Planing a trial: II. Organisation and legal considerations

Thierry Calvez

En France, un ensemble de lois et de décrets encadre la recherche biomédicale et le traitement des données qui en résulte. En premier lieu, la loi n° 88-1138 du 20 décembre 1988 modifiée (dite « Loi Huriet-Sérusclat ») précise les conditions dans lesquelles peuvent être menées les « recherches biomédicales » [1]. Son principal objectif est de protéger les personnes qui se prêtent à ces recherches, mais ses initiateurs ont aussi souhaité « contribuer à renforcer la qualitscientifique de la recherche » et « donner un atout supplémentaire aux industries de santé françaises pour leur développement européen et international » [2]. Cette loi s'applique aux « essais ou expérimentations organisés et pratiqués sur l'être humain en vue du développement des connaissances biologiques ou médicales ». Ainsi, toute activité scientifique portant sur des sujets vivants entre dans le cadre de cette loi, dès lors qu'il y a atteinte à l'intégrité des personnes, voire simplement modification de la relation habituelle de soins du fait de la recherche. Cette condition est constamment remplie lorsque la recherche porte sur des sujets « sains » ou que le traitement est attribué par tirage au sort ou encore que l'objet de la recherche est un médicament prescrit en dehors de ses indications reconnues. En revanche, dans les études dites « observationnelles », il peut arriver qu'il soit difficile de déterminer si la recherche relève ou non de la loi Huriet. Cependant, la loi n° 94-654 du 29 juillet 1994 [3] précise que si la recherche comporte l'examen des caractéristiques génétiques d'une personne ou son identification par empreintes génétiques, elle entre dans le cadre de la loi Huriet.
Outre ce cadre légal propre à la France, les essais cliniques doivent également être menés en conformité avec un ensemble de recommandations éditées par les agences de régulation des médicaments. Les « Bonnes pratiques cliniques » (BPC) regroupent les principales de ces recommandations. Une version a été publiée en France par le ministère en charge de la Santé en 1987 [4] et mise en application en septembre 1990 [5]. Une version peu différente [6] a été élaborée par la Conférence internationale d'harmonisation (International conference on harmonisation of technical requirements for registration of pharmaceuticals for human use ICH) et adoptée en 1996 par le Comité des spécialités pharmaceutiques (Committee for proprietary medicinal products CPMP) de l'Agence européenne des médicaments (The European agency for the evaluation of medecinal products EMEA). Dans ce document, les BPC sont définies comme des « standards pour la conception, la conduite, l'exécution, le monitoring, la vérification, l'enregistrement, l'analyse et le rapport des essais cliniques, afin de fournir l'assurance que les données et les résultats rapportés sont crédibles et exacts, et que les droits, l'intégrité et la confidentialité des sujets inclus dans l'essai sont protégés ». La présente note décrit quelques aspects de la planification des essais cliniques tels qu'ils sont définis dans la loi française et dans les recommandations internationales.

