traité par l'insuline [7]. L'hypoglycémie apparaît en outre comme un puissant inhibiteur de la prolifération cellulaire artérielle. Enfin, l'hyperinsulinémie est dépourvue d'effet mitogène dans le modèle in vivo de l'aorte de rat non diabétique soumise à une agression mécanique [8]. De toute manière, la prolifération des cellules musculaires lisses ne paraît pas être une étape cruciale de l'athérosclérose, mais pourrait intervenir dans la réparation de la paroi artérielle après lésion de celle-ci.

Effets métaboliques de l'insuline

Les premières observations faisant évoquer un effet métabolique de l'insuline sur les artères remontent aux années 1940. Le diabète induit par l'alloxane chez le lapin exerce un effet protecteur contre l'athérome expérimental induit par un régime enrichi en cholestérol [9]. En outre, le traitement du diabète par l'insuline semblerait supprimer cet effet protecteur [10]. Ces éléments ont fait suspecter un effet athérogène de l'insuline. En réalité, il s'agit d'athérome pur, sans sclérose, donc différent des lésions humaines. De plus, il existe une spécificité d'espèce ainsi qu'une spécificité de modèle expérimental comme l'ont montré d'autres travaux réalisés à partir de modèles différents [5]. Il a été avancé que l'insuline augmente la lipogenèse de l'intima et de la média. La lipogenèse à partir du glucose a été mesurée dans l'intima-média de l'aorte thoracique de rat après lésion mécanique [11]. La lésion stimule la lipogenèse de manière transitoire. Cependant, l'adjonction d'insuline dans le milieu d'incubation et dans le milieu de perfusion à concentrations croissantes (10² à 10⁵ mU/ml) est dépourvue d'effet pour une période allant jusqu'à 14 jours après la lésion.

En réalité, pour être en faveur de l'hypothèse insuline, il faudrait supposer que son éventuelle action lipogène sur la paroi artérielle soit délétère. Ceci va à l'encontre des données actuelles concernant l'athérogenèse et le dépôt des lipides dans l'intima, les lipides de la plaque n'étant pas formés in situ mais provenant en majorité des lipoprotéines de faible densité (LDL).

Insuline et resténose

La resténose après angioplastie coronaire pourrait constituer un intéressant modèle de prolifération in vivo des cellules musculaires artérielles chez l'humain. Les liens entre l'insulinémie après charge en glucose et l'importance de la resténose six mois après angioplastie coronaire ont été étudiés [12]. Des données préliminaires indiquent qu'il existe une corrélation négative entre la diminution du diamètre coronaire mesuré après angioplastie et au sixième mois, et l'insulinémie 120 minutes après charge orale en glucose lors de l'angioplastie.

Données épidémiologiques

Des études prospectives ont été réalisées à la recherche d'un lien éventuel entre l'insulinémie et le développement et les complications de l'athérosclérose chez des non-diabétiques et des diabétiques. Les résultats sont pour le moins contradictoires. Des études cas-témoins apportent des résultats plus constants. Ces études ont en fait conduit à se poser la question que l'on explorait peut-être, au travers de l'insulinémie, non l'action de l'insuline elle-même mais l'insulino-sensibilité.

Études cas-témoins chez des sujets non diabétiques

Les principales études cas-témoins comparant l'insulinémie de patients ayant présenté un accident coronaire ou vasculaire à celle de témoins appariés ont été revues récemment [3]. L'insulinémie est plus élevée à jeun en moyenne chez les patients ayant présenté un accident coronaire dans cinq études sur vingt-six (19 %), après charge orale en glucose dans treize études sur quatorze (93 %) et après glucose administré par voie veineuse dans quatre études sur huit (50 %). En ce qui concerne l'artériopathie oblitérante des membres inférieurs, l'insulinémie est plus élevée en moyenne à jeun dans une étude sur quatre (25 %) et dans cinq études sur cinq après charge orale ou veineuse en glucose (100 %). Pour les accidents vasculaires cérébraux, l'insulinémie à jeun et après glucose est plus élevée dans les trois études où elle a été dosée. Ces études transversales ont été à l'origine des études prospectives passées en revue au paragraphe suivant.

