Hétérogénéité des LDL et potentiel athérogène

ARTICLE

Le rôle du cholestérol dans l'athérosclérose est démontré de façon concordante par les études anatomiques, les constatations cliniques et les études épidémiologiques d'observation ou d'intervention thérapeutique. La corrélation positive entre cholestérolémie et coronaropathie est continue, sans valeur seuil séparant le normal du pathologique, mais l'incidence croît selon un mode exponentiel, avec un risque très élevé pour une cholestérolémie supérieure à 2,5 g.l^­1.

Les grands essais thérapeutiques ont clairement mis en évidence le rôle athérogène essentiel des LDL [1, 2]. Tous concluent à une efficacité de la prévention primaire, vérifiée sur deux critères : la prévention des complications coronaires [1] et l'observation artériographique de la régression des plaques sous traitement hypolipidémiant [3]. Enfin, en prévention secondaire, une étude récente [4] montre une réduction nette de la mortalité totale et cardiovasculaire (37 %) obtenue en abaissant le LDL-cholestérol (de 38 % en moyenne).

Cependant, les variations quantitatives des lipoprotéines n'expliquent pas tout. À l'échelon individuel, le taux circulant de LDL-cholestérol est insuffisamment prédictif. Au sein des mêmes familles d'hypercholestérolémie familiale, il existe des variations considérables dans l'expression de la maladie quel que soit le niveau de LDL-cholestérol. Environ 20 % des sujets hétérozygotes (ayant 50 % de récepteurs fonctionnels) ne font pas d'infarctus du myocarde avant 60 ans malgré une hyper LDLémie.

L'aspect qualitatif des LDL pourrait donc jouer un rôle important dans le développement précoce de l'athérome. Les LDL constituent une famille de particules hétérogènes dont les caractéristiques de structure et le devenir métabolique doivent être pris en compte dans l'appréciation du risque athérogène. De multiples études récentes ont mis en avant deux caractères qualitatifs essentiels associés à un risque athérogène accru : LDL petites et denses et LDL oxydées.

Sniderman avait déjà décrit, en 1980, un sous-groupe de patients à haut risque de coronaropathie avec un taux plasmatique de LDL-cholestérol normal mais une modification dans la composition des LDL avec un rapport protéine/cholestérol augmenté. Dans cette hyperapobêtalipoprotéinémie normo-cholestérolémique [5], il existe une augmentation des LDL-ApoB (relativement denses et enrichies en apoprotéine B).

Hétérogénéité structurale : définition des sous-fractions, et métabolisme

L'hétérogénéité dans la structure moléculaire et les propriétés physico-chimiques est désormais bien établie chez les sujets normo- ou hyperlipidémiques [6-9]. Les LDL sont distribuées (des densités 1 019 à 1 063 g.ml^­1 et diamètres 18 à 28 nm) en un continuum de particules identifiables. Celles-ci varient dans leur densité, poids moléculaire, taille, composition lipidique et en apoprotéines, propriétés hydrodynamiques, charge électrique de surface, et dans l'expression de certains épitopes de l'apoprotéine B 100. Les LDL peuvent être séparées par leur densité hydratée (ultracentrifugation analytique ou en gradient de densité) ou par leur taille (par électrophorèse non dénaturante sur gel de polyacrylamide) en de multiples sous-fractions. Les deux méthodes ont récemment été comparées [8] et leurs résultats sont concordants sur les aspects essentiels de l'hétérogénéité (densité de la sous-fraction majoritaire et nombre de pics). Certains auteurs ont étudié jusqu'à quinze sous-fractions [7] mais, en règle générale, la séparation en trois à cinq classes de densité ou de taille suffit pour observer des différences qualitatives notables et leurs conséquences métaboliques. La taille et la densité hydratée des particules sont en corrélation inverse.

De manière générale, chez le sujet normal, on observe, avec l'augmentation de densité des sous-fractions, une augmentation parallèle de la proportion de protéines et une diminution de celle de cholestérol ester et de triglycérides. Les LDL les plus denses sont aussi des particules plus petites, plus chargées négativement, appauvries en lipides, et enrichies en apoprotéine B [4, 9].