La loi Huriet [1] et les BPC [6] définissent deux acteurs majeurs de la recherche : le promoteur (sponsor), personne physique ou morale qui prend l'initiative de la recherche [1] ou qui prend la responsabilité de la mise en place, la conduite et/ou le financement d'un essai clinique [6] et les investigateurs (investigators), personnes physiques qui dirigent et surveillent la réalisation de la recherche [1], ou encore personnes responsables de la conduite de l'essai clinique dans un site [6]. Lorsque différents sites participent à un essai, le promoteur doit désigner un investigateur coordinateur (coordinating investigator). Il est fréquent que la paternité d'une recherche appartienne à un clinicien-chercheur qui secondairement assumera le rôle d'investigateur coordinateur. Dans ce cas, il est souvent préférable qu'il trouve un partenaire institutionnel à but lucratif (fabricant ou distributeur de l'objet de la recherche) ou non lucratif (hôpital, organisme de recherche, fondation, etc.) qui accepte de se porter promoteur bien que n'étant pas véritablement « à l'initiative de la recherche ». Le rôle de promoteur n'est jamais implicite et doit se matérialiser par l'envoi d'une « Lettre d'intention » au ministère en charge de la Santé. L'investigateur (coordinateur) doit impérativement être docteur en médecine et « justifier d'une expérience appropriée ». Dans le domaine de l'odontologie, la direction de la recherche doit être partagée avec un chirurgien dentiste. Dans les sciences du comportement humain, elle peut être partagée avec une « personne qualifiée » (non-médecin). Par ailleurs, lorsque l'objet de la recherche est un médicament, un produit ou un matériel médical stérile, la loi confie au pharmacien d'établissement de chaque site la charge de détenir et de dispenser l'objet de la recherche. Ainsi par exemple, aucun médicament ne peut être transmis directement du promoteur à un investigateur hospitalier.
Dans les essais multicentriques, les BPC recommandent au promoteur de mettre en place un Comité de coordination ou Comité de pilotage (Coordinating committee). Ce Comité assume la conception du protocole, l'exécution de l'essai, son analyse et la rédaction du rapport d'étude. Le promoteur peut aussi mettre en place un Comité indépendant ou Comité de surveillance (Independent data-monitoring committee IDMC) pour surveiller périodiquement l'avancement de l'essai, en particulier les données sur la sécurité des produits et sur les critères d'efficacité et ainsi recommander au promoteur s'il doit continuer, modifier ou arrêter l'essai.
Les BPC prévoient de soumettre le protocole de recherche à un Comité consultatif institutionnel (Institutional review board IRB). Il s'agit d'un groupe indépendant constitué de médecins, de scientifiques et de membres non médecins non scientifiques, dont la responsabilité est de s'assurer de la protection des droits, de la sécurité et du bien-être des sujets inclus dans un essai. Ce groupe fonde son opinion et éventuellement délivre un avis favorable en examinant le protocole, les qualifications des investigateurs, les conditions, les méthodes et les supports utilisés pour obtenir et documenter le consentement éclairé des sujets de l'essai. En France, la loi Huriet a mis en place des « Comités consultatifs de protection des personnes dans la recherche biomédicale » (CCPPRB) dans chaque région et a rendu obligatoire la soumission des projets de recherche à ces Comités. Malheureusement, lorsqu'il est difficile de déterminer si une recherche relève ou non de la loi Huriet, les CCPPRB ne peuvent officiellement trancher ce point.
Dernier acteur méritant d'être signalé, les Organisations de recherche sous contrat (Contract research organization CRO) interviennent de plus en plus fréquemment dans les essais cliniques. Il s'agit de personnes ou d'organisations (commerciales, universitaires ou autres) avec lesquelles le promoteur passe contrat pour assurer une ou plusieurs fonctions.

En France, si une recherche relève de la loi Huriet, la première étape pour les organisateurs consiste à classer la recherche dans une des deux catégories prévues par la loi : « avec » ou « sans bénéfice individuel direct » (SBID) pour les personnes qui s'y prêtent. Cette distinction a deux implications majeures. D'une part, dans une recherche SBID, toute conséquence liée à la recherche dommageable pour le sujet donnera droit à une indemnisation par le promoteur même en l'absence de faute des intervenants de la recherche. En revanche, dans les recherches « avec bénéfice » le promoteur peut se dégager de sa responsabilité s'il parvient à prouver l'absence de faute. D'autre part, les recherches SBID doivent impérativement être réalisées dans des centres bénéficiant d'une « autorisation de lieu ». Les demandes d'autorisation de lieu doivent être adressées au préfet de région qui fait procéder à une enquête sur place par un médecin ou un pharmacien inspecteur de santé de la DRASS. Dans l'état actuel de la législation, trois autorisations de lieu peuvent être données selon l'objet des recherches SBID envisagées et « l'Autorité administrative compétente » dont elles relèvent (tableau I). Pour les recherches SBID ayant trait au médicament, trois types d'autorisation de lieu peuvent être délivrés : lieu de « type A » pour des recherches sur des volontaires malades dans le cadre d'un service hospitalier, ces recherches étant limitées au domaine de spécialité du service ; lieu de « type B » pour des recherches sur des volontaires sains (tolérance, pharmacocinétique, pharmacodynamique) sous la responsabilité d'un pharmacologue expérimenté et lieu de « type AB » pour des recherches sur des volontaires sains ou malades. Les Centres d'investigations cliniques (CIC) mis en place dans quelques hôpitaux universitaires pour mener, notamment, des recherches SBID disposent le plus souvent des autorisations des trois autorités administratives compétentes et peuvent mener toute recherche SBID sur des volontaires sains ou malades.
La distinction entre recherches « avec » et « sans bénéfice individuel direct » n'est pas toujours évidente. Considérer à tort qu'une recherche est « avec bénéfice » peut obliger l'investigateur (coordinateur) à devoir « requalifier » sa recherche et entraîner des retards dans sa mise en œuvre. Schématiquement, les essais de phase I (études de tolérance et premières mesures pharmacocinétiques) ou IIa (études pharmacocinétiques et premières mesures pharmacodynamiques) doivent être considérés comme SBID, qu'ils soient menés chez des volontaires sains ou malades. Les essais de phase IIb (études pharmacodynamiques, recherches de la meilleure posologie et voie d'administration) sont menés chez des patients atteints de la pathologie à traiter. Ils peuvent être selon le cas considérés comme « avec bénéfice » ou sans. Les essais de phase III sont souvent menés de façon comparative par rapport à un médicament de référence ou à défaut par rapport à un placebo. Ils sont habituellement considérés comme « avec bénéfice », y compris si un groupe reçoit un placebo.

