ARTICLE
Le calcitonin gene related peptide (CGRP) est un neuropeptide de trente-sept
acides aminés, essentiellement synthétisé par les
cellules du système nerveux central et périphérique,
dont l'ARN messager a été découvert en 1982 par Rosenfeld
et al. [1]. L'originalité de ce peptide, outre ses propriétés
vasculaires sur lesquelles nous reviendrons, est le type même de
sa production. En effet, le gène codant pour le CGRP est le même
que celui qui code pour la calcitonine, d'où son appellation ;
il est situé sur le bras court du chromosome 11. Le transcrit primaire
de ce gène, qui recopie toutes les portions du gène, subit
une maturation qui conduit à l'élimination des introns et
à la formation de l'un ou l'autre des deux messagers, calcitonine
ou CGRP. Le gène de la calcitonine exprime ainsi deux ARN messagers
codant pour les précurseurs de la calcitonine et un ARN messager
codant pour les précurseurs du CGRP I [2]. Un autre gène,
situé sur le même chromosome, n'exprime qu'un seul messager
codant pour le précurseur du CGRP II, isomère du CGRP I,
ne différant de celui-ci que par trois acides aminés. Les
mécanismes par lesquels le même gène aboutit de préférence
aux ARN messagers de la calcitonine dans la thyroïde et à
l'ARN messager du CGRP I dans le système nerveux central et périphérique
ne sont pas entièrement élucidés.
La concentration moyenne plasmatique à jeun du CGRP en dehors
du stress, chez l'homme, varie de 0,4 à 100 pmol/l selon les techniques
utilisées. Il s'agit d'un peptide fragile dont la dégradation
se fait à température ambiante avec une diminution de l'ordre
de 50 % en 12 heures. La demi-vie plasmatique du CGRP est de 8 à
9 minutes et sa durée d'action de 20 minutes. Il existe un rythme
nycthéméral, avec un maximum nocturne. Le CGRP a été
localisé dans de nombreux tissus et interagit avec des récepteurs
spécifiques, de localisation ubiquitaire. Ce neuropeptide a été
mis en évidence par immunoréactivité dans les terminaisons
nerveuses de nerfs sensitifs ou moteurs, aussi bien centraux que périphériques,
et il est également présent dans les terminaisons nerveuses
des cellules sécrétant la substance P. La répartition
du CGRP est souvent périartérielle. Les sites de liaison
spécifique de haute affinité se retrouvent en forte proportion
dans la corne dorsale de la moelle épinière, le cervelet,
l'hypothalamus, l'hypophyse et, à un moindre degré, dans
les parois vasculaires, les cellules musculaires lisses et les cellules
endothéliales [3]. Les récepteurs du CGRP ont également
été mis en évidence dans le myocarde, le rein, le
foie, le pancréas et le placenta. Plusieurs types de récepteurs
ont été décrits, mais la séquence nucléotidique
de ces récepteurs n'est pas encore élucidée. On sait
toutefois que la portion 8-12 du CGRP est essentielle à la liaison
au récepteur. Le second messager de ces récepteurs est l'adénylate
cyclase.
Actions
vasculaires
Les études pharmacologiques chez l'animal et chez l'homme ont
mis en évidence des actions essentiellement cardiovasculaires,
puisque le CGRP est un puissant vasodilatateur artériel et possède
une action tonicardiaque. Le CGRP est le plus puissant vasodilatateur
endogène connu chez l'homme [4]. Ainsi son activité est
plus puissante, à dose équimolaire, que celle de la prostacycline,
de l'adrénaline, de l'histamine, du VIP (vasoactive intestinal
polypeptide) et du nitroprussiate de sodium. Chez l'homme, une concentration
plasmatique de 56 pmol/l obtenue par perfusion intraveineuse, donc à
peine supérieure à la concentration physiologique, provoque
bouffée vasomotrice, hypotension artérielle, puis libération
secondaire de catécholamines. Le CGRP semble agir sélectivement
sur certains territoires vasculaires. Chez le rat spontanément
hypertendu, la réduction de la pression artérielle par le
CGRP semble secondaire à une diminution des résistances
périphériques sur les territoires cutané et gastrique.
Les résistances dans les territoires coronaires, cérébraux
et hépatiques sont diminuées de façon moins importante
[5]. La vasodilatation systémique induite par le CGRP humain se
fait avec une redistribution du flux sanguin au profit du territoire cutané
des quatre membres, du cerveau et du territoire splanchnique. Le rôle
du CGRP dans la régulation de la pression artérielle semble
conforté par son élévation au cours du choc septique
et des hypotensions artérielles chez les patients en hémodialyse,
et par sa diminution dans l'hypertension artérielle essentielle.
Les mécanismes d'action du CGRP ne sont pas totalement élucidés,
mais on sait que, une fois libéré par les terminaisons nerveuses,
ce neuropeptide se lie à des récepteurs spécifiques
à la jonction média-adventice des vaisseaux. L'activation
du récepteur provoque la relaxation des cellules musculaires lisses
de la paroi artérielle et ainsi la vasodilatation par ouverture
des canaux ATP-dépendants.