Études prospectives chez les non-diabétiques

Les trois premières études prospectives dont l'objectif était de chercher un lien entre l'insulinémie et l'insuffisance coronaire ont montré que l'insulinémie est un marqueur indépendant de décès par atteinte coronaire chez les sujets de sexe masculin d'âge moyen en analyse univariée [13, 15] (tableau I). Les résultats observés avec un plus long recul pour ces études [16, 18] indiquent que, en analyse multivariée, l'insulinémie après charge glucosée orale (60 ou 120 min selon les études) est un indicateur indépendant dans deux études sur trois [16, 17]. Elle n'était associée à la mortalité d'origine coronaire dans la troisième étude chez les hommes que si l'on analysait les résultats selon les quintiles de l'insulinémie et par tranches d'âge [18]. Il faut noter que ces études ne comportent pas, parmi les variables étudiées à l'origine, le cholestérol des lipoprotéines de haute densité (HDL). Sept études plus récentes (tableau I), où le cholestérol des HDL a été pris en compte dans la plupart des cas, ne confirment pas le résultat des études précédentes [19-25]. Il existe une relation inverse entre l'insulinémie et le HDL-cholestérol, d'une part, et entre le HDL-cholestérol et le risque coronaire, d'autre part. L'insulinémie à jeun et après charge orale en glucose n'apparaît comme indicateur indépendant d'accident coronaire en analyse multivariée dans aucune de ces études, chez les hommes et chez les femmes. L'étude de Rancho Bernardo [25] indique même une relation négative entre l'insulinémie 2 heures après charge orale de 75 g de glucose chez les sujets de sexe masculin et le risque d'accident coronaire. Dans l'étude du MRFIT [24], une corrélation positive est observée entre l'insulinémie à jeun et la survenue d'un événement coronaire majeur dans le sous-groupe des sujets qui avaient le phénotype 3/2 de l'apoprotéine E.

L'analyse de ces dix études prospectives indique que l'insulinémie apparaît tout au plus, et de manière non consistante, comme un indicateur de risque coronaire chez les seuls sujets de sexe masculin d'âge moyen. Les sujets ayant une insulinémie basse, dans le quart inférieur de la distribution, présentent dans certaines études un risque accru d'accident coronaire [13, 16, 18]. Dans les études les plus récentes, le risque d'accident coronaire apparaît lié de manière négative au cholestérol des HDL [20, 21, 24, 25] et de manière positive à l'obésité abdominale [20, 25] et à l'hypertriglycéridémie [19, 21, 23, 24]. Ces résultats ne sont pas en contradiction avec ceux des trois premières études [16, 18] ; l'insulinémie pourrait apparaître alors comme le marqueur d'un état métabolique plus complexe, ou syndrome d'insulinorésistance, et non pas comme un facteur de risque cardiovasculaire en elle-même [26].

Études prospectives chez des diabétiques et des intolérants au glucose

Les patients atteints d'un diabète non insulinodépendant ou d'une intolérance au glucose ont longtemps été considéré comme hyperinsulinémiques sur la foi de dosages d'insuline plasmatique par la méthode radio-immunologique mise au point par Berson et Yalow en 1959. Ayant un risque vasculaire et coronaire accru, ils ont été considérés comme un « bon modèle » pour examiner les rapports entre l'hyperinsulinémie et le risque coronaire et vasculaire. Nous verrons plus loin qu'ils ont en fait une insulinopénie et une dysfonction insulaire.

Quatre études prospectives cherchant à établir les liens entre l'insulinémie à jeun ou après charge orale en glucose et les complications coronaires ont été réalisées chez des patients ayant un diabète de type 2 (non insulinodépendant) ou une intolérance au glucose (tableau II) [22, 27-29]. Les résultats de ces études sont concordants : l'insulinémie n'est pas un facteur prédictif d'accident coronaire. Dans l'étude de Bedford [27], l'insulinémie initiale semble même avoir un effet protecteur. Ces résultats ne sont guère surprenants car « l'insulinémie » dosée, avec la méthode radio-immunologique classique, dans le diabète de type 2 et l'intolérance au glucose, correspond à l'insuline vraie mais aussi à un pourcentage important de pro-hormones, de faible activité biologique : pro-insuline, pro-insuline clivée en 32-33 [30]. Chez les non-diabétiques, l'insulinémie reflète en partie l'insulinosensibilité. Ce n'est pas le cas des patients atteints de diabète non insulinodépendant et d'intolérance au glucose, chez qui l'insulinémie reflète moins la sensibilité périphérique à l'insuline que le déficit insulinosécrétoire. Ces patients sont insulinopéniques en valeur absolue ainsi que l'ont montré les dosages spécifiques de l'insuline par méthode immunoradio-métrique [31, 32].

