ARTICLE
Auteur(s) : Nathalie Damon-Perrière1, François
Tison1,2, Wassilios G
Meissner1,2
1Service de neurologie,
2Centre de référence national maladie rare atrophie
multisystématisée, CHU de Bordeaux, Hôpital
du Haut-Lévêque, Pessac
Points clés
- • L'atrophie multisystématisée (AMS) est une affection
neurodégénérative sporadique de l'adulte, d'évolution progressive
et de pronostic sévère.
- • Le diagnostic, essentiellement clinique, repose sur la
combinaison variable d'un syndrome parkinsonien, d'un syndrome
cérébelleux, d'une dysautonomie et des signes pyramidaux.
- • Les traitements médicamenteux du syndrome
parkinsonien, mais surtout du syndrome cérébelleux, restent
décevants. En revanche, le traitement symptomatique de la
dysautonomie peut améliorer la qualité de vie des patients.
- • L'accompagnement, le soutien psychologique, la prise
en charge sociale et ergothérapique sont tout aussi importants pour
améliorer les conditions de vie du patient AMS.
La première description clinique et histologique d'atrophie
olivo-ponto-cérébelleuse (AOPC) sporadique est attribuée à Dejerine
et Thomas en 1900 [1]. En 1960, Shy et Drager ont
rapporté deux cas de dysautonomie primitive associée à un syndrome
parkinsonien, pyramidal et cérébelleux [2]. À la même époque, Adams
et al. [3] ont décrit des patients présentant un syndrome
parkinsonien lié à une dégénérescence combinée de la substance
noire et du striatum, syndrome qu'ils nommèrent dégénérescence
sriato-nigrique (DSN). Mais c'est seulement en 1969 que Graham
et Oppenheimer ont proposé le terme d'atrophie multisystématisée
(AMS) pour regrouper ces trois différents syndromes cliniques
émanant d'un même processus dégénératif [4]. Quinn a ensuite
consolidé ce concept en proposant des critères diagnostiques
classés en deux sous-groupes, type AOPC et type DSN. Puis, la
découverte d'inclusions oligodendrogliales (ICG) a permis de
confirmer qu'il s'agit d'une entité clinique commune [5].
Épidémiologie
La prévalence de l'AMS varie de 2 à 5 cas pour
100 000 habitants [6]. La maladie débute le plus
souvent dans la 6e décennie, quelle que soit la forme.
Il existe une légère prédominance masculine (1,3 à
1,9 homme/1 femme) [7].
Caractéristiques anatomopathologiques
L'AMS « certaine » est caractérisée par la présence d'ICG composées
d'agrégats lâches de protéines (cf. pour revue [8]).
Ces agrégats sont notamment composés de filaments
d’α-synucléine et sont observés dans la substance blanche au niveau
du cytoplasme des oligodendrocytes [5]. Dans la substance grise,
les inclusions sont situées dans des oligodendrocytes satellites de
neurones. Elles apparaissent comme des filaments lâches mal
organisés. De façon moins fréquente, ces inclusions sont
retrouvées dans le cytoplasme et le noyau des neurones, ainsi que
dans le cytoplasme des astrocytes.
En dehors de ces inclusions pathognomoniques, on peut observer
une perte neuronale, une atrophie, une gliose réactionnelle, un
dépôt de fer, une dégénérescence de la myéline dans le striatum, la
substance noire, le locus coeruleus, les noyaux du pont, les
pédoncules cérébelleux moyens, les neurones de Purkinje, l'olive
inférieure, les colonnes intermédiolatérales de la moelle et le
noyau sacré d'Onuf. La charge lésionnelle des ICG est
généralement corrélée au degré de dégénérescence striatonigrée
et olivo-ponto-cérébelleuse.
Les mécanismes reliant la formation des ICG et la mort neuronale
restent inconnus. L'hypothèse d'une oligodendrocytopathie est
actuellement privilégiée. Elle a été renforcée par la découverte
d'une dysrégulation du métabolisme de la protéine basique de la
myéline (MBP) et de la p25α, une phosphoprotéine spécifique du
système nerveux central (appelée aussi protéine promouvant la
polymérisation tubulaire, PPPT). Cette protéine p25α/PPPT pourrait
diminuer la stabilité de la MBP et induire des dépôts de MBP,
favorisant alors les dépôts et l'agrégation d’α-synucléine dans les
oligodendrocytes. Ces changements au niveau de la MBP et de la
p25α/PPPT seraient constatés avant que les ICG ne soient
détectables. Cependant, on ne sait pas si le changement de la MBP
et l'intervention de la p25α/PPPT représentent l'événement initial
de la dysrégulation myélinique ou s'ils surviennent plus tard dans
la pathogenèse de l'AMS.
Par ailleurs, un ou plusieurs facteurs environnementaux
pourraient contribuer au déclenchement de la maladie. Même si une
transmission héréditaire n'est pas clairement établie pour l'AMS,
une susceptibilité génétique semble être un facteur favorisant,
comme le suggère la fréquence élevée de certains polymorphismes du
gène de l’α-synucléine chez les patients AMS.
Critères diagnostiques et signes cliniques
Les critères diagnostiques consensuels
Etablis en 1998, ils ont été récemment revus lors d'une
nouvelle conférence de consensus [9]. Ces nouveaux critères sont
destinés à affiner le diagnostic et incluent des signes cliniques
additionnels et des résultats d'explorations paracliniques. Selon
ces critères consensuels, il existe deux types d'AMS : l'AMS-P dans
laquelle le syndrome parkinsonien prédomine et l'AMS-C où le
syndrome cérébelleux est au premier plan. Par ailleurs, on classe
la maladie selon trois niveaux de certitude : AMS « possible »
(tableaux 1 et 2), «
probable » (tableau 3) et «
certaine ».
L'AMS « possible » se définit par un syndrome parkinsonien ou un
syndrome cérébelleux, et un signe suggérant une dysautonomie
associé à un autre signe clinique évocateur ou une anomalie de
neuro-imagerie.
