Pour nos lecteurs de la revue Sang Thrombose et Vaisseaux, il n'est plus un mystère que l'homocystéine plasmatique est un facteur de risque d'athérosclérose. Le volume 346 du New England Journal of Medicine nous apprend que l'homocystéine plasmatique est aussi un facteur de risque de démence d'Alzheimer [1].
L'objectif que ce travail était de montrer des études portant sur des démences récemment diagnostiquées sont nécessaires pour établir si des taux étaient homocystéine précèdent le début de la démence ou résulte de carence nutritionnelle et vitaminique liée à la démence.
Les auteurs ont inclus 1 092 sujets ne présentant pas de démence lors de l'étude intérimaire n° 20 de l'étude de Framingham (667 femmes et 425 hommes, âge moyen 76 ans). Les taux plasmatiques d'homocystéine ont été déterminés à deux reprises : le jour de l'inclusion dans l'étude, ainsi que sur l'échantillon de sérum prélevé huit ans auparavant. L'influence du taux d'homocystéine sur la survenue de nouveaux cas de démence a été étudiée à l'aide d'un modèle de régression multivariée, après ajustement sur l'âge, le sexe, le génotype de l'apolipoprotéine E, les facteurs de risque vasculaire autre que l'homocystéine, enfin, des taux plasmatiques de folates et de vitamine B12 et B6. Sur une période de suivi médiane de 8 ans, 111 cas de démence ont été observés dont 83 diagnostics positifs de maladie d'Alzheimer. En analyse univariée, l'augmentation d'une déviation standard du logarithme du taux d'homocystéine était associé à une augmentation de 80 % du risque de développer une maladie d'Alzheimer (OR : 1,8, un intervalle de confiance à 95 % 1,3 à 2,5). L'augmentation de risque était sensiblement identique lorsque l'on considérait les taux sanguins d'homocystéine mesuré huit ans avant l'inclusion. Après ajustements multiples, chaque déviation standard du logarithme du taux d'homocystéine étaient associés avec une augmentation de 40 % du risque de développer une maladie d'Alzheimer (OR : 1,4 intervalle de confiance à 95 % 1,1 à 1,9). Un taux d'homocystéine > 14 mumol.L 1 correspondait à un doublement du risque de maladie d'Alzheimer. La puissance prédictive des taux plasmatiques d'homocystéine est équivalente à celle obtenue par le génotype APO E Epsilon 4.
Cette étude ne présente pas de biais méthodologiques majeurs : bien au contraire, elle constitue la preuve la plus forte actuellement disponible concernant l'influence de l'homocystéine sur la maladie d'Alzheimer, puisqu'elle s'appuie à la fois sur des données longitudinales, prospectives, et qu'elles incluent des dosages antérieurs non seulement d'homocystéine, mais aussi des vitamines.
Il était déjà connu, au travers d'études transversales, que l'homocystéine plasmatique prédisposait à une incidence plus élevée de démence vasculaire [2] et de démence d'Alzheimer [3], avec l'inconvénient des biais méthodologiques de toute étude transversale. Il était tout aussi connu, mais moins facilement accepté par la communauté scientifique, que l'hypertension artérielle [4], mais aussi la plupart des autres facteurs de risque cardio-vasculaire [5-8] étaient des facteurs de risque, non seulement de démence vasculaire, mais aussi de maladie d'Alzheimer authentique. Les raisons pour lesquelles l'homocystéine est en même temps un facteur de risque d'athérosclérose et de neurotoxicité peuvent être multiple. Le dénominateur commun peut-être le stress oxydatif, mais aussi la neurotoxicité directe de l'homocystéine, et de son dérivé l'acide homocystéique. Il est possible que la dysfonction endothéliale, consécutive à l'augmentation du stress oxydatif, soit a l'origine du moins en partie, de l'association entre homocystéine et démence d'Alzheimer. Quoi qu'il en soit, les voies thérapeutiques ouvertes par cette découverte sont très excitantes. La route est grande ouverte pour réaliser des essais interventionnels dans lesquels la diminution des taux plasmatiques d'homocystéine au travers d'une supplémentation vitaminique permettrait de faire diminuer la survenue de nouveaux cas de démence Alzheimer. Il est en tout cas indispensable d'associer hypothèse « homocystéine » aux multiples études en cours dans l'hypertension artérielle. N'oublions pas que le traitement antihypertenseur est à l'heure actuelle la manière plus efficace de prévenir à la maladie d'Alzheimer : l'étude syst-Eur nous a récemment appris que le traitement anti-hypertenseur fondé sur la Nitrendipine permettait de diminuer l'incidence de nouveaux cas de démence de manière significative : en effet, le traitement de 1 000 hypertendus pendant cinq ans permettrait de prévenir à 19 cas de démence. Il existe indéniablement un espoir tout à fait concret de prévenir de manière efficace la survenue de maladie d'Alzheimer, non seulement dans les populations où le risque est élevé, mais aussi dans la population générale. Les arguments sont d'ores et déjà rassemblés pour proposer une approche multifactorielle de la prévention de la maladie d'Alzheimer, à la fois fondé sur une prévention des facteurs de risque cardio-vasculaire conventionnels, mais aussi par la prise en charge de l'hyper-homocystéinémie. Ces résultats sont un message d'espoir pour les générations à venir
1. Seshadri S, Beiser A, Selhub J, et al. Plasma homocysteine as a risk factor for dementia and Alzheimer's disease. N Engl J Med 2002 ; 346 : 476-83.
2. Graham IM, Daly LE, Refsum HM, et al. Plasma homocysteine as a risk factor for vascular disease. The European Concerted Action Project. JAMA 1997 ; 277 : 1775-81.
3. McCaddon A, Davies G, Hudson P, Tandy S, Cattell H. Total serum homocysteine in senile dementia of Alzheimer type. Int J Geriatr Psychiatry 1998 ; 13 : 235-9.
4. Skoog I, Lernfelt B, Landahl S, et al. Related Articles 15-year longitudinal study of blood pressure and dementia. Lancet 1996 ; 347 : 1141-5.
5. Ott A, Slooter AJ, Hofman A, et al. Smoking and risk of dementia and Alzheimer's disease in a population-based cohort study: the Rotterdam Study. Lancet 1998 ; 351 : 1840-3.
6. Hofman A, Ott A, Breteler MM, Bots ML, Slooter AJ, van Harskamp F, van Duijn CN, Van Broeckhoven C, Grobbee DE. Atherosclerosis, apolipoprotein E, and prevalence of dementia and Alzheimer's disease in the Rotterdam Study. Lancet 1997 ; 349 : 151-4.
7. Ott A, Stolk RP, Hofman A, van Harskamp F, Grobbee DE, Breteler MM. Association of diabetes mellitus and dementia: the Rotterdam Study. Diabetologia 1996 ; 39 : 1392-7.
8. Kivipelto M, Helkala EL, Laakso MP, et al. Midlife vascular risk factors and Alzheimer's disease in later life: longitudinal, population based study. Br Med J 2001 ; 322 : 1447-51.
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