Effets coronaires et vasculaires de l'insulinothérapie chez les diabétiques

L'insuline exogène administrée à des diabétiques de type I et II a été accusée de favoriser le développement de l'athérosclérose et de ses complications. Le mode d'administration de l'insuline exogène est par essence non physiologique et conduit à une hyperinsulinémie périphérique. Il est en effet nécessaire d'atteindre des concentrations élevées d'insuline dans le sang périphérique pour obtenir par recirculation des concentrations suffisantes dans le système porte et contrôler le débit glucosé hépatique. Cinq études ont été publiées à ce jour [22, 33-36]. Si trois « innocentent » sans contredit l'insuline exogène (figure 1), les conclusions des deux autres études sont plus ambiguës [34] (tableau III). Dans l'étude bavaroise [34], les patients qui avaient présenté une lésion vasculaire avaient des doses d'insuline plus élevées, mais leur poids était en moyenne supérieur de 10 %, et ils étaient en moyenne de 12 ans plus âgés. L'analyse réalisée chez les indiens Pima insulinotraités milite en faveur de cette explication : l'incidence des anomalies électrocardiographiques est plus élevée chez les patients traités par l'insuline, mais la différence disparaît lorsque l'âge, le sexe, la durée du diabète et la prise d'antidiabétiques oraux sont pris en compte [22].

L'étude du DCCT, dont la durée était en moyenne de 6,5 ans [37], indique une tendance en faveur d'un rôle protecteur de l'insuline dans le groupe soumis au traitement intensif (23 événements cardiovasculaires majeurs contre 40 dans le groupe recevant un traitement conventionnel, p = 0,08), en dépit de doses d'insuline plus élevées dans le groupe traitement intensif (figure 2). L'essai de faisabilité de l'étude des Veterans [35, 36] est actuellement terminé. Cette étude avait pour objectif de comparer dans le diabète de type 2 les effets sur la morbidité et la mortalité cardiovasculaires, d'un traitement intensif par l'insuline (4 injections quotidiennes) à ceux d'un traitement conventionnel. Les résultats après une durée de surveillance moyenne de 27 mois (disponibles seulement sous forme de résumé) [36] indiquent que le nombre de patients ayant présenté un accident coronaire ou vasculaire majeur n'est pas différent dans le groupe recevant un traitement intensif (16/75) de celui du groupe recevant un traitement conventionnel (9/78). La différence devient significative lorsque l'on s'adresse au nombre d'événements et non plus au nombre de patients (18/75 contre 10/78). La mortalité coronaire et la mortalité globale ne diffèrent pas entre les deux groupes. Les doses d'insuline sont plus élevées dans le groupe intensif que dans le groupe au traitement conventionnel.

Si l'intérêt d'un traitement « intensif » n'est pas établi chez les diabétiques de type 2 non insulinodépendants, ces résultats ne doivent cependant pas faire retarder l'insulinothérapie chez un diabétique de type 2 insulinorequérant, l'hyperglycémie chronique apparaissant comme le facteur majeur des complications microvasculaires [37], mais aussi macrovasculaires, du diabète [28].

Insulinémie : indicateur du syndrome d'insulinorésistance ?

Les données expérimentales et surtout les études épidémiologiques que nous avons passées en revue ne sont pas en faveur du rôle de l'insuline comme facteur de risque d'athérosclérose, c'est-à-dire comme agent directement causal des plaques et de leurs complications [38]. L'insulinémie est cependant associée dans les études épidémiologiques transversales et longitudinales à un ensemble de facteurs de risque artériel dont le rôle est bien démontré [39, 40] : augmentation des triglycérides, diminution du cholestérol des HDL plasmatiques [40-42], augmentation des particules LDL petites et denses [43], localisation de la surcharge adipeuse à la partie supérieure du corps (obésité abdominale ou androïde) [44, 45].

L'association de l'hypertension artérielle et de l'hyperinsulinémie a fait l'objet de nombreuses controverses [46]. Certaines études transversales établissent une corrélation positive entre l'insulinémie et l'hypertension artérielle chez des sujets non diabétiques [47-50], mais des résultats contradictoires ont aussi été publiés [51, 52]. Si le lien entre l'hyperinsulinémie et l'hypertension artérielle est observé chez les Caucasiens, il n'est pas mis en évidence chez les Noirs américains [52], ni chez les Mexicains vivant aux États-Unis et les indiens Pima, pourtant obèses insulinorésistants [46]. Une différence de susceptibilité génétique est probablement en cause.