L'AMS « probable » se définit par une maladie neurologique
progressive, débutant à l'âge adulte, incluant rigoureusement une
dysautonomie définie (c'est-à-dire une incontinence urinaire
associée à une dysfonction érectile chez l'homme, ou une
hypotension orthostatique survenant dans les 3 minutes du
lever avec chute de la pression artérielle d'au moins 30 mmHg
pour la systolique ou de 15 mmHg pour la diastolique) et un
syndrome parkinsonien avec une réponse pauvre à la lévodopa ou un
syndrome cérébelleux.
La certitude diagnostique est obtenue à l'examen
anatomopathologique post mortem qui met en évidence une
dégénérescence des structures olivo-ponto-cérébelleuses et de la
voie nigrostriée, associée à d'abondantes inclusions gliales
intracytoplasmiques d’α-synucléine [10].
Les critères consensuels non révisés avaient une valeur
prédictive positive supérieure à 85 %, alors que leur sensibilité
était faible dans les stades précoces [11]. Les nouveaux
critères consensuels nécessitent des études ultérieures pour
évaluer au mieux leur sensibilité et spécificité.
Tableau 1 Critères consensuels
pour le diagnostic d'AMS possible.Table 1. Consensus
criteria for the diagnosis of possible MSA.
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Maladie de début sporadique, progressive,
chez un adulte (> 30 ans) caractérisée par :
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1 - Un signe suggérant une dysautonomie
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• mictions impérieuses sans autre explication, vidange vésicale
incomplète, dysfonction érectile chez les hommes,
OU
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• hypotension orthostatique n'ayant pas les critères exigés
dans l'AMS probable
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ET
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2 - Un syndrome parkinsonien
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(bradykinésie avec rigidité, tremblement, ou instabilité
posturale)
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OU
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2 - Un syndrome cérébelleux
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(ataxie à la marche avec dysarthrie cérébelleuse,
ataxie des membres ou dysfonction oculomotrice
cérébelleuse)
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ET
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3 - Au moins un des critères additionnels
du tableau 2
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Tableau 2 Critères additionnels
pour le diagnostic d'AMS possible.Table 2. Additional
criteria for the diagnosis of possible MSA.
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AMS-P ou AMS-C « possible »
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1- Syndrome pyramidal
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2- Stridor
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AMS-P « possible »
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3- Syndrome parkinsonien rapidement progressif 4- Réponse pauvre
à la lévodopa
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5- Instabilité posturale dans les 3 ans suivant
le début des signes moteurs
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6- Ataxie à la marche, dysarthrie cérébelleuse, ataxie
des membres ou dysfonction oculomotrice cérébelleuse
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7- Dysphagie dans les 5 ans suivant le début
des signes moteurs
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8- Atrophie du putamen, des pédoncules cérébelleux
moyens, du pont, ou du cervelet à l'IRM
cérébrale
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9- Hypométabolisme dans le putamen, le tronc
cérébral ou le cervelet en FDG-TEP*
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AMS-C « possible »
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10- Syndrome parkinsonien (bradykinésie et rigidité)
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11- Atrophie du putamen, des pédoncules cérébelleux
moyens, du pont, ou du cervelet à l'IRM
cérébrale
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12- Hypométabolisme dans le putamen en FDG-TEP
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13- Dénervation dopaminergique présynaptique nigrostriée
en TEMP ou TEP
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Tableau 3 Critères consensuels
pour le diagnostic d'AMS probable.Table 3. Consensus
criteria for the diagnosis of probable MSA.
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Maladie de début sporadique, progressive,
chez un adulte (> 30 ans) caractérisée par :
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1- Une dysautonomie
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avec une incontinence urinaire (associée à une dysfonction
érectile chez l'homme)
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OUune hypotension orthostatique survenant
dans les 3 minutes après le lever avec chute
de pression artérielle d'au moins 30 mmHg
pour la systolique ou de 15 mmHg pour
la diastolique
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ET
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2- Un syndrome parkinsonien peu sensible à la lévodopa
(bradykinésie avec rigidité, tremblement, ou instabilité
posturale)
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OU
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2- Un syndrome cérébelleux (ataxie à la marche
avec dysarthrie cérébelleuse, ataxie des membres,
ou dysfonction oculomotrice cérébelleuse)
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Les signes cliniques principaux
Le syndrome parkinsonien
Il est défini par la présence d'une akinésie associée à au moins un
des autres signes suivants : rigidité, troubles de la marche et de
la posture, tremblement de posture, de repos ou mixte.
Le syndrome parkinsonien est dit « atypique », car il ne
répond pas ou peu au traitement dopaminergique et est associé à
d'autres signes qui sont inhabituels dans la maladie de Parkinson
idiopathique (MPI) (tableau 4).
Il est principalement akinéto-rigide. Cependant, le
tremblement est présent chez les deux tiers des patients atteints
d'AMS. Il s'agit d'un tremblement irrégulier des mains,
saccadé, postural et d'action (moins de 10 % ont un
tremblement d'émiettement de repos). Des troubles de la marche
inauguraux, avec instabilité et chutes précoces, sont fréquents
dans l'AMS. Cependant, certains patients (minimal change MSA)
répondent bien à la lévodopa et présentent des tableaux tellement
trompeurs qu'ils peuvent être longtemps confondus avec des patients
ayant une MPI et même recevoir une stimulation cérébrale profonde
du noyau sous-thalamique.
Tableau 4 Les « drapeaux rouges » en faveur d'une
MSA-P.Table 4. “Red flags” suspicious of MSA-P.