Pour établir le mode de distribution des particules en fonction de la densité, la concentration de LDL au sein de chacune des sous-fractions isolées par gradient de densité est déterminée [9]. Le profil de répartition caractéristique chez un individu normolipidémique est symétrique, autour d'une fraction centrale de densité moyenne (1 029 ¾ d ¾ 1 039 g.ml^­1) comprenant la majorité des LDL. Dans un profil normolipidémique, les sous-fractions denses IV et V (d > 1 039 g.ml^­1) ne représentent pas plus de 30 % de la masse totale des particules (figure 1).

Le mode de distribution des sous-fractions en fonction de la densité permet d'établir un profil caractéristique associé à chaque type de dyslipidémies. Comme les sujets normolipidémiques, les hypercholesté- rolémies familiales se répartissent selon un mode monodisperse, c'est-à-dire autour d'une fraction centrale majoritaire [7]. Dans l'hypercholestérolémie familiale, on retrouve une prépondérance de LDL plus grosses et moins denses (pic majeur à d = 1 028 g.ml^­1 au lieu de 1 033 g.ml^­1 chez le sujet normal) [7]. Au contraire, dans l'hyperlipidémie de type III, les LDL sont très dispersées, distribuées sur une large échelle de densité en plusieurs pics importants. Dans l'hyperlipidémie familiale combinée [8, 9] on retrouve une prépondérance de LDL plus petites, plus denses et plus riches en triglycérides. Si l'on compare, dans notre étude, le profil de répartition des cinq sous-fractions à celui d'un individu normolipidémique, la différence est frappante avec une perte de la distribution symétrique : on observe un très net décalage des LDL vers les fractions les plus denses IV et V (d > 1 039 g.ml^­1). Celles-ci représentent près de la moitié de la masse totale des LDL (figure 1). En outre, les LDL de ces sous-fractions IV et V sont significativement plus petites que celles d'un individu normolipidémique (figure 2). Les paramètres du bilan lipidique en corrélation la plus étroite (r = ­ 0,74) à ce bouleversement du profil sont le taux de triglycérides plasmatiques et d'apolipoprotéine B.

Les facteurs métaboliques contribuant à la formation de différentes particules de LDL sont multiples, intriqués et diffèrent probablement d'un patient à l'autre. Ils impliquent les lipases par le biais de modifications intravasculaires de la lipolyse des précurseurs VLDL. L'activité lipoprotéine lipase est associée à un taux élevé de grosses LDL, peut-être en partie par transfert des lipides de surface lors de l'hydrolyse des chylomicrons et des VLDL [10]. Au contraire, l'activité de la lipase hépatique est inversement associée à la taille et au contenu en cholestérol libre de la particule [10]. Chez les sujets déficitaires en lipoprotéine lipase, on observe une augmentation des fractions denses, mais ce déficit reste rare (la fréquence des hérérozygotes dans la population générale est d'environ 1/500). L'activité de la protéine de transfert des esters de cholestérol influence aussi la formation des sous-fractions de LDL : les LDL denses pourraient provenir d'une diminution des échanges de lipides neutres entre VLDL, LDL et HDL. Chez les individus normolipidémiques, les grosses LDL riches en lipides sont les accepteurs favoris de cholestérol ester transféré par cette protéine à partir des HDL. L'hétérogénéité peut également résulter d'une synthèse hépatique directe de particules denses à partir de précurseurs VLDL et IDL particuliers. Enfin, la clairance par le récepteur apoB, E des différentes sous-fractions de LDL n'est pas uniforme, comme nous allons le détailler plus loin. Il semble exister en effet une taille optimale pour la liaison avec le récepteur hépatique et donc pour un catabolisme normal [11].

Sous-classes de LDL et épidémiologie

De multiples études épidémio-cliniques ont directement mis en évidence de corrélation athérosclérose et hétérogénéité des LDL [12-15]. Elles montrent en effet, de manière concordante, une augmentation du risque coronaire significativement associée à une prépondérance de LDL petites et denses. Austin et Krauss [12] ont défini deux phénotypes essentiels selon la taille des LDL sur électrophorèse en conditions non dénaturantes, qui permettent de classer 85 à 90 % des sujets : le phénotype A, caractérisé par une prépondérance de LDL de grande taille (pic majoritaire
> 255 Å), et le phénotype B, associé au risque athérogène caractérisé par des LDL plus petites et plus denses. Environ 15 % des sujets ne peuvent être classés et ont le phénotype I pour intermédiaire. Le phénotype B est un trait commun présent chez environ 25 à 35 % de la population adulte masculine, et chez 10 % des femmes non ménopausées.