Différents mécanismes ont été avancés pour expliquer les liens entre hyperinsulinémie et hypertension artérielle :

­ hyperactivité de l'échangeur Na⁺/H⁺ des cellules musculaires lisses de la paroi artérielle, ce qui les rend plus sensibles aux hormones pressives (angiotensine II et catécholamines) [53] ;

­ augmentation de la réabsorption tubulaire de sodium démontrée en expérimentation aiguë, mais sans élévation tensionnelle [54] ;

­ stimulation du système nerveux sympathique : l'hyperinsulinémie réalisée grâce à la méthode du clamp euglycémique chez des volontaires sains s'accompagne d'une augmentation de la noradrénaline plasmatique et de la pression artérielle systolique ; cet effet a été aussi observé en normo-insulinémie avec la même méthode [55-57].

Pour compléter la revue des liens entre l'hyperinsulinémie et l'hypertension artérielle, il faut souligner que les patients atteints d'insulinome, tumeur développée à partir des cellules b des îlots de Langerhans et responsable d'une hyperinsulinémie importante, ne sont pas hypertendus, et que leur pression artérielle n'est pas modifiée par l'exérèse de la tumeur.

Un déficit du système fibrinolytique peut favoriser le développement et les complications des thromboses artérielles. Ainsi, une augmentation du PAI-1 (plasminogen activator inhibitor type I) est un facteur de risque indépendant de récidive d'infarctus du myocarde chez les patients jeunes de sexe masculin [58, 59]. L'élévation du PAI-1 pourrait être un lien entre le syndrome d'insulinorésistance et le risque d'athérosclérose [60]. De fait, une corrélation positive entre l'activité du PAI-1 et l'insulinémie a été mise en évidence dans plusieurs études transversales [61-63].

L'insulinémie dans ce contexte pourrait constituer un indicateur indirect de l'insulinosensibilité [26], les coefficients de corrélation de l'insulinémie avec les mesures réalisées avec la méthode de clamp euglycémique variant de 0,27 à jeun, chez des sujets à tolérance glucidique et poids normaux, à des valeurs de l'ordre de 0,50 à 0,60 à jeun ou après charge en glucose, chez des obèses [64, 65]. Chez les diabétiques non insulinodépendants, les résultats sont contradictoires selon les études [65, 66], ce qui peut s'expliquer par la non-spécificité du dosage utilisé pour l'insuline [31, 32]. Néanmoins, aucune étude prospective n'a démontré que le syndrome d'insulinorésistance est en lui-même un facteur de risque d'athérosclérose. En outre, l'ensemble des différents éléments qui le constituent pourrait n'être qu'un regroupement artificiel de facteurs aux déterminants génétiques différents et présents avec une fréquence importante dans la population générale.

Pro-insulinémie : indicateur de risque vasculaire ?

Les patients présentant un diabète de type 2 (non insulinodépendant) ou une intolérance au glucose se caractérisent par une élévation disproportionnée de la pro-insuline et de la pro-insuline clivée en 32-33 comme nous l'avons vu plus haut [31, 32]. Une corrélation étroite entre pro-insuline et pro-insuline clivée en 32-33 et PAI-1 et d'autres facteurs de risque d'athérosclérose a été observée chez des diabétiques non insulinodépendants [67, 68]. La pro-insuline semble exercer un effet direct sur les cellules endothéliales et la sécrétion de PAI-1 [69]. Dans une population non diabétique (celle de la San Antonio Heart Study), la pro-insuline plasmatique était associée de manière indépendante avec les triglycérides et la pression artérielle systolique, même après ajustement pour l'insulinémie [70].

Ces données sont limitées et nécessitent confirmation avant d'incriminer la pro-insuline de manière définitive. On pourrait en rapprocher le fait que les essais cliniques menés avec la pro-insuline en comparaison avec l'insuline ont été interrompus, en raison de la survenue plus fréquente d'infarctus du myocarde (7 à 18 fois plus fréquents) chez les patients traités au long cours (plus d'un an) par la pro-insuline [71]. Là encore, les concentrations plasmatiques observées chez les patients traités étaient beaucoup plus élevées que celles observées spontanément [71]. En revanche, le traitement par l'insuline des patients atteints d'un diabète de type 2 diminuerait à la fois les concentrations plasmatiques de pro-insuline et l'activité du PAI-1 [72].

CONCLUSION

REFERENCES

Remerciements

Nous remercions Loïc Capron qui nous a amicalement conseillé et qui a relu ce texte.

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