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Signes avec une spécificité > 93 % par rapport
à la maladie de Parkinson
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• Instabilité posturale et chutes précoces
(< 3 ans du début de la maladie)
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• Progression rapide (fauteuil roulant < 5 ans, perte
d'autonomie < 10 ans)
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• Syndrome de Pise (latéroflexion du tronc), camptocormie
(antéflexion du tronc)
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• Dystonie (antécolis disproportionné, contractures des mains
ou pieds, dystonie orofaciale)
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• Troubles respiratoires (stridor inspiratoire diurne
ou nocturne, soupirs profonds, apnées de sommeil)
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• Dysphagie, dysarthrie ou dysphonie sévère
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• Instabilité émotionnelle (rires sans joie, pleurs sans
tristesse)
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• Tremblement d'attitude myoclonique
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• Phénomène de Raynaud, mains ou pieds froids
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Le syndrome cérébelleux
Il est défini par la présence d'une ataxie à la marche
(élargissement du polygone de sustentation avec pas irréguliers)
associée à l'un des signes suivants : ataxie des membres,
dysarthrie cérébelleuse, nystagmus inépuisable lors de la fixation
du regard en position extrême. Au début de la maladie, on remarque
souvent seulement une poursuite oculaire saccadée, une hypométrie
modérée des saccades, plus rarement une hypermétrie, et des
ondes carrées lors de la fixation centrale. Récemment, une étude
a montré un déficit de la suppression physiologique du
réflexe vestibulo-oculaire par la fixation chez 80 % des patients,
témoignant d'une lésion cérébelleuse du lobe flocculo-nodulaire,
qui n'est pas observé chez les patients atteints d'une MPI. Par
ailleurs, un nystagmus positionnel vers le bas peut souvent être
provoqué par la manœuvre de Dix-Hallpike [12]. En revanche, une
paralysie supranucléaire du regard (surtout vers le bas)
et un ralentissement sévère de la vitesse des saccades ne sont pas
observés dans l'AMS et doivent faire évoquer la paralysie
supranucléaire progressive (PSP).
La dysautonomie
L'hypotension orthostatique doit être suspectée devant un trouble
de la vision, des sensations vertigineuses, un déficit cognitif,
une syncope, une céphalée occipitale ou paracervicale, parfois une
asthénie survenant le plus souvent en position debout ou en
position assise. Elle est définie par une chute de la pression
artérielle systolique (PAS) d'au moins 20 mmHg et/ou une
baisse de la pression artérielle diastolique (PAD) d'au moins
10 mmHg, enregistrée dans les 3 minutes suivant le
passage à l'orthostatisme. Pour l'AMS « probable », une baisse de
30 mmHg de la PAS et/ou 15 mmHg de la PAD sont
nécessaires. La mesure simultanée de la fréquence cardiaque
permet de mettre en évidence son origine neurogène (absence de
tachycardie réactionnelle au lever). L'hypotension orthostatique
est aggravée par de nombreux traitements (antihypertenseurs,
tricycliques, traitement dopaminergique, etc.) et par des facteurs
environnementaux (chaleur, repas, exercice).
Les troubles vésico-sphinctériens précèdent généralement
l'hypotension orthostatique. Ils sont souvent plus marqués
chez la femme, mais il existe des facteurs confondants
(multiparité, chirurgie périnéale). Les pathologies associées
comme une hypertrophie prostatique ou un diabète ne doivent pas
faire méconnaître la maladie neurologique sous-jacente, d'autant
que le risque d'une incontinence post-prostatectomie est alors
majeur. Les manifestations cliniques d'hyperactivité vésicale
sont fréquentes au début de la maladie (urgences mictionnelles,
impériosités, pollakiurie, fuites par impériosités) [7, 13, 14]. Au
cours de l'évolution de la maladie, apparaissent un tableau de
rétention urinaire et une incontinence urinaire.
Autres signes de dysautonomie
L'impuissance apparaît précocement et est quasi constante chez
l'homme. Cependant, l'atteinte des fonctions sexuelles résulte de
causes variées et la part du système nerveux autonome n'est pas
forcément prépondérante, surtout chez les sujets âgés. Mais
l'absence d'impuissance chez l'homme rend le diagnostic d'AMS
improbable. Chez la femme, une diminution de la sensibilité
génitale et une anorgasmie ont été rapportées chez 47 % de
patientes [15], mais ce résultat mérite d'être confirmé car l'étude
ne portait que sur un petit nombre de patientes.
Les troubles gastro-intestinaux (gastroparésie, constipation)
sont habituels dans l'AMS, la constipation étant un des symptômes
les plus fréquents. Elle résulte d'un transit lent du côlon et
d'une diminution de contraction phasique rectale.
Les troubles de la thermorégulation et l'intolérance à la
chaleur sont communs chez les patients AMS. Les patients
peuvent présenter des mains froides et violacées [16].
Les troubles respiratoires et les troubles
du sommeil
Les troubles du sommeil sont très fréquents dans l'AMS : sommeil
fragmenté, troubles du comportement onirique en sommeil paradoxal
(rapid eye movement behavior disorder, RBD), stridor inspiratoire
et autres troubles respiratoires.
Les RBD sont caractérisés par la présence d'activités motrices,
verbales et comportementales oniriques intenses lors du sommeil
paradoxal. L'activité motrice est souvent violente et
potentiellement dangereuse pour le patient et son conjoint.
La polysomnographie permet de mettre en évidence une perte de
l'atonie des muscles squelettiques et une contraction excessive du
muscle de la houppe du menton ou d'un muscle d'un membre à
l'électromyogramme pendant le sommeil paradoxal. Les RBD sont
ainsi diagnostiqués par la polysomnographie chez 90 à 100 %
des patients. Les troubles du comportement pendant le
sommeil paradoxal sont aussi décrits dans la MPI et la démence
à corps de Lewy. Les RBD sont rapportés
à l'interrogatoire chez 47,5 % des patients ayant une AMS
contre 9,7 % des patients ayant une MPI [17].
Le stridor inspiratoire peut aussi être diurne et serait plutôt
lié à une activité tonique semblable à la dystonie des muscles
adducteurs des cordes vocales pendant l'inspiration, menant au
rétrécissement du larynx et à la limitation du flux inspiratoire.