Ce profil avec prépondérance de petites LDL denses s'associe à un risque accru de développer une maladie cardiovasculaire. Une première étude cas-contrôle chez 109 survivants d'infarctus du myocarde avait démontré un risque relatif d'infarctus du myocarde associé au phénotype B égal à trois [12]. Cette association a été amplement confirmée par des études récentes fondées sur l'évaluation angiographique des patients. Campos et al., comparant 275 hommes insuffisants coronaires et 822 té-moins sains, trouvent une prévalence de près de 50 % du phénotype B parmi les patients qui ont une sténose d'au moins 50 % d'une coronaire [13] contre une prévalence de 26 % de ce phénotype dans la population témoin. Coresh et al. étudient 198 patients des deux sexes et montrent que les LDL de petite taille et appauvries en cholestérol sont significativement associées à la maladie documentée par coronarographie, indépendamment des autres facteurs de risque habituels (âge, sexe, tabac, diabète, LDL et HDL cholestérol) sauf des triglycérides [14].

Fait marquant, dans aucune de ces études, cette association n'est indépendante des concentrations de triglycérides plasmatiques [13-15]. Le phénotype B est un facteur de risque de coronaropathie indépendant du sexe, de l'âge, de l'indice de masse corporelle, du tabac, de l'hypertension artérielle et du taux de LDL, mais cette association disparaît totalement après ajustement pour les triglycérides [13, 14]. De ce fait, le phénotype B apparaît plutôt comme le marqueur qualitatif d'une constellation d'anomalies athérogènes des lipoprotéines plasmatiques (hausse des triglycérides et de l'apoB, et baisse du HDL2 et de l'apoA1) [16].

Les études prospectives sont les seules qui peuvent apporter des éléments de réponse à la question de causalité. Parmi les nombreuses études de progression angiographique de la maladie coronaire, très peu ont tenté de cerner la part de l'aspect qualitatif dans la prédiction du risque et ont mesuré les sous-fractions. La première réponse intéressante est apportée par l'étude STARS qui montre un effet prédictif puissant des LDL denses sur l'évolution de l'athérome coronarien. Dans cette étude la coronaropathie, quantifiée par angiographie, a été suivie chez 74 hommes sous traitement par régime, cholestyramine, ou les deux sur trente-huit mois. Les paramètres en corrélation la plus étroite avec la progression anatomique des lésions étaient le cholestérol des IDL et des fractions LDLII et LDLIII, mais surtout l'analyse en régression multiple montrait que les seules restant significativement et indépendamment en corrélation à la maladie étaient les LDLIII les plus denses (d > 1 040 g.ml^­1).

Dans une analyse issue de l'étude SCRIP (un essai d'intervention multiple sur quatre ans sur les facteurs de risque globaux), les patients chez qui Krauss et al. ont observé un ralentissement de la progression de l'athérome coronaire étaient ceux qui avaient au départ une prédominance de LDL petites et denses, pour un taux de LDL-cholestérol à l'entrée dans l'étude équivalent et une diminution similaire sous traitement du LDL-cholestérol [18]. Une analyse récente des résultats de l'étude « Helsinki Heart Study » a clairement identifié un sous-groupe de la population (10 %) ayant bénéficié d'une réduction majeure (70 %) des accidents coronaires au cours d'un traitement par fibrates, et les auteurs suggèrent que le point commun caractérisant ce petit groupe de patients est l'existence d'un niveau élevé de petites LDL denses [19].

Déterminisme génétique et lié à l'environnement des phénotypes de LDL

Cette hétérogénéité des particules a un déterminisme multifactoriel, avec une participation liée à l'environnement, une participation métabolique et génétique.

Des analyses de ségrégation complexe dans de grandes familles, l'analyse d'héritabilité chez des jumeaux, les études de liaison génétique sont uniformément en faveur de l'existence d'une influence génétique sur le profil des sous-fractions. Austin [20] détecte un effet gène majeur unique déterminant le phénotype B, alors que d'autres études trouvent un composant supplémentaire d'hérédité multifactorielle. Les études sur les jumeaux mono- et dizygotes, sans pouvoir montrer l'effet d'un gène unique, confirment l'influence génétique avec une estimation de l'héritabilité de 40 à 55 % [20]. Pour le mode de transmission, le meilleur modèle retenu est autosomique dominant ou codominant avec différents effets polygéniques additionnels.

