ARTICLE
À l'heure des grands essais thérapeutiques contrôlés
et randomisés à la phase aiguë de l'infarctus cérébral,
l'héparine reste largement prescrite par la plupart des praticiens,
sans qu'aucune étude n'ait permis cependant un consensus sur ses
indications. La situation n'a en fait guère évolué
depuis 1989 où l'enquête sur les habitudes thérapeutiques
des neurologues américains révélait que 82 % d'entre
eux utilisaient l'héparine à la phase aiguë de l'infarctus
cérébral mais que seulement 6 % étaient convaincus
de son efficacité [1]. La pratique clinique est sensiblement la
même dans les pays européens.
Les objectifs
Les justifications théoriques des anticoagulants à la
phase aiguë de l'infarctus cérébral sont de trois ordres.
* Dans la mesure où 85 % des accidents ischémiques sont
liés à une occlusion artérielle, thrombotique ou
embolique, le traitement anticoagulant vise tout d'abord à limiter
l'extension du thrombus, favoriser peut-être sa lyse et faciliter
la reperméabilisation. Une intervention précoce pourrait
ainsi réduire la taille de l'infarctus et, en conséquence,
améliorer le pronostic fonctionnel et diminuer la mortalité.
* Le deuxième point est la prévention des récidives
emboliques. On estime que 20 à 30 % des accidents vasculaires cérébraux
sont d'origine cardioembolique et ce sont ces cas qui posent le plus de
problèmes puisqu'ils sont associés à un risque de
récidive important quoique variable selon la cardiopathie. Le risque
de réembolisation est diversement apprécié selon
les études, estimé à 1 % par jour par Yatsu [2],
à 12 % en moyenne dans les deux semaines [3] chez les patients
non traités, mais considéré ailleurs comme minime
et ne justifiant pas d'héparinothérapie. Au sein de ces
cardiopathies, les valvulopathies rhumatismales, les prothèses
valvulaires et l'infarctus du myocarde sont les situations à haut
risque, le risque de réembolisation estimé étant
important [3], 14 à 16 % par exemple pour l'infarctus du myocarde
dans les premiers jours suivant l'accident cérébral. Les
autres cardiopathies ont un risque beaucoup plus incertain, qu'il s'agisse
de la fibrillation auriculaire non rhumatismale [4] (risque inférieur
à 5 % dans les quinze premiers jours) ou des pathologies découvertes
à l'échographie transœsophagienne, foramen ovale perméable
ou anévrisme du septum interauriculaire, l'évolution naturelle
de ces deux dernières pathologies étant moins connue. Ce
risque de réembolisation est à mettre en balance avec le
risque de transformation hémorragique sous traitement anticoagulant.
* Le troisième but du traitement est la prévention des
complications générales thromboemboliques liées à
l'alitement. En 1996, seul ce dernier point a reçu une réponse
claire. Il est actuellement admis, en effet, que l'héparine est
efficace dans la prévention de la maladie thromboembolique chez
les patients présentant un accident vasculaire cérébral.
La méta-analyse réalisée par Sandercock, en 1993
[5], a permis de retrouver neuf essais contrôlés, randomisés,
comparant l'efficacité de l'héparine non fractionnée,
des héparines de bas poids moléculaire et d'un placebo dans
les suites d'un infarctus cérébral. Ces études rassemblent
un total de 1 047 patients et le bénéfice de l'héparine
apparaît clairement : la réduction par l'héparine
des thromboses veineuses profondes, détectées par fibrinogène
marqué ou phlébographie, est hautement significative (81
%, 2p < 0,00001) ; l'efficacité des différents types
d'héparine est comparable (héparine intraveineuse, sous-cutanée
ou héparines de bas poids moléculaire). Cette réduction
du risque est comparable à celle observée dans les suites
d'un infarctus du myocarde ou dans la période postopératoire.
Les résultats concernant la réduction du risque d'embolie
pulmonaire ne sont, en revanche, pas statistiquement significatifs (58
% de réduction, 2p > 0,1) (figure
1). Ces données ont conduit, en 1994, les neurologues américains
du Stroke Council de l'American Heart Association à recommander
l'utilisation d'une héparine, non fractionnée ou de bas
poids moléculaire, à la phase aiguë de l'ischémie
cérébrale pour prévenir les complications thromboemboliques
[6]. Cependant, l'absence de données statistiquement significatives
sur le risque hémorragique (en particulier au niveau intracrânien),
sur la mortalité et sur le bénéfice fonctionnel neurologique
faisait dire à ces mêmes experts « qu'il n'existait
pas d'argument scientifique sur l'efficacité autorisant à
recommander la prescription d'héparine à la phase aiguë
de l'infarctus cérébral pour améliorer le pronostic
neurologique » [6]. Cette attitude contradictoire résume les
difficultés qui se posent lorsqu'on désire évaluer
l'efficacité sur le pronostic fonctionnel et le risque hémorragique
chez ces patients. En effet, une démarche scientifique stricte
qui veut comparer un groupe traité à un groupe placebo prive
obligatoirement, du fait même de cette méthodologie, le groupe
placebo d'une prophylaxie efficace des complications thromboemboliques.