Le stridor est considéré comme un « drapeau rouge » (tableau
4) faisant suspecter une AMS. Il peut être un des premiers
symptômes de la maladie avec les RBD, précédant parfois le début
des signes moteurs et autonomes de plusieurs années [18]. Sa
présence est associée à une survie réduite [19]. Cependant, le
stridor ne peut à lui seul expliquer la haute incidence de mort
subite.
D'autres troubles respiratoires sont fréquents, notamment le
syndrome des apnées du sommeil, et peuvent être la première
manifestation de l'AMS. Sur le plan anatomopathologique, de
multiples anomalies ont été observées dans les centres
respiratoires du tronc cérébral dans l'AMS [20].
Les autres signes cliniques
Les mouvements anormaux
Des myoclonies sont observées dans environ un tiers des cas. Elles
sont distales au niveau des membres supérieurs et déclenchées par
la stimulation sensitive ou le raccourcissement musculaire.
Les dystonies non induites par la lévodopa sont plus fréquentes
dans l'AMS que dans la MPI (jusqu'à 46 % des cas versus 16 % des
patients MPI). Elles sont le plus souvent fixées et focales :
postures et contractures des mains. L'antécolis, consistant en une
flexion anormale du cou vers l'avant, est un signe caractéristique.
Il est considéré comme une dystonie cervicale et appartient
aux « drapeaux rouges » (tableau 4).
La dysarthrie et les troubles
de déglutition
La dysarthrie est précoce et semble mixte, combinant l'hypophonie
monotone et bégayante du syndrome parkinsonien à la dysarthrie
cérébelleuse scandée et irrégulière. Les troubles de
déglutition sont également fréquents et entraînent
régulièrement des toux lors des repas, puis des fausses routes avec
risque accru de pneumonie d'inhalation.
L'hypersalivation
Elle est fréquemment rencontrée dans l'AMS et conduit à une gêne
importante et à un risque accru de fausses routes.
L'hypersalivation est liée à une réduction de la déglutition plus
qu'à une surproduction salivaire.
Les douleurs
Elles sont présentes dans près de la moitié des cas. Elles sont le
plus souvent ostéo-articulaires (environ de 2/3 des cas), liées à
des phénomènes dystoniques (plus de 1/5 des cas), à la dopathérapie
(16 %) ou mixtes (19 %). Les douleurs sensitives (environ 1/3
des cas) semblent moins fréquentes que dans la maladie de Parkinson
[21].
Les troubles cognitifs
Des troubles cognitifs sont fréquemment observés chez les patients
AMS-P. Ils sont de type sous-cortico-frontal et plus sévères
que ceux des patients atteints d'une MPI pour une même durée de la
maladie [22]. Dans cette étude, les patients AMS étaient comparés à
des patients atteints d'une MPI (appariés pour la durée de la
maladie et pour la sévérité des signes moteurs) et à un groupe
contrôle. Par rapport aux MPI, les patients AMS pouvaient nommer
moins de mots et commettaient plus d'erreurs de persévération
au Wisconsin Card Sorting Test et d'interférences au test de
Stroop.
D'autres auteurs ont étudié les différences entre les patients
porteurs d'AMS-P et d'AMS-C. Les patients AMS-P présentaient
une atteinte des fonctions visuo-spatiales, des praxies
constructives, une diminution de la fluence verbale et une atteinte
globale des fonctions exécutives alors que les patients AMS-C
présentaient une atteinte moins sévère, portant essentiellement sur
les fonctions visuo-spatiales et constructives [23]. Dans cette
dernière étude, l'utilisation du MMSE n'a pas permis de déceler de
différences par rapport à un groupe contrôle.
Les examens complémentaires
L'imagerie conventionnelle et fonctionnelle
L'IRM cérébrale aide au diagnostic différentiel. On peut ainsi
observer, dans l'AMS, une atrophie putaminale, pontique et des
pédoncules cérébelleux moyens. Sur les séquences pondérées en T2,
on peut souvent noter une hypo-intensité de la partie postérieure
du putamen, parfois associée à un hypersignal de la bordure
postérolatérale du putamen, ainsi qu'un hypersignal en forme de «
croix » pontique et plus rarement des hypersignaux floconneux des
pédoncules cérébelleux moyens [24] (figure 1).
La séquence T2* ou T2 EG (Echo Gradient) semble détecter de
façon plus précoce l'hyposignal putaminal lié à un dépôt de fer.
Cet hyposignal putaminal est nettement plus fréquent dans l'AMS que
dans les autres syndromes parkinsoniens, même s'il n'est pas
spécifique. En pratique, la séquence T2* peut permettre d'aider au
diagnostic devant un syndrome parkinsonien répondant mal à la
lévodopa. En outre, l'IRM de diffusion semble permettre de
dissocier de façon plus spécifique les AMS des MPI [25]. L'IRM
cérébrale peut être cependant normale au début de maladie.
La tomographie par émission de positons (TEP) avec le
[18F]-fluorodésoxyglucose peut mettre en évidence
un hypométabolisme du cervelet ou du striatum [26]. Chez un
patient présentant un syndrome parkinsonien atypique sans syndrome
cérébelleux, la démonstration par TEP d'un hypométabolisme
cérébelleux permet le diagnostic d'une AMS-P « possible »
(tableau 2). De même, chez un
patient présentant un syndrome cérébelleux sans syndrome
parkinsonien, l'observation d'une dénervation dopaminergique
nigrostriée par tomographie d'émission monophotonique (TEMP)
ou TEP est en faveur d'un diagnostic d'AMS-C « possible ».
Toutefois, les examens par TEP ne sont pas actuellement des examens
de routine.
Les examens de la dysautonomie
Les tests cardiovasculaires
Les fonctions autonomes peuvent être appréciées par des tests
simples comme les tests de réactivité cardiovasculaire.