La loi Huriet définit des catégories de personnes vulnérables et introduit des restrictions sur les types de recherche qui peuvent leur être proposés. Les personnes privées de liberté par une décision judiciaire ou administrative, les malades en situation d'urgence et les personnes hospitalisées sans consentement ne peuvent participer qu'à des recherches avec bénéfice individuel direct. Les femmes enceintes, les parturientes et les mères qui allaitent, les mineurs, les majeurs protégés par la loi et les personnes admises dans un établissement sanitaire ou social à d'autres fins que celles de la recherche, peuvent participer à des recherches avec ou sans bénéfice individuel direct sous réserve que ces dernières ne présentent aucun risque sérieux prévisible pour leur santé, soient utiles à ces catégories de personnes et ne puissent être réalisées autrement.
Les étapes administratives pour le promoteur et l'investigateur (coordinateur) préalablement à la mise en œuvre d'une recherche biomédicale sont décrites tableaux II et III. La liste des informations et documents devant constituer le projet soumis au CCPPRB par l'investigateur (coordinateur) est présentée tableau IV.
Une fois la recherche mise en œuvre, l'investigateur a l'obligation de recueillir par écrit le « consentement libre, éclairé et exprès » des personnes après leur avoir présenté « l'objectif de la recherche, sa méthodologie, sa durée, les bénéfices attendus, les contraintes et les risques prévisibles y compris en cas d'arrêt de la recherche avant son terme ». En pratique, ces informations doivent être « communiquées et résumées dans un document écrit remis à la personne dont le consentement est sollicité ». Ce document écrit peut être le formulaire de consentement lui-même ou une note d'information séparée. Dans ce dernier cas, le formulaire de consentement doit signaler qu'une note d'information a été remise. Ces documents doivent être rédigés dans un langage facilement compréhensible et les termes médicaux doivent être évités. Dans la mesure du possible, il est préférable de laisser un délai de réflexion entre la remise de l'information et la signature du formulaire de consentement. Le formulaire de consentement doit préciser les noms du promoteur et de l'investigateur qui sollicite le consentement et rappeler le droit pour la personne sollicitée de refuser de participer à la recherche ou de retirer son consentement à tout moment sans encourir aucune responsabilité. Deux formulaires de consentement doivent être signés par l'investigateur et par la personne qui se prête à la recherche (ou s'il s'agit d'un mineur par les titulaires de l'autorité parentale), chacun en conservant un exemplaire. Parfois, le promoteur peut également souhaiter conserver un troisième exemplaire ou récupérer les exemplaires des investigateurs à l'issue de l'essai.
Dans les recherches SBID, l'investigateur est tenu de réaliser un examen médical préalablement au recueil du consentement. Une indemnité en compensation des contraintes subies peut être versée aux volontaires. Pour empêcher la professionnalisation des volontaires, la loi impose de définir pour chaque recherche SBID une période d'exclusion au cours de laquelle il est interdit aux volontaires de participer à une autre recherche SBID. De même, le total des indemnités perçues ne doit pas dépasser un plafond fixé actuellement à 25 000 F pour une période de 12 mois consécutifs [7]. Pour permettre de contrôler ces points, le ministère en charge de la Santé gère le « Fichier national des personnes se prêtant à des recherches biomédicales SBID » accessible par minitel. Les investigateurs des lieux de recherches SBID ont un code d'accès et sont tenus de vérifier dans ce fichier la situation de chaque volontaire préalablement à leur inclusion. Ils doivent ensuite mettre à jour ce fichier en inscrivant chaque volontaire inclus, la date d'expiration de la période d'exclusion et le montant de l'indemnité prévue.
Pour toute recherche, l'investigateur est tenu d'informer le promoteur de tout effet indésirable grave susceptible d'être dû à la recherche c'est-à-dire ayant pu contribuer à la survenue d'un décès, provoquer une hospitalisation ou entraîner des séquelles organiques ou fonctionnelles durables. Le promoteur a la charge d'informer immédiatement l'autorité administrative compétente (cf. tableau I) de tout fait nouveau concernant le déroulement de la recherche susceptible de porter atteinte à la sécurité des personnes ainsi que de tout effet indésirable grave (à l'aide d'un formulaire Cerfa) et de tout arrêt prématuré de la recherche.