Les modifications des concentrations plasmatiques et l'action du CGRP
ont été étudiées tant chez l'animal que chez
l'homme dans plusieurs situations pathologiques. Dans le territoire cérébral,
l'élévation des concentrations de CGRP dans la veine jugulaire
externe a été notée dans la crise aiguë migraineuse.
Chez l'homme, comme dans plusieurs espèces animales, des perfusions
de CGRP peuvent lever le spasme artériel responsable d'ischémie
cérébrale dans les suites d'une hémorragie méningée,
et en diminuer les séquelles neurologiques ; des résultats
contradictoires ont été plus récemment rapportés
[6]. Plusieurs travaux ont suggéré qu'une carence en CGRP
pourrait être impliquée dans la physiopathologie du syndrome
de Raynaud [7]. En revanche, il n'y a pas de diminution de l'action du
CGRP chez les patients atteints de maladie de Raynaud ; dans certaines
formes sévères les perfusions thérapeutiques de CGRP
ont donné des résultats prometteurs [8]. Dans le traitement
de l'impuissance, l'injection intracaverneuse de CGRP associé à
de la prostaglandine E1 semble une possibilité intéressante.
L'injection intradermique de CGRP provoque un érythème prolongé
et potentialise l'œdème provoqué par l'histamine. Au
cours des hypertensions gravidiques, les concentrations plasmatiques de
CGRP ont été trouvées abaissées de 54 % par
rapport à une grossesse normale. Dans le territoire coronaire,
la perfusion de CGRP provoque une vasodilatation. Le CGRP a été
mis en évidence dans le cœur avec une nette prédominance
dans l'oreillette droite. Les actions inotrope et chronotrope positives
du CGRP seraient liées à l'ouverture des canaux calciques.
Actions
extravasculaires [9]
Le CGRP est structurellement proche de l'amyline, peptide de trente-sept
acides aminés isolé dans la substance amyloïde du pancréas
de sujets atteints de diabète non insulino-dépendant. Les
propriétés du CGRP sur le métabolisme glucidique
dérivent peut-être de cette parenté structurale avec
l'amyline. Le CGRP détermine une insulinorésistance périphérique
et hépatique et inhibe la sécrétion d'insuline aboutissant
donc à une hyperglycémie. Toutefois, ces propriétés
hyperglycémiantes, bien démontrées in vitro ou chez
l'animal, ne sont pas retrouvées aux concentrations physiologiques
humaines.
Le CGRP peut avoir une action calcitonine-like sur le rein et sur l'os,
mais à des concentrations non physiologiques 500 à 1 000
fois plus importantes que la calcitonine.
Le CGRP possède une action immunomodulatrice. Il existe des récepteurs
au CGRP sur les lymphocytes T, les monocytes et les macrophages murins.
Le CGRP inhibe l'activité des cellules natural killer de souris.
Le CGRP a également été impliqué dans la différenciation
cellulaire et il est capable d'augmenter la prolifération de cellules
endothéliales en culture.
CONCLUSION
Ce nouveau neuropeptide, puissant vasodilatateur, pourrait avoir des
intérêts multiples, à la fois diagnostiques et thérapeutiques
dans l'insuffisance coronaire les syndromes de Raynaud, les vasospasmes
secondaires à une hémorragie méningée ou l'insuffisance
cardiaque congestive.
REFERENCES
1. Rosenfeld MG, Mermod JJ, Amara SG, et al. Production of a novel neuropeptide
encoded by the calcitonin gene via tissue-specific RNA processing. Nature
1983 ; 304 : 129-35.
2. Amara SG, Jonas V, Rosenfeld MG, Ong ES, Evans RM. Alternative RNA
processing in calcitonin gene expression generates mRNAs encoding different
polypeptides products. Nature 1982 ; 298 : 240-4.
3. Sigrist S, Franco-Cereceda A, Muff R, Henke H, Lundberg JM, Fischer
JA. Specific receptor and cardiovascular effects of calcitonin gene-related
peptide. Endocrinology 1986 ; 119 : 381-7.
4. Brain SD, Williams TJ, Tippins JR, Morris HR, Mac Intyre I. Calcitonin
gene-related peptide is a potent vasodilatator. Nature 1985 ; 313 : 54-6.
5. Ando K, Pegram BL, Frolich ED. Hemodynamic effects of calcitonin
gene-related peptide in spontaneously hypertensive rats. Am J Physiol
1990 ; 258 : R425-9.
6. European CGRP in subarachnoid haemorrhage study group. Effect of
calcitonin gene-related peptide in patients with delayed postoperative
cerebral ischaemia after aneurysmal subarachnoid haemorrhage. Lancet 1992
; 339 : 831-4.
7. Bunker CB, Terenghi G, Springall DR, Polak JM, Dowd PM. Deficiency
of calcitonin gene-related peptide in Raynaud's phenomenon. Lancet 1990
; 336 : 1530-3.
8. Bunker CB, Reavley C, O'Shaughnessy DJ, Dowd PM. Calcitonin gene-related
peptide in treatment of severe peripheral vascular insufficiency in Raynaud's
phenomenon. Lancet 1993 ; 342 : 80-2.
9. Cohen R, Bensimon C, Raynaud A, Modigliani E. Le peptide alternatif
du gène de la calcitonine (CGRP). Actions et régulation.
Ann Med Interne 1992 ; 143 : 455-62.
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