Les tests dynamiques au lit du patient
La Haute autorité de santé (HAS) préconise la réalisation de deux
tests pour le dépistage de la dysautonomie, l'épreuve de
respiration ample et le lever actif. Le premier consiste en la
mesure de la variabilité de la fréquence cardiaque lors de la
respiration, qui diminue au cours de l'inspiration et augmente
lors de l'expiration. Le résultat est indiqué comme la
différence moyenne entre les fréquences cardiaques maximale et
minimale au cours de 6 cycles de respiration ample.
Les valeurs obtenues sont interprétées en fonction de l'âge du
patient. Le deuxième test mesure la pression artérielle et la
fréquence cardiaque en position couchée (après 5 minutes de
repos) et debout (pendant au moins 3 minutes après le lever).
Ce deuxième test comprend le calcul du rapport 30/15 à partir
d'un enregistrement d'ECG. Ainsi, l'intervalle RR à la
15e et à la 30e seconde après le lever actif
est mesuré puis utilisé pour le calcul du rapport. Les valeurs
obtenues sont également interprétées en fonction de l'âge du
patient.
La perturbation des deux tests confirme la dysautonomie. Si
seulement un des tests est anormal, il est recommandé de réaliser
4 tests dynamiques (la réalisation d'un cinquième test est
optionnelle), avec une analyse des fluctuations de la pression
artérielle et de la fréquence cardiaque enregistrées en continu au
repos et lors des différents tests dynamiques (épreuve de
respiration ample, épreuve du lever actif, manœuvre de Valsalva,
épreuve de contraction isométrique de l'avant-bras, hand-grip, et
épreuve de verticalisation passive, tilt-test). Ces tests de
niveau 2 doivent être réalisés par une équipe spécialisée
disposant du matériel nécessaire. Une dysautonomie est alors
considérée comme avérée si 2 des 4 tests sont
anormaux.
La mesure ambulatoire de la pression artérielle
(MAPA)
La MAPA permet un enregistrement de la PA au cours du nycthémère
dans un contexte plus physiologique. Chez le sujet normal, on
constate une hypotension et une bradycardie relative pendant la
nuit. La variabilité nycthémérale de la PA est perturbée chez
les patients dysautonomiques avec disparition du cycle nycthéméral.
Des variations accrues de la PA au cours de la période diurne
peuvent traduire une hypotension orthostatique.
Les explorations biochimiques et pharmacologiques
Elles ne sont pas de pratique courante. De nombreuses mesures
de catécholamines ont été utilisées pour fournir un index de la
fonction autonome. Dans l'AMS, les taux au repos de la
norépinéphrine sont le plus souvent normaux, avec une augmentation
absente ou faible lors de l'orthostatisme.
Les tests de stimulation de l'hormone de croissance peuvent
également être utilisés : la réponse de l'hormone de croissance à
la clonidine (un agoniste α2-adrénergique) ou à l'arginine est
réduite dans l'AMS par rapport à la MPI. La dernière semble
être plus pertinente dans le diagnostic différentiel que celle à la
clonidine [27], mais les deux tests ne sont pas réalisés en
pratique courante.
La scintigraphie cardiaque
au [123I]-méta-iodobenzyl-guanidine (MIBG)
La fixation cardiaque de [123I]-MIBG diminue dans les
maladies du système nerveux autonome comportant une lésion
végétative post-ganglionnaire, telles que le diabète et la MPI, et
reste normale dans les atteintes pré-ganglionnaires comme celle de
l'AMS. Cependant, cette fixation décroît avec le temps chez
certains patients AMS et quelques patients MPI ont un taux
relativement préservé au tout début [28]. Les résultats
peuvent être influencés par les coronaropathies, les insuffisances
cardiaques, les inhibiteurs de la recapture des monoamines et
certains traitements antiparkinsoniens (qui doivent être arrêtés
avant la scintigraphie) [28].
Les explorations urodynamiques
L'examen urodynamique par un cathéter multivoies de petit calibre
permet d'étudier précisément le fonctionnement vésico-sphinctérien
à l'aide de l'enregistrement du débit urinaire durant la miction,
de la capacité vésicale, des variations de pression dans la vessie
et dans l'urètre, et l'enregistrement de l'activité électrique du
sphincter strié de l'urètre.
L'hyperactivité du détrusor est observée chez jusqu'à deux tiers
des patients dans les premières années de la maladie. Contrairement
à la MPI, 50 % des patients AMS présentent une dyssynergie
vésico-sphinctérienne. Au cours de l'évolution, la majorité des
patients développe une rétention urinaire dans le contexte d'une
hypoactivité du détrusor. Le résidu post-mictionnel se situe
en moyenne entre 160 et 275 mL dans les stades plus
évolués, contrairement à la MPI où il est absent dans la majorité
des cas et toujours inférieur à 100 mL.
L'électromyogramme du sphincter anal peut mettre en évidence la
dénervation du sphincter anal, caractéristique de l'AMS, due à une
atteinte du noyau sacré d'Onuf (centre somatique). Cependant, cette
dénervation peut être également observée en cas de facteurs
confondants (grossesses multiples, chirurgie périnéale) et chez des
patients ayant une PSP.
Diagnostic différentiel
La maladie de Parkinson et les autres syndromes
parkinsoniens
Le diagnostic d'AMS peut être difficile au début de la maladie.
Mais, dans une étude anatomoclinique portant sur 59 patients
en fin d'évolution, la sensibilité et la spécificité étaient
satisfaisantes pour le diagnostic d'une AMS [11]. Une grande étude
clinique portant sur environ 400 patients AMS, avec
corrélation anatomo-clinique dans une grande partie des cas, a
confirmé les bonnes sensibilité et spécificité du diagnostic
clinique dans les stades évolués [29]. Pour faciliter le diagnostic
différentiel entre la MPI et les syndromes parkinsoniens
neurodégénératifs sporadiques dans les stades précoces, des signes
d'alerte (« drapeaux rouges ») (tableau 4) ont été proposés [30].
