Is venous thromboembolism a single clinical entity ?

Franktein Turkstra; Harry R.Büller

L'embolie pulmonaire et la thrombose veineuse profonde étaient considérées, jusqu'à récemment, comme deux entités cliniques séparées. Les patients atteints d'une embolie pulmonaire étaient supposés présenter une pathologie plus grave avec une physiopathogénie différente. À partir d'études autopsiques sérieuses, dès 1856 Virchow a été le premier à suggérer que l'embolie pulmonaire puisse avoir comme origine une thrombose des veines profondes des membres inférieurs [1]. Il fut alors considéré comme un hérétique par la communauté médicale : le dogme de l'époque considérait les thromboses veineuses profondes et les embolies pulmonaires comme deux états pathologiques différents [2]. Ce débat a continué pendant les décennies suivantes bien que la coexistence de thromboses veineuses profondes et d'embolie pulmonaire chez les mêmes malades ait continué à être régulièrement rapportée [3]. Quoi qu'il en soit, jusqu'à très récemment, les livres de références médicales catégorisaient ces deux maladies selon deux entités cliniques séparées [4]. À partir de ce concept, les malades atteints d'embolie pulmonaire étaient supposés recevoir une approche thérapeutique plus agressive que ceux « seulement » atteints d'une thrombose veineuse profonde. Cela a conduit aux grands essais cliniques des années 1960 et 1970 qui ont évalué les thérapeutiques thrombolytiques chez les malades atteints d'embolie pulmonaire [5-8]. D'après ces études, douze à vingt-quatre heures de traitement thrombolytique n'influenceraient pas différemment l'évolution clinique d'un traitement par héparine intraveineuse [7]. Les analyses en sous-groupe suggéraient qu'une petite proportion de malades atteints d'embolie pulmonaire massive avec instabilité hémodynamique pouvait bénéficier d'une reperfusion précoce permise par le traitement thrombolytique [7]. Par ailleurs, les traitements par thrombolytiques entraînaient une augmentation d'environ quatre fois de l'incidence des hémorragies cliniquement graves [9]. À la suite de ces essais, la thérapeutique standard des malades présentant une embolie pulmonaire a consisté en un traitement initial par héparine suivi par un traitement anticoagulant oral au long cours. Ce traitement s'est avéré être identique à la prise en charge thérapeutique des malades atteints de thrombose veineuse profonde.
Au début des années 1980, un renouveau d'intérêt pour le concept de maladie thromboembolique veineuse a émergé mais, cette fois, à partir de données diagnostiques [10-13]. Les études initiales utilisant les phlébographies avaient montré une forte incidence de thrombose veineuse des membres inférieurs chez les malades présentant une embolie symptomatique [11, 13]. Avec la possibilité d'utiliser des techniques non invasives de diagnostic des thromboses veineuses profondes des membres inférieurs, les études suivantes ont évalué le rôle potentiel de ces méthodes pour confirmer ou exclure la maladie thromboembolique veineuse [12, 14, 15].
Dans cette revue, nous analyserons les arguments pour ou contre le fait de considérer la maladie thromboembolique veineuse comme une seule entité clinique. Nous l'aborderons du point de vue diagnostique, pronostique, étiologique et thérapeutique. Si la maladie thromboembolique veineuse est réellement une seule maladie, on s'attendrait à trouver une forte prévalence de la coexistence de ces deux maladies chez un patient donné, indifféremment de la présentation initiale : symptômes thoraciques ou symptômes des membres inférieurs. Quand ces deux maladies sont associées, le pronostic, en particulier le risque de récidive mortel ou non, ne devrait pas être très différent. De même, le type et la force des facteurs de risque aussi bien que des facteurs étiologiques devraient être comparables sur l'expression clinique de la maladie thromboembolique. Finalement, la dose et l'efficacité relative des anticoagulants dans le traitement de l'une ou l'autre manifestation devraient être similaires.