Devant les arguments en faveur de l'effet d'un gène majeur, l'approche gène candidat a été utilisée pour tenter d'obtenir la localisation chromosomique par analyse de liaison génétique. Trois chromosomes au moins seraient impliqués : le premier sur le bras court du chromosome 19s avec le locus du gène du récepteur des LDL [21] et peut-être celui du gène du récepteur de l'insuline, le complexe génique ApoA1-CIII-AIV sur le chromosome 11, et la superoxyde dismutase sur le chromosome 6. Aucune liaison génétique en revanche n'est trouvée avec le locus du gène de l'apo B. Ainsi plusieurs gènes contribuent probablement à la distribution de taille des sous-fractions de LDL, si bien que les mécanismes génétiques impliqués peuvent varier selon les familles atteintes.

Par ailleurs, au moins 50 % de la variance de taille des LDL n'est pas attribuable à des influences génétiques. Une augmentation du taux de LDL denses est plus fréquemment rencontrée chez l'homme que chez la femme, avec une différence intersexe significative [14, 15]. Il existe aussi des variations avec l'âge, avec la contraception orale et le statut ménopausique, avec des facteurs diététiques [22], et des variations avec l'exercice physique [23]. Une analyse transversale de deux populations aux habitus différents (celles de Framingham et du Costa Rica) a suggéré une relation inverse du phénotype B avec une alimentation relativement réduite en graisses animales et riche en carbohydrates [22]. En outre, la taille des particules est intimement liée au taux de triglycérides plasmatiques [16] qui, bien sûr, est lui-même réglé par de nombreux facteurs liés à l'environnement (la « glucido-alcoolo-pondéro-dépendance » classique). Ainsi, par exemple, l'effet du sport qui permet un décalage du profil vers des LDL plus grosses et enrichies en cholestérol semble en partie médié par la réduction pondérale associée. Un autre corollaire métabolique fortement associé au profil B est la résistance à l'insuline avec le syndrome X décrit par Reaven. Cet auteur vient de montrer, dans une étude très détaillée de 100 individus non obèses, que différents index d'insulinorésistance sont en significative corrélation avec la taille des LDL. Mais l'association disparaît après ajustement pour les triglycérides, montrant la très forte interdépendance de tous les paramètres [24].

Le trait « augmentation des LDL denses » est donc à la croisée de multiples interactions génétiques et liées à l'environnement, et peut être vu comme un marqueur phénotypique athérogène recouvrant des mécanismes différents.

Si le phénotype B n'est pas un facteur de risque indépendant de coronaropathie, une question fondamentale se pose : les LDL petites et denses sont-elles per se athéro-gènes ? De nombreuses publications répondent oui en proposant différents mécanismes. Il semble raisonnable de supposer qu'une sous-fraction puisse contribuer directement au risque athérogène par les phénomènes patholologiques que nous allons discuter.

Mécanismes impliqués dans les différences d'athérogénicité des sous-fractions.
Propriétés athérogènes démontrées in vitro

Interaction différente avec le récepteur apoprotéine B, E responsable d'une demi-vie allongée

Un des points-clés pouvant expliquer une différence d'athérogénicité des sous-fractions de LDL est leur catabolisme, réglé essentiellement par leur affinité pour le récepteur des LDL.

Des études animales avaient montré que les LDL légères étaient catabolisées plus vite et en plus grande proportion par la voie récepteur. Jaakkola [25] a comparé l'affinité pour le récepteur des LDL de fibroblastes en culture de trois sous-fractions chez quatorze sujets sains, et trouvé une affinité supérieure dans la fraction majoritaire II de densité intermédiaire (1,037 ¾ d 1,041 g.ml^­1).

Récemment, Nigon [26] a confirmé cette hétérogénéité des particules dans leur interaction avec le récepteur, en étudiant de façon très détaillée les affinités de liaison de quinze sous-fractions isolées de sujets normolipidémiques par compétitions croisées. Les fractions centrales majoritaires ont la meilleure affinité tandis que les fractions denses (d > 1 039 g.ml^­1) ont une affinité significativement moins bonne pour le récepteur des LDL.