La maladie de Parkinson
Les critères cliniques et évolutifs en faveur du diagnostic de
maladie de Parkinson sont : un début unilatéral, la présence d'un
tremblement de repos, une évolution progressive, une amélioration
significative (> 70 %) par la lévodopa du côté initialement
atteint, l'apparition de mouvements choréiques intenses induits par
la lévodopa au cours de l'évolution, une sensibilité à
la lévodopa pendant 4 ans au moins, une durée d'évolution
supérieure à 9 ans [31].
Les patients atteints d'une MPI peuvent aussi développer une
dysautonomie, mais elle est moins sévère et moins précoce [32,
33].
Les autres syndromes parkinsoniens dégénératifs
La paralysie supranucléaire progressive (PSP)
La PSP ou maladie de Steele-Richardson-Olszewski est aussi
fréquente que l'AMS. L'âge de début est de 60 à 65 ans.
Récemment, plusieurs phénotypes cliniques de PSP ont été déterminés
[34] : une forme dite « parkinsonienne » PSP-P, définie par la
présence d'un tremblement, d'une asymétrie au début de la maladie
et d'une réponse initiale modérée à la lévodopa ; cette forme peut
être confondue avec une MPI débutante. Une autre forme dite «
syndrome de Richardson » a les caractéristiques habituelles de la
PSP avec des troubles de la posture, des chutes précoces, des
atteintes oculaire et cognitive. D'autres formes cliniques émergent
comme la forme PSP-PAGF (pure akinesia with gait freezing) qui se
caractérise par une atteinte précoce de la marche avec un freezing,
une micrographie et une hypophonie, et la forme PSP-PNFA
(progressive non-fluent aphasia) avec apraxie de la parole.
La dégénérescence corticobasale (DCB)
La DCB, maladie neurodégénérative rare, se manifeste cliniquement
par la combinaison variable d'un syndrome parkinsonien asymétrique
et peu sensible à la lévodopa, de signes sensoriels corticaux,
d'une apraxie, de troubles phasiques, d'un syndrome du « membre
étranger », d'une dystonie focale des membres et de myoclonies.
Le phénomène du « membre étranger » est très évocateur mais
inconstant. Des myoclonies spontanées ou réflexes sont
présentes dans plus de la moitié des cas. La forme habituelle
de la maladie affecte essentiellement la motricité alors que les
fonctions intellectuelles sont, au moins partiellement, préservées.
Cependant, des séries clinicopathologiques ont révélé que la
maladie pouvait prendre des présentations plus variées avec parfois
des troubles cognitifs prédominants.
Les meilleurs facteurs prédictifs du diagnostic de DCB au début
de la maladie sont : un syndrome parkinsonien asymétrique
dopa-résistant, une dystonie d'un membre, une apraxie idéomotrice
asymétrique et des myoclonies [35].
La démence à corps de Lewy (DCL)
La DCL désigne une démence dégénérative progressive associée à des
manifestations psychiatriques, des fluctuations de la
cognition, des hallucinations visuelles (typiquement récurrentes et
détaillées) et un syndrome parkinsonien. La DCL est la seconde
cause de démence dégénérative chez les sujets âgés [36]. Elle est
rarement un diagnostic différentiel de l'AMS, mais la dysautonomie
peut être importante dans la DCL.
Les atrophies cérébelleuses
Les atrophies cérébelleuses héréditaires
Les atrophies cérébelleuses héréditaires, aussi dénommées ataxies
héréditaires, constituent un groupe hétérogène de pathologies
neurodégénératives dont la manifestation est exceptionnelle après
40 ans [37].
Seules les ataxies spino-cérébelleuses de manifestation tardive
peuvent poser un problème de diagnostic différentiel. Dans
certaines formes, des symptômes extrapyramidaux associés à une
dénervation dopaminergique nigrostriée, un syndrome pyramidal ou
des troubles cognitifs peuvent être observés [38]. Les troubles
urinaires sont également fréquents, mais moins sévères que dans
l'AMS [38, 39].
Les atrophies cérébelleuses acquises
Compte tenu des différents éléments de l'interrogatoire, de
l'examen clinique et des examens complémentaires, notamment de
l'IRM, celles-ci posent rarement un problème de diagnostic.
Les autres atrophies cérébelleuses tardives
et sporadiques
Les ataxies cérébelleuses sporadiques d'étiologie indéterminée à
début tardif surviennent chez un adulte sans histoire familiale ni
cause secondaire apparente, évoluant lentement dans une situation
de syndrome cérébelleux isolé. Elles ont une survie bien meilleure
que celle de l'AMS. L'apparition d'une dysautonomie et/ou d'un
syndrome parkinsonien fait craindre une évolution vers une
AMS-C. Un facteur prédictif d'évolution vers une AMS est l'âge de
début supérieur à 51 ans [40].
La dysautonomie primitive isolée
Elle est caractérisée par une hypotension orthostatique sévère
[41]. Les autres signes sont des troubles de la sudation, une
constipation ou une diarrhée, des troubles urinaires et une
impuissance. La gêne fonctionnelle résulte essentiellement de
l'hypotension orthostatique qui peut rester isolée. Pour la plupart
des auteurs, l'atteinte du système nerveux autonome est purement
périphérique. Des cas avec une atteinte centrale ayant un
pronostic plus péjoratif évoquent l'évolution vers une AMS.