Les études phlébographiques, chez des malades consécutifs atteints d'embolie pulmonaire prouvée, ont montré qu'il existait une thrombose veineuse des membres inférieurs chez 70 à 93 % [11, 13] d'entre eux, bien que seulement 10 à 15 % aient une thrombose veineuse symptomatique [16]. Bien qu'elles ne soient pas bien documentées, on a suggéré que les embolies pulmonaires restantes pouvaient avoir comme origine : les veines du pelvis, les veines des bras, le cœur droit [17, 18]. D'autres explications pourraient être une embolisation complète du thrombus à partir des veines des jambes, avec pour résultante un veinogramme résiduel normal ou, plus rarement, une thrombose locale dans les artères pulmonaires [17, 18]. Les études plus récentes ont recherché la présence de thrombose veineuse profonde des veines des membres inférieurs chez les malades atteints d'embolie pulmonaire par les techniques non invasives telles que la pléthysmographie d'impédance ou les techniques ultrasonographiques. Dans ces études on a trouvé une fréquence beaucoup plus faible de thrombose veineuse des membres inférieurs que dans les études qui utilisaient la phlébographie [14, 15, 19-21]. L'explication la plus probable est que ces techniques non invasives détectent beaucoup moins précisément les thromboses non occlusives, non symptomatiques, plus petites ou beaucoup moins bien organisées [22]. De plus, elles détectent relativement mal les thromboses isolées des veines du mollet qui sont trouvées chez environ 40 % des malades ayant fait une embolie pulmonaire prouvée [13, 23].
Concernant les malades présentant une thrombose veineuse profonde symptomatique des membres inférieurs, plusieurs études indépendantes ont montré qu'il existait, chez environ 50 % d'entre eux, des signes certains d'embolie pulmonaire non symptomatique tels qu'on peut en détecter par des scintigraphies de ventilation perfusion de haute probabilité [24-27]. Une autre fraction d'environ 20 à 30 % de ces malades a des signes de scintigraphie pulmonaire de probabilité intermédiaire, parmi lesquels une proportion significative correspond probablement à des embolies pulmonaires [24-27]. Il peut être intéressant de noter que, chez les malades ayant fait une embolie pulmonaire, seulement 10 % environ de ceux dont le diagnostic a été porté à partir d'une symptomatologie de thrombose veineuse profonde ont des symptômes indicateurs d'une embolie pulmonaire [28].
En conclusion, environ trois malades sur quatre avec embolie pulmonaire ou thrombose veineuse profonde ont à l'évidence une maladie atteignant les deux localisations. Cela conforte le fait que la maladie veineuse thromboembolique ne soit qu'une seule et même entité. Mais il reste à élucider pourquoi certains malades développent de préférence des symptômes d'atteinte pulmonaire et d'autres des symptômes d'atteinte veineuse des membres inférieurs.

Pour comparer le pronostic des malades atteints soit d'une thrombose veineuse profonde, soit d'une embolie pulmonaire, l'idéal serait d'établir la fréquence de récidive ainsi que la mortalité globale et spécifique à l'étiologie dans l'ensemble de cette population atteinte des deux manifestations. Jusqu'à présent, la plupart des informations sur le pronostic des malades atteints de maladie thromboembolique veineuse ont été obtenues par les études comparant différentes modalités thérapeutiques. L'évolution de ces malades au cours de ces études n'est peut-être pas représentative de la totalité de la population, étant donné que ces populations sont habituellement triées avec de nombreux critères d'exclusion. Par exemple, les malades qui ont une espérance de vie courte, un risque augmenté de saignement ou qui ont présenté un accident thromboembolique massif ne sont fréquemment pas autorisés à être inclus dans ces études.
Quatre cohortes prospectives qui ont inclus des patients consécutifs pendant une période de temps donnée avec un diagnostic prouvé soit de thrombose veineuse profonde, soit d'embolie pulmonaire, peuvent être utilisées pour évaluer le pronostic de ces deux catégories de malades [28-31]. Dans deux études, chez des malades atteints de thromboses veineuses profondes, la mortalité à 1 an était de 17 % (IC à 95 % : 13 à 19) [28, 29]. Dans deux autres études, la mortalité des malades, à 6 mois et à 1 an après un épisode qualificatif d'embolie pulmonaire, était de 17 % (IC à 95 % : 11 à 23) et de 24 % (IC à 95 % : 19 à 28) respectivement [30, 31]. Chez les malades atteints de thromboses veineuses des membres inférieurs de même que chez ceux atteints d'embolie pulmonaire, environ 2 % sont morts de récidive d'embolie pulmonaire fatale. La plupart des autres décès étaient dus à des facteurs de comorbidité, en particulier cancer ou pathologie cardiaque [28-31]. Ainsi, il semble qu'il existe une petite différence sur la mortalité globale entre les malades atteints de thrombose veineuse profonde des membres inférieurs et ceux atteints d'embolie pulmonaire, bien que la mortalité de cause spécifique soit comparable. De toute façon, on doit prendre en compte le fait que les malades atteints d'embolie pulmonaire ont habituellement une plus grande fréquence de comorbidité, ce qui pourrait expliquer la plus grande incidence de mortalité totale.
La fréquence de récidive de thrombose veineuse profonde chez les patients ayant eu un premier épisode de thrombose veineuse profonde après 1 an de suivi varie dans les deux études entre 6 % (IC à 95 % : 2 à 12) et 13 % (IC à 95 % : 9 à 17) [28, 29]. Dans les études chez les malades avec embolie pulmonaire, il existe une récidive d'embolie pulmonaire de 3 % (IC à 95 % : 0,8 à 6) et 8 % (IC à 95% : 6 à 11) respectivement après 6 et 12 mois [30, 31]. Ainsi ces études pourraient indiquer que la fréquence de récidive des accidents thromboemboliques veineux seraient similaires dans les deux manifestations de cette entité. Cette façon de voir est différente de ce qui a été rapporté dans une revue récente, incluant 22 essais thérapeutiques et 3 suivis de cohorte chez des malades atteints de pathologie veineuse thromboembolique, qui a révélé que, dans les premiers mois après l'accident, les malades atteints d'embolie pulmonaire avaient un risque supérieur de récidive, fatale ou non, bien que cette différence disparaisse avec un suivi plus long [32].
Une autre observation intriguante est que, chez les malades avec une récidive, le nouvel accident thrombotique survient généralement dans la même localisation (embolie pulmonaire ou thrombose veineuse profonde) [32, 33]. Ainsi 80 % des malades ayant eu une thrombose veineuse profonde des membres inférieurs ont une récidive dans les membres inférieurs ; l'observation est similaire chez les malades dont l'accident qualifiant a été une embolie pulmonaire. Cela implique que ceux qui ont tendance à manifester leur risque thrombotique par une embolie pulmonaire ont un risque supérieur de récidive d'embolie pulmonaire et vice versa pour la thrombose veineuse profonde.
En conclusion, le pronostic à long terme est comparable, en particulier pour le risque de récidive d'accident thromboembolique, fatal ou non, chez les malades ayant présenté soit une embolie pulmonaire, soit une thrombose veineuse du membre inférieur.