La loi n° 78-17 du 6 janvier 1978 s'applique au traitement automatisé des informations nominatives, c'est-à-dire « qui permettent, sous quelque forme que ce soit, directement ou non, l'identification des personnes physiques auxquelles elles s'appliquent » [8]. La « Commission nationale de l'informatique et des libertés » (CNIL) a été mise en place pour veiller à l'application de cette loi. La constitution de fichiers entre dans le cadre de cette loi dès lors que sont recueillis tout ou partie du nom, la date de naissance, le lieu de naissance ou un numéro dit « d'anonymat » permettant de relier les données informatisées à des personnes physiques grâce à une liste de correspondance même si cette dernière est manuscrite. Pour les recherches dans le domaine de la santé, le traitement automatisé d'informations nécessite une autorisation préalable de la CNIL [9].
Ce dispositif a été complété par la loi n° 94-548 du 1^er juillet 1994 qui a mis en place le « Comité consultatif sur le traitement de l'information en matière de recherche dans le domaine de la santé » [10]. Ce Comité consultatif a pour mission d'émettre un avis sur la méthodologie de la recherche « au regard de la loi du 6 janvier 1978 », sur la nécessité du recours à des données nominatives et sur la pertinence de celles-ci par rapport à l'objectif de recherche. Le dossier de la recherche doit être soumis à ce Comité consultatif préalablement à la saisine de la CNIL et son avis doit être joint à la demande d'avis adressée à la CNIL.
Le traitement de données nominatives ou indirectement nominatives impose d'informer individuellement les personnes concernées (ou les titulaires de l'autorité parentale lorsqu'il s'agit de mineurs) de la nature des informations transmises, de la finalité du traitement des données, des personnes physiques ou morales destinataires des données, du droit d'accès et de rectification et du droit d'opposition au traitement de ces informations (s'agissant d'informations à caractère médical, ce droit d'accès ne peut s'exercer que par l'intermédiaire d'un médecin désigné par l'intéressé). Lorsqu'une recherche biomédicale entre dans le cadre de la loi Huriet, il est habituel de profiter du formulaire de consentement et de la note d'information éventuelle pour transmettre par écrit ces informations.

Selon le décret n° 90-872 du 27 septembre 1990, le promoteur doit fournir ou mettre à disposition gratuitement l'objet de la recherche (médicament, produit ou matériel). Exceptionnellement, lorsque des besoins impérieux de santé publique l'exigent et que le médicament est destiné à traiter une maladie grave sans qu'il existe d'autre traitement, le ministre en charge de la Santé peut accorder une dérogation à ce principe de gratuité [5].
Par ailleurs, le promoteur doit conclure une convention avec chaque établissement public ou privé où est réalisée la recherche pour financer l'ensemble des frais supplémentaires (hospitalisations, examens cliniques et paracliniques, fournitures, etc.). La Nomenclature générale des actes professionnels des médecins, chirurgiens dentistes, sages-femmes et auxiliaires médicaux et la Nomenclature des actes de biologie médicale définissent pour chaque acte une lettre clé et un coefficient multiplicateur. Elles servent habituellement de base à l'estimation de ces frais. Ces surcoûts correspondent à l'ensemble des prestations qui n'auraient pas été nécessaires dans la prise en charge thérapeutique normale des personnes se prêtant à la recherche. Dans une recherche sur des volontaires sains, tous les frais doivent naturellement être pris en charge par le promoteur. Le tableau V présente une liste non exhaustive des différents postes budgétaires d'une recherche biomédicale. La loi précise que le promoteur doit assumer l'ensemble de ces frais. Il peut le faire de façon directe (coûts internes) ou indirecte (coûts externes) en ayant recours à un partenaire public avec lequel il établit une convention ou à une organisation de recherche sous contrat.