Pourquoi ? Les différences de conformation et de surface de la particule LDL, induites notamment par les différences du rapport cholestérol sur protéine et du contenu en esters de cholestérol, modifient son métabolisme intravasculaire. Arad suggérait déjà qu'il existe une taille optimale pour une liaison maximale au récepteur LDL [11]. L'apoB a une flexibilité intrinsèque de surface et sa conformation peut être altérée en fonction du rayon de courbure. Lors de la délipidation entre les sous-fractions légères vers les plus denses et de la réduction de taille de la particule, intervient un changement de conformation de l'apoB qui affecte son affinité pour le récepteur des LDL [27]. Chez un patient homozygote pour le déficit en apoB, les LDL denses s'accumulent de préférence dans le plasma par défaut de liaison de ces particules au récepteur des LDL, alors que les LDL moins denses gardent une certaine capacité de liaison. Les particules les plus légères, quant à elles, semblent épurées de la circulation par le récepteur des LDL par le biais d'un contenu augmenté en apoE, et leur clairance est exclusivement dépendante de la présence de l'apoE [27]. Galeano montre enfin que l'affinité diminuée pour le récepteur des LDL des petites LDL denses riches en triglycérides est spécifiquement liée à leur petite taille indépendamment de leur richesse en triglycérides, et ceci est dû à une conformation altérée du site de reconnaissance apoB-récepteur [28].

Les LDL denses sont donc moins efficacement épurées de la circulation par les récepteurs des LDL hépatiques. Elles ont de ce fait une demi-vie prolongée, ce qui les expose davantage à des modifications oxydatives secondaires et les oriente vers d'autres voies cataboliques plus athérogènes. L'oxydation survient en intratissulaire dans le sous-endothélium, et non dans la circulation où de nombreux systèmes antioxydants endogènes opposent une défense efficace.

Susceptibilité à l'oxydation plus élevée des sous-fractions denses

L'athérogénicité des LDL est très liée à leur sensibilité à l'oxydation. À l'encontre des LDL natives, les LDL oxydées s'accumulent sans limite dans les cellules de la paroi artérielle et forment les cellules spumeuses, après une captation avide et non rétrorégulée par le récepteur scavenger exprimé par les macrophages et les cellules musculaires lisses [29]. La preuve de l'existence in vivo des LDL oxydées puis de leur contribution aux premières lésions d'athérome a été solidement établie par différentes équipes : présence des LDL oxydées dans les plaques d'athérome, détection d'auto-anticorps anti-LDL oxydées dans les plasmas animaux ou humains, et ralentissement de la progression spontanée des stries lipidiques chez différents modèles animaux traités par des antioxydants [30]. Les LDL oxydées ont des propriétés différentes des LDL natives : stimulation de la sécrétion de multiples cytokines par les macrophages, chimiotactisme accru pour les monocytes et les cellules musculaires lisses, cytotoxicité directe sur les cellules endothéliales, altération des phénomènes de réparation des aires dénudées, et régulation de gènes : inhibition de l'expression de certains gènes macrophagiques comme le platelet growth factor ou le tumor necrosis factor, ou stimulation de l'expression de gènes endothéliaux comme le facteur tissulaire, et les protéines d'adhésion endothéliales. Ces différentes cibles ont des implications athérogènes directes : thrombogénicité accrue, diminution de la relaxation vasculaire, modulation de la prolifération cellulaire [30] et altération des fonctions cellulaires endothéliales et musculaires lisses.

Une plus grande susceptibilité à l'oxydation des sous-fractions denses a pu être démontrée in vitro, d'abord chez des sujets normolipidémiques [9, 31] puis chez des sujets dyslipidémiques (hyperlipidémies mixtes) indépendamment par différentes équipes [9, 32]. Il s'agissait dans chaque cas de mesures de l'oxydation induite in vitro par le cuivre, testant la capacité de résistance des LDL à une oxydation provoquée (l'oxydation spontanée des particules est en effet trop faible pour être quantifiée). La péroxydation des acides gras polyinsaturés est la première étape obligatoire à cette transformation et peut être mesurée en continu en suivant la formation des diènes conjugués (correspondant à la conversion des acides gras polyinsaturés en hydroperoxydes). Ce processus se décompose en trois phases bien définies : latence précédant l'oxydation pendant laquelle les antioxydants de la particule sont consommés, puis propagation qui se termine quand les acides gras polyinsaturés sont complètement oxydés, et enfin décomposition où les hydroperoxydes sont convertis en une grande variété d'aldéhydes réactifs dégradant l'apoB.