Il existe un ensemble d'évidences montrant que les facteurs de risque transitoires tels que la chirurgie, l'immobilisation, la prise de contraceptifs oraux, la grossesse, le postpartum augmentent le risque de thrombose veineuse profonde [29, 30, 34-36]. Cela est aussi vrai pour l'existence d'une néoplasie, d'une obésité ou d'un âge avancé [29, 30, 34-36]. De manière similaire, ces mêmes facteurs ont été établis comme des facteurs de risque indubitables d'embolie pulmonaire [30, 31, 35, 36]. Cette pathogénie similaire a été confirmée dans une étude de population, l'étude de Worcester, dans laquelle on a trouvé le même type de facteurs de risque chez les malades ayant présenté un premier épisode soit de thrombose veineuse profonde, soit d'embolie pulmonaire [37].
Les malades porteurs de la mutation facteur V Leiden ou d'un déficit en antithrombine, en protéine C ou en protéine S ont un risque accru de développer une thrombose veineuse profonde aussi bien qu'une embolie pulmonaire [38-40]. Quoi qu'il en soit, il n'est toujours pas établi que les malades avec l'une ou l'autre des manifestations de la maladie thromboembolique aient ou non une prévalence similaire de ces anomalies de la coagulation. Il y a, à l'heure actuelle, de plus en plus de données pour suggérer que la prévalence, par exemple, de la mutation du facteur V Leiden est moitié moins fréquente chez des malades ayant eu une embolie pulmonaire que chez ceux ayant eu une thrombose veineuse profonde [41, 42]. Cela ne devrait pas être à tort interprété comme une indication que les deux types d'accident thromboembolique veineux sont différents mais beaucoup plus probablement que la présence d'une anomalie thrombophile influence le risque d'embolisation. Quoi qu'il en soit, il apparaît que la pathogénie de l'embolie pulmonaire et celle de la thrombose veineuse profonde ont de nombreux points en commun.

Traitement des malades atteints d'embolie pulmonaire et de thrombose veineuse profonde

Si l'efficacité du traitement anticoagulant chez les malades avec l'une ou l'autre manifestation de la maladie thromboembolique veineuse est comparable, on devrait s'attendre à une approche thérapeutique similaire. L'intensité du traitement devrait dépendre de l'importance du processus thrombotique, la dose et l'efficacité relative des traitements antithrombotiques devraient être équivalentes.
Les malades atteints d'une thrombose veineuse profonde des membres inférieurs symptomatiques peuvent se présenter avec un spectre de symptomatologies variant depuis la thrombose extensive compromettant la circulation artérielle (c'est-à-dire la phlegmatia cærulea) jusqu'à des petits thrombus localisés, sans tendance ni à s'étendre ni à emboliser [14, 43-45]. De manière similaire, il existe pour les malades présentant une embolie pulmonaire symptomatique un spectre qui va de l'embolie pulmonaire massive avec instabilité hémodynamique, voire mort subite, jusqu'à une maladie auto-limitée qui disparaît spontanément [14, 15, 46].
En fait, l'approche thérapeutique est similaire pour les malades présentant une thrombose veineuse profonde et une embolie pulmonaire, c'est-à-dire un accident thromboembolique veineux massif, sans s'occuper s'il est localisé aux membres inférieurs ou aux poumons, et peut bénéficier d'une thérapeutique thrombolytique ou même de la chirurgie. De l'autre côté du spectre, la répétition des examens non invasifs pour évaluer l'étendue de la maladie s'est révélée être une approche appropriée. Quoi qu'il en soit, la plupart des malades atteints de thrombose veineuse profonde ou d'embolie pulmonaire ont une maladie thromboembolique veineuse d'un type modéré qui est traitée efficacement en première intention par héparine (non fractionnée ou de bas poids moléculaire), puis par un traitement anticoagulant oral [9, 32, 47]. Ainsi, pour ce qui est des stratégies thérapeutiques, l'approche est similaire chez les malades atteints de thrombose veineuse profonde et d'embolie pulmonaire.

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