Traitement
Le traitement du syndrome parkinsonien
La lévodopa
Un tiers des patients répond cliniquement au traitement par
lévodopa, souvent de manière transitoire (durant 1 à
2 ans). Une réponse excellente à la lévodopa (plus de 70 % de
bénéfice) n'est présente que chez 10 % des patients au début de la
maladie et seulement 2 % en fin d'évolution. En revanche, l'arrêt
de la lévodopa peut entraîner une détérioration de l'état moteur
après un délai de quelques jours, même si le bénéfice moteur
n'était pas initialement apparent [42]. Les effets secondaires
de la lévodopa, à type d'hypotension orthostatique (aggravée ou
induite), mais aussi les cauchemars, sont un facteur limitant
d'augmentation du traitement. Les dyskinésies dopa-induites sont
moins fréquentes que dans la MPI, mais elles peuvent apparaître
même en l'absence d'efficacité de la lévodopa. Dans plus de la
moitié des cas, les dyskinésies sont atypiques, de localisation
cervicale et oro-faciale. S'il n'existe aucune réponse évidente en
atteignant au moins 1 g de lévodopa par jour pendant au moins
3 mois, cette réponse ne sera probablement jamais obtenue
[42].
Les dystonies sévères peuvent être traitées par des
antispastiques et/ou par des injections de toxine botulique.
Les dystonies orofaciales induites par la lévodopa peuvent
être améliorées par la réduction des doses.
Les agonistes dopaminergiques
Ils sont rarement utilisés du fait du peu d'efficacité mais aussi
de la survenue d'effets secondaires à type de confusion,
d'hallucinations et d'hypotension orthostatique [43].
L'amantadine
Il semble que certains patients répondent occasionnellement à ce
traitement. Cependant, une étude contrôlée pilote n'a pas pu
objectiver d'amélioration sur le syndrome parkinsonien [44].
La kinésithérapie et la réadaptation
fonctionnelle
Elles sont essentielles pour tenter de faciliter les déplacements
et de prévenir les chutes. Il n'existe pas de prise en charge
spécifique à l'AMS.
Le traitement du syndrome cérébelleux
Le syndrome cérébelleux semble peu sensible aux différents
traitements dans la majorité des cas. Quand le tremblement d'action
ou les myoclonies sont prédominants, le clonazepam, le valproate ou
la levetiracetam peuvent être efficaces. Des succès
occasionnels avec le baclofène, des traitements cholinergiques ou
l'amantadine ont été rapportés [42].
Le traitement de la dysautonomie
L'hypotension orthostatique
Les options non pharmacologiques sont représentées par une bonne
hydratation, un régime riche en sel et des bas de contention qui
augmentent le retour veineux. Des repas plus fréquents et de
petite quantité permettent d'étaler la consommation totale de
glucides et ainsi de réduire l'hypotension post-prandiale.
L'inclinaison de la tête (surélévation de 30°) pendant la nuit, en
stimulant le système rénine-angiotensine-aldostérone, augmente le
volume intravasculaire jusqu'à 1 litre. Elle est particulièrement
utile pour réduire l'hypotension du petit matin [42].
La midodrine a montré son efficacité sur l'hypotension
orthostatique neurogène en augmentant les résistances vasculaires
périphériques [45] et a reçu l'autorisation de mise sur le marché
dans cette indication. Cet agoniste α-adrénergique peut être
utilisé jusqu'à 40 mg/j maximum en trois ou quatre prises
(dernière prise à 16 heures pour éviter l'hypertension
artérielle de décubitus). Il existe un risque potentiel de
rétention urinaire par augmentation du tonus du sphincter urétrale
chez les patients ayant déjà souvent une hypertonie
sphinctérienne.
La fludrocortisone (50 μg le matin, jusqu'à 300 μg)
agit par augmentation du volume sanguin circulant en diminuant les
pertes hydrosodées. Elle est uniquement disponible en pharmacie
hospitalière. Il est important de surveiller la prise de poids
et la kaliémie (risque d'hypokaliémie).
La pyridostigmine a permis une amélioration
de l'hypotension orthostatique contre placebo [46]. Singer et
Low [47] proposent de l'utiliser seule pour l'hypotension
orthostatique modérée en commençant par 30 mg 2 à
3 fois par jour (dose maximale de 180 mg/j).
D'autres traitements visant à augmenter la masse sanguine allant
de la correction d'une anémie jusqu'à l'érythropoïétine peuvent
être exceptionnellement utilisés.
Les troubles vésico-sphinctériens
Les traitements principaux pour améliorer l'hyperactivité du
détrusor sont les anticholinergiques (oxybutinine, chlorure de
trospium) et la neurostimulation tibiale postérieure. Cependant,
les anticholinergiques peuvent aggraver la rétention urinaire et
une surveillance du résidu post-mictionnel devra être effectuée
régulièrement. L'hyperactivité sphinctérienne peut être améliorée
par des alpha-bloquants (alfuzosine, doxazosine, tamsulosine), mais
ils peuvent aggraver l'hypotension orthostatique, contrairement aux
injections de toxine botulique du sphincter, thérapeutique
prometteuse.
Devant une rétention urinaire importante, des sondages
intermittents doivent être réalisés. Cependant, chez les patients à
des stades très avancés, un cathéter transcutané sus-pubien peut
devenir nécessaire. La chirurgie de la prostate doit être évitée
dans la mesure du possible car une incontinence permanente peut
apparaître. La desmopressine, analogue de la vasopressine,
réduit la polyurie nocturne et pourrait améliorer l'hypotension
orthostatique matinale [48]. Ce traitement nécessite une
surveillance du ionogramme.
L'impuissance
Le citrate de sildénafil a montré son efficacité dans la
dysfonction érectile dans une étude contrôlée chez les patients
AMS. Cependant, la prudence est nécessaire à cause des effets
cardiovasculaires fréquents, particulièrement l'hypotension
orthostatique [49].
La constipation
Le régime riche en fibre et les laxatifs sont les traitements de
première ligne pour la constipation. Ainsi, les fibres alimentaires
ou le laxatif osmotique comme le polyéthylène glycol 3350 ont
montré une certaine efficacité [42].
Les troubles respiratoires et les troubles
du sommeil
Les troubles respiratoires nocturnes
Le traitement actuel du syndrome des apnées de sommeil consiste en
une ventilation mécanique non invasive à pression positive continue
lors du sommeil pour reperméabiliser les voies aériennes
supérieures. Cependant, le décès survenu chez deux patients
quelques jours après le début de la ventilation nocturne et un
arrêt nécessaire chez 5 en raison d'une intolérance dans une
série de 17 patients remettent en question cette prise en
charge [50].