Nos résultats montrent une résistance diminuée des particules denses contre le stress oxydatif, avec une phase de latence significativement raccourcie dans la fraction la plus dense (tableau 1). Ce défaut de protection ne peut être imputé uniquement à un déficit en vitamine E [9]. D'autres antioxydants endogènes comme l'ubiquinol 10 [32] jouent probablement un rôle, ainsi que la structure même de la particule : altérations de la couche lipidique de surface [32] et composition des LDL en acides gras polyinsaturés [31]. Ceux-ci constituent en effet un substrat direct pour l'oxydation. Différentes équipes ont prouvé l'intérêt d'enrichir le régime en acide oléique mono-insaturé pour réduire l'oxydabilité des particules. Plus récemment, Reaven [33] a montré, chez dix-huit individus normolipidémiques, que cet effet protecteur d'un régime enrichi en acide oléique s'exerce tout particulièrement sur les fractions denses.

Il n'est pas certain que tous ces résultats soient directement transposables in vivo, mais les phénomènes oxydatifs et le catabolisme par la voie scavenger ont définitivement pris une importance déterminante dans la pathogénie de l'athérome débutant.

Autres mécanismes potentiels : pouvoir athérogène des fractions denses lié à une activité biologique différente

­ Augmentation du calcium intracellulaire

Le calcium pourrait être considéré comme un second messager impliqué dans plusieurs mécanismes athérogènes. En effet, de multiples étapes impliquées dans l'athérogenèse (comme la perméabilité membranaire, la sécrétion protéique de la matrice extracellulaire, la migration cellulaire, la toxicité cellulaire) sont régulées par les variations du calcium intracellulaire. Weisser [34] montre in vitro que les LDL exercent un effet direct sur la concentration intracellulaire en calcium des cellules musculaires lisses de la paroi vasculaire en culture. Cet effet n'est pas médié par les canaux calciques et ne dépend pas de la présence des récepteurs LDL. Or, la capacité des fractions denses d'augmenter le calcium libre intracellulaire est plus importante que celle des autres fractions de LDL.

­ Augmentation de la synthèse de thromboxane et dysfonction endothéliale

Les cellules endothéliales sécrètent de nombreux produits qui participent au contrôle du tonus vasculaire. Le thromboxane est un vasoconstricteur et un facteur de croissance des cellules musculaires lisses de la paroi vasculaire. Les LDL induisent une synthèse dose-dépendante de thromboxane par les cellules endothéliales des veines ombilicales humaines in vitro. Weisser montre que les fractions les plus denses (d > 1 040 g.ml^­1) ont un effet stimulant plus important sur la synthèse de thromboxane [35].

Dyce [36] a rapporté récemment que le rapport cholestérol plasmatique/apoB, un index de la taille
et de la densité des particules, est très fortement associé à une altération des mécanismes de vasodilatation endothéliale chez les patients coronariens, et ceci indépendamment d'autres variables lipoprotéiques.

­ Fibrinolyse et inhibiteur du TFP (facteur tissulaire)

Très récemment, a été observée une association préférentielle de l'inhibiteur du facteur tissulaire (TFPI), à activité anticoagulante, avec les LDL denses (1 039 ¾ 1 063 g.ml^­1). On pourrait s'attendre à un effet positif, la pénétration des LDL denses portant le TFPI dans l'espace sous-endothélial jouant un rôle antiathérogène. Cependant, l'oxydation des LDL entraîne une inactivation du TFPI et la susceptibilité accrue à l'oxydation des LDL denses neutraliserait en fait l'effet protecteur antithrombogène de cet inhibiteur [37].

­ Interaction différente avec divers composants de la paroi artérielle. Liaison aux protéoglycanes de la paroi artérielle

Camejo [38] insiste sur le rôle des dépôts lipidiques associés à la matrice extracellulaire. La structure de la LDL module son affinité pour les mucopolysaccharides de la paroi artérielle, affinité déterminée par l'interaction des résidus basiques des LDL, avec les protéoglycanes chargés négativement. C'est essentiellement la variation dans les chaînes hydrocarbonées, surtout celles contenant des résidus d'acide sialique, qui influence la charge de surface des LDL. Les LDL de patients ayant eu un événement coronaire aigu ont une liaison accrue aux protéoglycanes et sont appauvries en acide sialique ; de plus, in vitro, les LDL désialylées sont plus avidement captées. Différentes études ont en fait montré que les LDL petites et denses ont une teneur diminuée en acide sialique, et une affinité accrue pour les protéoglycanes de la paroi artérielle [39].