En 1996, de nombreuses questions restent donc posées auxquelles
devront répondre les essais thérapeutiques en cours ou à
venir. Concernant les risques : l'héparinothérapie augmente-t-elle
le risque de transformation hémorragique de l'infarctus cérébral
? Existe-t-il des sous-groupes de patients susceptibles de s'améliorer
ou, à l'inverse, de s'aggraver sous héparinothérapie,
par exemple les infarctus cardioemboliques dont on connaît la tendance
spontanée à la transformation hémorragique, ou peut-on
proposer, au contraire, un traitement anticoagulant « standard »
à tous les accidents vasculaires cérébraux ? Évaluer
ces patients au cours d'essais thérapeutiques contrôlés
et randomisés nécessite également que l'on fasse
le choix de la voie et du mode d'administration de l'héparine,
d'une sorte d'héparine (non fractionnée ou de bas poids
moléculaire), des posologies dites préventives ou curatives,
du type de patients à évaluer et des sous-groupes à
définir. Les réponses à ces différentes questions
permettront d'évaluer le rapport bénéfice/risque
lié à l'utilisation de l'héparinothérapie.
Si nombre de questions restent posées, nous disposons cependant
de quelques éléments de réponse qui peuvent, d'ores
et déjà, au moins définir les bases des études
à venir.
Quelle héparine
choisir ?
En termes de sécurité et d'efficacité, nous disposons
de peu de données chez les patients neurologiques, mais nous devons
tenir compte des données obtenues dans les autres pathologies.
En effet, le risque hémorragique de l'héparine non fractionnée
et des héparines de bas poids moléculaire a été
évalué dans de nombreuses études chez les patients
d'orthopédie, de chirurgie viscérale, thoracique, abdominale
et urologique. Les paramètres qui influencent le risque hémorragique
[7] comprennent la dose et/ou la réponse anticoagulante, la voie
et le mode d'administration, l'état clinique du patient et, enfin,
les associations médicamenteuses. Le risque hémorragique
associé à une héparinothérapie préventive
chez ces patients est de 1 %, tandis que le risque associé à
une héparinothérapie curative est de 5 %. Le fractionnement
en deux ou trois injections ne modifie pas le risque. L'augmentation du
risque hémorragique de l'héparinothérapie préventive
par rapport au placebo est évaluée à 2 % et il n'y
a pas d'augmentation du risque d'hémorragie majeure. La voie d'administration
est importante dans la mesure où la voie continue diminue de moitié
le risque d'hémorragie majeure. L'état clinique du patient,
l'âge, l'existence d'une insuffisance rénale ou hépatique
ou, encore, des traitements associés sont autant de facteurs qui
augmentent le risque.
Les héparines de bas poids moléculaire ne suppriment pas
le risque hémorragique. En prévention, la comparaison, chez
un grand nombre de patients (12 106 patients sur 37 essais thérapeutiques),
des héparines de bas poids moléculaire et de l'héparine
non fractionnée ne montre pas de différence significative
lorsque l'on considère les complications hémorragiques toutes
confondues [8]. En revanche, les complications majeures sont réduites
avec les héparines de bas poids moléculaire pour une efficacité
antithrombotique équivalente [9]. Pour des posologies curatives,
une étude récente montre une réduction relative du
risque hémorragique avec les héparines de bas poids moléculaire
de 68 % par rapport à l'héparine non fractionnée,
alors que les études précédentes n'avaient retrouvé
qu'une diminution non significative de 35 % [10]. Il apparaît également
que les complications hémorragiques augmentent avec la dose utilisée
et qu'il convient de respecter les posologies recommandées. Toutes
ces données sont développées et détaillées
dans un numéro spécial de STV [11] consacré
aux recommandations du Groupe d'études sur l'hémostase et
la thrombose pour le traitement des hémorragies.
Le risque de transformation
hémorragique d'un infarctus cérébral
En pathologie cérébrovasculaire, ce sont bien sûr
les hémorragies intracrâniennes qui sont le plus redoutées.