Les RBD (rapid eye movement behavior disorder)
Malgré le manque d'études contrôlées, le clonazépam à faible dose
(5 gouttes au coucher) semble réduire, voire éliminer les symptômes
bien qu'il puisse aggraver les apnées obstructives.
Les autres signes
La dysarthrie
Les séances d'orthophonie sont indispensables pour la rééducation
des troubles d'élocution sans qu'il existe des protocoles
spécifiques pour l'AMS. La méthode de Lee Silverman est
efficace dans la MPI [51], mais son efficacité dans l'AMS nécessite
une confirmation.
Les troubles de déglutition
L'orthophonie a sa place dans la rééducation des troubles de
déglutition. De plus, on peut conseiller aux patients des
aliments et boissons ayant une texture stimulante, comme par
exemple des boissons gazeuses et fraîches, et d'adopter une posture
avec la tête légèrement inclinée en avant lors des repas. Chez
certains patients, se pose l'indication d'une gastrostomie
percutanée en raison d'un risque accru de pneumonie d'inhalation.
Il n'existe pas de données dans la littérature confortant
cette approche thérapeutique.
L'hypersalivation
Les médicaments anticholinergiques comme la scopolamine
transdermique, l'atropine sublinguale, l'irradiation locale de
glandes salivaires et les interventions chirurgicales aboutissent à
des bénéfices variables et sont souvent associés à des effets
secondaires comme une sécheresse buccale. Les injections de
toxine botulique dans les parotides et parfois dans les glandes
sous-mandibulaires engendrent une diminution significative de la
sécrétion de salive chez les patients AMS par rapport au placebo
[52]. Cet effet peut durer de 6 semaines à 6 mois.
Le centre de référence et l'association
de patients Aramise
Le pronostic défavorable et la rareté de cette maladie ont souvent
engendré, chez les patients et leur entourage, un sentiment
d'abandon par le corps médical. Le vécu de l'annonce du
diagnostic et le manque d'encadrement dans la prise en charge
étaient durement ressentis par le patient et l'aidant.
Dans le cadre du premier plan national pour améliorer la prise
en charge des maladies rares (2005-2008), le centre de référence
AMS a été créé en 2006. Il réunit les compétences des
équipes de Bordeaux (Tél : 05 57 65 64 61,
http://asso.orpha.net/ARAMISE/cgi-bin/file/centre_reference/Plaquette_Cdref_Bordeaux.pdf)
et Toulouse (Tél : 05 61 77 22 38,
http://www.chu-toulouse.fr/IMG/pdf/Plaquette_Centre_de_Reference_AMS_Toulouse_-210909.pdf)
et a, comme tout centre de référence, les missions suivantes : 1)
l'expertise, 2) le recours, 3) l'organisation de la filière de
prise en charge sanitaire et médico-sociale, et 4) l'initiation et
la coordination de la recherche, ainsi que 5) la surveillance
épidémiologique. Le recrutement des patients est d'abord
régional (75 % des malades viennent du grand Sud-Ouest), mais 25 %
des patients viennent d'une autre région de France, confirmant la
dimension nationale du centre qui se fait progressivement
reconnaître. Par ailleurs, des avis sont régulièrement donnés par
téléphone et e-mail. Lors de la consultation, les patients
rencontrent une équipe pluridisciplinaire, composée du médecin
référent, de l'infirmière coordonnatrice et de l'ergothérapeute.
Pour la consultation d'annonce du diagnostic, la procédure prévoit
une plage horaire de 1h30, suivie d'une consultation paramédicale
de soutien si nécessaire.
On peut espérer que la labellisation récente de plusieurs
centres de compétences (Clermont-Ferrand, Dijon, Lille, Limoges,
Lyon/Grenoble, Marseille, Montpellier et Poitiers) et l'existence
de centres de référence du sous-groupe de maladies neurologiques
rares à expression motrice et cognitive compétents pour l'AMS
(Angers, Créteil, Paris) permettra une meilleure prise en charge
des patients atteints d'AMS sur l'intégralité du territoire
français. Cependant, aucun moyen financier n'a été accordé à ces
centres.
Concernant sa mission d'expertise, le centre de référence rédige
actuellement, avec l'HAS, des recommandations visant à
l'établissement du diagnostic et la prise en charge thérapeutique
de l'AMS. Elles devraient être disponibles fin 2010.
Le centre de référence a des liens étroits avec l'association de
patients Aramise. Cette dernière dispose d'un site Internet
(http://asso.orpha.net/ARAMISE/cgi-bin/index.php?lng=fr) mettant à
disposition des informations et documents pouvant aider le patient,
son entourage et les soignants dans la compréhension de la maladie.
Le centre a contribué à la rédaction de plusieurs de ces
documents, tous téléchargeables sur ce site (« Livret d'accueil
d'Aramise Aquitaine », « Guide à l'attention des aidants », « Guide
d'information sur les soins palliatifs). Par ailleurs, plusieurs
patients sont venus en consultation par le biais de
l'association.
Conclusion
L'AMS est une affection neurodégénérative dont le diagnostic reste
essentiellement clinique. L'IRM cérébrale et l'imagerie
fonctionnelle peuvent aider le clinicien à rechercher plus
précocement les signes radiologiques en faveur d'une AMS.
Les traitements médicamenteux du syndrome parkinsonien, mais
surtout du syndrome cérébelleux, restent décevants. En revanche, le
traitement symptomatique de la dysautonomie, à la fois
cardiovasculaire et vésico-sphinctérienne, peut améliorer la
qualité de vie des patients. L'accompagnement, le soutien
psychologique, la prise en charge sociale et ergothérapique sont
tout aussi importants pour améliorer les conditions de vie du
patient AMS.
Conflit d'intérêts
aucun.
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