Réversibilité du profil athérogène après traitement

Outre l'influence de facteurs d'hygiène de vie comme l'alimentation et l'activité physique [22, 23], plusieurs études se sont intéressées aux effets de différents hypolipidémiants sur le profil qualitatif des LDL. Comme attendu, de nombreux paramètres de l'hétérogénéité sont avant tout liés aux variations du taux plasmatique des triglycérides.

Le ciprofibrate permet une normalisation complète du profil des sous-fractions de LDL chez des individus avec hyperlipidémie combinée (figure 3). Le trait le plus caractéristique du profil chez ces patients est la déviation vers les fractions denses majoritaires (fraction dominante IV : 1 039 ¾ d ¾ 1 050 mg.l^­1, et fractions IV et V : 51 % de la masse des LDL). Le traitement ampute de préférence ces fractions denses les plus nocives, avec une réduction des fractions IV et V de 43 à 54 % respectivement pour une réduction des LDL totales de 20 %, et des triglycérides de 33 %. En outre, le contenu élevé en triglycérides du noyau hydrophobe de toutes les sous-fractions est réduit, ainsi que leur déficit commun en cholestérol libre [40]. Ces résultats sont confirmés par d'autres auteurs.

Chez sept patients hypercholestérolémiques traités par fénofibrate, la diminution des triglycérides plasmatiques et du LDL-cholestérol est associée à un transfert des LDL d'un pool à catabolisme lent vers un pool à demi-vie rapide. L'efficacité d'un fibrate sur la normalisation de la distribution des sous-classes pourrait dépendre de l'influence du traitement sur la production de grosses LDL dont la clairance est plus rapide par rapport aux petites LDL [41]. Ceci est en accord avec d'autres observations indiquant une augmentation des grosses LDL plus rapidement métabolisées aux dépens des petites LDL denses moins bien épurées grâce à l'effet du fibrate sur la diminution des triglycérides plasmatiques.

L'efficacité des statines est moins constante, en relation probablement avec la réduction plus aléatoire des triglycérides. Ainsi, l'effet de la pravastatine chez dix patients en hyperlipidémie mixte n'a pas permis de modification de la taille des particules, au contraire d'un traitement par huile de poisson comparé dans la même étude chez dix autres patients [42]. Gaw a examiné l'effet de la simvastatine chez sept patients hypercholestérolémiques et analysé la distribution des sous-fractions de LDL sous traitement. Globalement, la simvastatine a diminué les concentrations de LDL des deux sous-fractions plus légères I et II, en améliorant leur clairance, sans affecter la concentration des LDL petites et denses de la fraction III. Ceci est en accord avec l'idée que les grosses LDL légères et riches en lipides sont mieux catabolisées par le récepteur des LDL, et donc plus directement concernées par une régulation positive de celui-ci [43]. Ces résultats sont comparables à ceux rapportés sous chélateurs des acides biliaires, ne permettant pas non plus de corriger le décalage du profil vers les fractions denses.

CONCLUSION

Le risque athérogène est certes associé à la concentration plasmatique des LDL, mais aussi lié à leurs caractéristiques qualitatives. Des altérations dans la distribution des sous-populations de LDL ont une influence déterminante sur les mécanismes précoces d'athérogénicité. Beaucoup de données sont maintenant disponibles concernant les propriétés structurales et métaboliques spécifiques des sous-populations denses de LDL, susceptibles d'accroître leur potentiel athérogène. Le phénotype « LDL denses », étroitement lié à des altérations du métabolisme des triglycérides, est un facteur de risque de coronaropathie à déterminisme multifactoriel, génétique et lié à l'environnement.

En outre, nous disposons de quelques études ayant montré l'influence bénéfique de manipulations hormonales, diététiques et surtout pharmacologiques sur le profil qualitatif des LDL. Certains traitements pourraient bénéficier particulièrement aux individus atteints du trait LDL denses. Reste bien sûr à démontrer, dans des études prospectives, une diminution associée du risque de coronaropathie ischémique. Néanmoins, il pourra être important de tenir compte de ce paramètre « hétérogénéité des particules » pour individualiser les objectifs thérapeutiques dans la lutte menée contre la maladie coronaire si une évaluation fiable en routine est mise au point

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