La transformation hémorragique de l'infarctus est un phénomène
qui fait partie de l'évolution naturelle des accidents ischémiques,
en particulier, emboliques. Cette transformation hémorragique est
le plus souvent attribuée à la reperméabilisation
du vaisseau initialement occlus dont la paroi a été altérée
[12]. On sait que cette transformation, très fréquente,
est cependant d'intensité très variable, allant des simples
pétéchies plus ou moins confluantes (figure
2) à l'hématome intra-infarctus (figure
3), et c'est ce dernier cas qui est le plus souvent associé
à une anticoagulation [13]. L'important, sur le plan pratique,
est de préciser non pas le nombre de transformations hémorragiques
toutes confondues, mais le nombre de transformations hémorragiques
responsables d'une aggravation clinique [14]. Ce point est important à
évaluer séparément de la mortalité globale
de l'accident vasculaire cérébral en général,
dans la mesure où celle-ci peut être multifactorielle, liée
à l'œdème cérébral (figure
4), mais aussi aux facteurs généraux, insuffisance
cardiaque ou respiratoire, infections. La transformation hémorragique
des infarctus cérébraux a été essentiellement
étudiée dans les accidents cardioemboliques [15, 16]. Sur
le plan chronologique, elle survient dans les deux premières semaines,
dans cette même période où le risque de réembolisation
est maximal. Les séries autopsiques font état d'une incidence
de 78 % [17] contre 40 % [18] sur les données tomodensitométriques.
Une étude réalisée par Hornig [14] rapporte 69 %
sur les données obtenues par imagerie en résonance magnétique
nucléaire. Sur ces 69 % de transformations hémorragiques,
8 % sont représentées par des gros hématomes et 16
% par des saignements de moindre importance ; dans cette série,
aucun patient ne s'est aggravé cliniquement. Le seul facteur prédictif
de transformation hémorragique retrouvé dans cette série
est l'importance de l'infarctus visible sur le scanner initial, la probabilité
de saignement étant de 95 % lorsque l'œdème ischémique
dépasse 10 cm3. Ceci rejoint les données de Bozzao
[19, 20] qui retient comme facteur prédictif l'existence de signes
précoces d'ischémie sur le scanner initial, avant la quatrième
heure. D'autres facteurs de risque ont été retrouvés,
tels que la sévérité du tableau clinique initial
dans la série de Ramirez-Lassepas [21]. L'âge ne représentait
un facteur de risque que pour les hémorragies systémiques.
Dans cette étude, seuls les accidents vasculaires constitués
ont eu des complications hémorragiques et l'incidence des hémorragies
intra-cérébrales était évaluée à
0,58 %. Chamorro [16] a défini, dans son étude, deux groupes
de patients de risque différent : un groupe à haut risque
défini par la sévérité clinique et l'existence
d'un infarctus hémorragique sur le scanner cérébral
initial, et un groupe à risque plus faible où la gravité
clinique était moindre et où le scanner initial était
normal ou ne montrait qu'une ischémie sans lésion hémorragique.
C'est dans le premier groupe que l'on retrouve la plus forte incidence
de transformations hémorragiques. La mortalité y est nettement
plus élevée, évaluée à 15 % contre
5 % dans le groupe à faible risque. Cependant, il n'y avait pas
de différence significative entre les deux groupes concernant l'aggravation
neurologique sous héparinothérapie, le seul facteur mis
en évidence étant le taux d'anticoagulation ; l'aggravation
clinique était associée à un temps de céphaline
activée (TCA) supérieur de 2 à 2,5 fois le témoin.
Il reste à démontrer qu'un contrôle plus rigoureux
du TCA permet de diminuer les complications hémorragiques. La plupart
des transformations hémorragiques ne sont pas associées
à une aggravation clinique mais représentent un événement
de mauvais pronostic, rencontré chez les patients ayant une évolution
grave. Les chiffres tensionnels ne sont pas prédictifs de transformation
hémorragique dans la plupart des études. Le délai
d'instauration de l'héparinothérapie est également
débattu, mais aucune étude ne permet actuellement de dire
si la précaution qui consiste à retarder la mise en route
de l'anticoagulation de quelques jours apporte un bénéfice.