La qualité d'un essai repose sur la déclinaison des principes de transparence et de documentation lors de toutes les étapes de la recherche [13]. Pour garantir le respect de ces principes, il faut conserver en sécurité l'ensemble des documents ayant permis le remplissage des cahiers d'observations mais aussi les traces écrites de toutes corrections réalisées sur les données, les comptes rendus de réunions des différents Comités et les comptes rendus de visites dans les sites des moniteurs et assistants de recherche cliniques (ARC). Par ailleurs, le promoteur doit rédiger et mettre en application des procédures opératoires standards (Standard operating procedures SOPs) définies dans les BPC européennes comme des « instructions détaillées écrites destinées à garantir l'uniformité des performances d'une fonction spécifique de la recherche » [6].
Trois démarches de vérification distinctes concourent à la qualité des essais : le monitoring, l'audit et l'inspection. Le monitoring (ou monitorage) est défini comme « l'acte de superviser la progression d'un essai clinique, et de s'assurer qu'il est conduit, enregistré et rapporté en conformité avec le protocole, les procédures opératoires standards, les bonnes pratiques cliniques et les exigences réglementaires en vigueur » [6]. Une partie de ce travail consiste pour les ARC (médecins ou non) du centre coordinateur à confronter tout ou partie des données des cahiers d'observations avec les éléments des dossiers cliniques des patients (dits « documents-sources »). L'audit est défini comme « l'examen systématique et indépendant des activités et documents relatifs à un essai afin de vérifier si ces activités sont conduites et si les données sont enregistrées, analysées et fidèlement rapportées conformément au protocole, aux procédures opératoires standards du promoteur et aux règlements en vigueur des autorités de régulation des médicaments » [6]. Les mises en œuvre du monitoring et des audits sont donc de la responsabilité du promoteur. Souvent, il aura recours à un audit extérieur afin de mieux garantir l'indépendance de son évaluation. Enfin, l'inspection est définie comme « une démarche officielle conduite par les autorités de régulation des médicaments pour vérifier les documents, les équipements, les enregistrements et les autres moyens mis en œuvre pour l'essai défini par ces autorités comme devant se trouver dans les locaux où se déroule l'essai, les locaux du promoteur et/ou des organisations de recherche sous contrat ou autres établissements définis par ces autorités » [6]. Il appartient donc aux autorités de santé de prendre l'initiative de ces inspections. À ce jour, seules les autorités françaises ont le pouvoir d'imposer des inspections sur le territoire national. La question de la confidentialité des informations contenues dans les documents-sources lors de ces vérifications a été débattue. Elle a été résolue par la notion de « secret professionnel partagé par l'ensemble des personnes appelées à collaborer aux essais » et par l'information et le consentement des personnes qui se prêtent à la recherche pour ces vérifications [14].
L'environnement légal et réglementaire de la recherche biomédicale mis progressivement en place depuis la fin des années 1980 a été salué comme une avancée importante non seulement pour les personnes qui se prêtent à ces recherches mais aussi pour tous les cliniciens soucieux d'améliorer la qualité scientifique de leurs recherches [15, 16]. Certaines dispositions pratiques mises en place par les décrets d'application ont cependant donné lieu à des critiques, notamment en raison de leur complexité pour les cliniciens qui souhaitent mener une activité de recherche et des solutions ont été proposées [17]. Deux ouvrages pratiques peuvent aider ces investigateurs dans leurs démarches [18, 19].
Il est fort probable que les convergences entre les textes qui encadrent la recherche biomédicale tant au niveau européen qu'au niveau international vont encore se renforcer. Cette tendance devrait entraîner une simplification en gommant les particularités nationales. En France, une première amélioration consisterait à diminuer le nombre d'autorités administratives de contrôle (tableau I). La recomposition prochaine des organismes en charge de la sécurité sanitaire pourrait être l'occasion de simplifier au moins cet aspect.