L'essai de Hong
Kong : premières réponses
Dans le domaine de l'ischémie cérébrale, l'efficacité
de l'héparinothérapie sur le pronostic fonctionnel n'étant
pas établie, la sécurité d'emploi doit donc être
privilégiée. Les données sur la sécurité
d'emploi et sur l'efficacité des héparines de bas poids
moléculaire dans les pathologies non neurologiques peut donc inciter
à les utiliser en priorité. Les études concernant
la tolérance en pathologie cérébrovasculaire sont
cependant peu nombreuses. Kay et al., en 1994 [22], dans une étude
pilote ouverte portant sur 55 patients, ont retrouvé une bonne
tolérance des héparines de bas poids moléculaire
à doses non ajustées dans l'infarctus cérébral
avec, en particulier, l'absence de transformation hémorragique
intracérébrale. Les résultats des études de
Massey et al. [23, 24], qui portent sur le même nombre de
patients, vont dans le même sens et ne montrent pas de supériorité
des doses ajustées. Une deuxième étude de Kay [25],
plus récente, a porté sur 300 patients de moins de 80 ans
présentant tous un infarctus cérébral et répartis
en trois groupes, placebo et héparines de bas poids moléculaire
à doses dites préventives (4 100 unités anti-Xa)
ou à fortes doses (4 100 unités anti-Xa, deux fois par jour).
Cette étude confirme la bonne tolérance des héparines
de bas poids moléculaire puisqu'il n'existe aucune différence
significative entre les trois groupes sur le plan hémorragique,
en particulier au niveau intracrânien, avant et après le
dixième jour, les complications neurologiques représentant
9 % des complications (tableau
I). Mais cette étude de Kay a également comparé
l'efficacité des héparines de bas poids moléculaire
sur le pronostic neurologique et la mortalité (tableau
II). C'est la seule étude dont les résultats sont
à ce jour disponibles et qui compare la mortalité et le
handicap fonctionnel à 6 mois sous héparine et sous placebo.
Le pronostic fonctionnel, évalué par l'index de Barthel
à 3 mois et les scores fonctionnels à 6 mois, est significativement
différent, puisque la réduction du risque relatif est de
17 % comparée au placebo ; cependant, la réduction du risque
n'est pas significative pour les faibles doses. À 6 mois, la réduction
du risque relatif est de 31 % pour les doses élevées, moins
importante pour les doses plus faibles. Il existe donc un effet favorable
dose-dépendant sur l'évolution à 6 mois.
Cette étude laisse apparaître également certains
critères qui ont valeur pronostique : âge, diabète,
niveau de conscience, infarctus dans le territoire antérieur. Le
bénéfice après adaptation persiste. L'effet bénéfique
sur les thromboses veineuses profondes est confirmé. L'élément
véritablement nouveau dans cette étude est la mise en évidence
d'un bénéfice sur la mortalité et le devenir fonctionnel,
dose-dépendant sans effet délétère en termes
de complications hémorragiques. En effet, les études réalisées
jusque-là laissaient persister le doute sur le bénéfice
en terme de mortalité [5]. L'étude de Kay ne permet pas
d'affirmer que le traitement a réduit la taille de l'infarctus
en limitant l'extension du thrombus à la pénombre ischémique,
ce qui permettrait d'expliquer le meilleur pronostic fonctionnel. Les
résultats ne portent que sur 300 patients et ne permettent donc
pas de répondre à toutes les questions, en particulier l'analyse
des sous-groupes, mais ces résultats sont importants dans la mesure
où ils confortent l'idée de la bonne tolérance des
héparines de bas poids moléculaire. On peut se demander,
après cette étude, s'il est encore licite de réaliser
des essais thérapeutiques comportant un groupe placebo [26]. Un
autre essai, comparant cette fois l'efficacité et la tolérance
de deux doses d'héparines de bas poids moléculaire, permettrait
de confirmer ou d'infirmer le bénéfice fonctionnel et la
diminution de la mortalité liés à l'héparine
et de répondre aux questions qui restent en attente : quels sont
la dose et le délai optima d'administration ? Quels sont les patients
à haut risque de transformation hémorragique ? Une autre
grande étude, IST (International stroke trial) [27], commencée
en 1993 et dont la fin est prévue en 1996, doit inclure 20 000
patients et comparera la mortalité et les complications dans quatre
groupes de patients, sous aspirine, héparine, l'association des
deux ou un placebo.
L'étude TOAST (Trial of Org 10172 in acute treatment)
[28] compare, sous placebo et héparine de bas poids moléculaire,
l'évolution de patients présentant un accident vasculaire
cérébral aigu constitué ou progressif. Les résultats
de ces vastes études devraient permettre de trancher définitivement
sur les données de tolérance et de ne pas priver sans raison
valable ces patients d'une prophylaxie des complications thromboemboliques
qui a fait la preuve de son efficacité.
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