1. Loi n° 88-1138 du 20 décembre 1988 relative à la protection des personnes qui se prêtent à des recherches biomédicales (JO du 22 décembre 1988) modifiée par la loi n° 90-86 du 23 janvier 1990 (JO du 25 janvier 1990), la loi n° 90-549 du 2 juillet 1990 (JO du 5 juillet 1990), la loi n° 91-73 du 18 janvier 1991 (JO du 20 janvier 1991) et la loi n° 94-630 du 25 juillet 1994 (JO du 26 juillet 1994).

2. Circulaire DH/DPHM/DGS n° 90-04 du 24 octobre 1990 relative au rôle des établissements de soins dans la protection des personnes qui se prêtent à des recherches biomédicales (non parue au JO).

3. Loi n° 94-654 du 29 juillet 1994 relative au don et à l'utilisation des éléments et produits du corps humain, à l'assistance médicale à la procréation et au diagnostic prénatal (JO du 30 juillet 1994).

4. Ministère des Affaires sociales et de l'Emploi Ministère chargé de la Santé et de la Famille/Direction de la Pharmacie et du Médicament. Bonnes pratiques cliniques Avis aux promoteurs et aux investigateurs pour les essais cliniques des médicaments (Bulletin officiel n° 87-32 bis).

5. Décret n° 90-872 du 27 septembre 1990 portant application de la loi n° 88-1138 du 20 décembre modifiée (JO du 29 septembre 1990).

6. Note for guidance on Good Clinical Practice. Committee for Proprietary Medicinal Products (CPMP), The European Agency for the Evaluation of Medicinal Products (EMEA), ICH/135/95. London, 1996.

7. Arrêté du 21 février 1994 relatif au montant des indemnités qu'une personne peut percevoir au cours d'une même année pour sa participation à des recherches biomédicales sans bénéfice individuel direct (JO du 30 mars 1994).

8. Loi n° 78-17 du 6 janvier 1978 relative à l'informatique, aux fichiers et aux libertés (JO du 7 janvier 1978 et rectificatif au JO du 25 janvier 1978).

9. Décret n° 95-682 du 9 mai 1995 pris pour l'application du chapitre V bis de la loi n° 78-17 du 6 janvier 1978 relative à l'informatique, aux fichiers et aux libertés et modifiant le décret n° 78-774 du 17 juillet 1978 (JO du 11 mai 1995).

10. Loi n° 94-548 du 1^er juillet 1994 relative au traitement de données nominatives ayant pour fin la recherche dans le domaine de la santé et modifiant la loi n° 78-17 du 6 janvier 1978 relative à l'informatique, aux fichiers et aux libertés (JO du 2 juillet 1994).

11. Décret n° 91-440 du 14 mai 1991 définissant les conditions de l'assurance que les promoteurs de recherches biomédicales sont tenus de souscrire en application de l'article L. 209-7 du code de Santé publique.

12. Arrêté du 27 décembre 1990 relatif au montant du droit fixe versé par les promoteurs de recherches biomédicales (JO du 9 janvier 1991).

13. Spriet A, Dupin-Spriet T. Bonne pratique des essais cliniques des médicaments (2^e édition). Bâle : Karger, 1996.

14. Detilleux M. Audits au cours des essais cliniques de médicaments. Accès aux documents-sources et confidentialité. Bull Ordre Med 1994 : 3-5.

15. Fagot-Largeault A. L'éthique. In : Caulin C, Chastang C, Dahan R, eds. Méthodologie de l'évaluation thérapeutique. Paris : Masson, 1993 : 57-74.

16. Demarez JP, Spriet A, Dupin-Spriet T. Environnement légal et réglementaire des essais cliniques de médicaments. In : Encycl Med Chir, Psychiatrie. Paris : Elsevier, 1996 : 37-040-B-60.

17. Funck-Brentano C. Difficultés d'application des lois encadrant la recherche clinique en France. Let Pharmacol 1998 ; 12 : 33-9.

18. Spriet A, Dupin-Spriet T. Mémento de l'investigateur promoteur (2^e édition). Bâle : Karger, 1997.

19. Guide pratique Loi du 20 décembre 1988 modifiée sur la protection des personnes qui se prêtent aux recherches biomédicales (2^e édition). Assistance Publique des Hôpitaux de Paris, ed. Paris : Doin, 1998.