ARTICLE
Auteur(s) : Pierre
Krolak-Salmon
Centre de mémoire, de ressources
et de recherche de Lyon, Université Claude Bernard
Lyon 1 ; Inserm U821, Hôpital des Charpennes - Hospices civils
de Lyon
L’intérêt du diagnostic étiologique d’un trouble cognitif ou
d’un syndrome démentiel à un stade précoce ne fait plus de doute.
Alors que les soins proposés actuellement ont montré une efficacité
non négligeable à titre individuel et à l’échelle de la population,
les thérapeutiques en développement et dont les cibles protéiques
sont très précises doivent conduire vers un haut niveau d’exigence
quant au diagnostic étiologique.
Les critères diagnostiques cliniques de la maladie d’Alzheimer
(MA) retenus au niveau international datant de plus de 25 ans
[1] apparaissent conservateurs, sensibles mais peu spécifiques.
La recherche de critères neuropsychologiques permettant
d’évoquer un dysfonctionnement mnésique temporal interne,
permettrait d’évoquer plus spécifiquement la maladie d’Alzheimer,
peut-être au prix d’une réduction de la sensibilité [2]. En effet,
la MA peut se révéler dans de nombreux cas par une altération
progressive d’autres secteurs cognitifs que la mémoire épisodique
et, si c’est le cas, à travers d’autres mécanismes que l’altération
du stockage de l’information. Par ailleurs, la sensibilité des
critères diagnostiques cliniques de la maladie ou démence à corps
de Lewy (DCL) n’est pas satisfaisante [3]. Enfin les critères
diagnostiques des démences frontotemporales (DFT) admis dans la
communauté médicale internationale sont anciens et peu spécifiques
[4], alors que les critères diagnostiques des démences vasculaires
ne sont pas consensuels [5]. Les atrophies focales
progressives, en particulier l’atrophie corticale postérieure ou
syndrome de Benson, l’aphasie primaire progressive, l’atrophie
corticobasale, ne sont que des syndromes clinicoradiologiques en
relation avec diverses pathologies sous-jacentes, dont une
proportion honorable de MA [6]. Enfin, il apparaît que les
pathologies pures à l’origine de syndrome démentiel sont
minoritaires, la symptomatologie cognitive étant le plus souvent
expliquée par l’association de lésions histologiques, telles que
plaques séniles, dégénérescences neurofibrillaires, corps de Lewy,
lésions vasculaires, gliose et spongiose [7].
L’ensemble de ces éléments nous conduisant à la prudence quant
au diagnostic étiologique clinique, doit nous inciter à utiliser un
faisceau d’arguments beaucoup plus vaste que la présentation
clinique en incorporant de nouveaux biomarqueurs biologiques et de
neuro-imagerie.
La biologie
L’examen du liquide céphalorachidien (LCR) en contact direct avec
le système nerveux central permet de rechercher in vivo certaines
modifications neurochimiques induites par les maladies
neurodégénératives [8]. La ponction lombaire est un acte
invasif, mais elle est bien tolérée par les patients âgés [9].
Protéine β amyloïde
La voie amyloïdogène dépendant des activités des enzymes β- et
γ-secrétases génère un peptide Aβ de 40 acides aminés
(Aβ1-40) et, de façon plus minoritaire, un peptide Aβ
neurotoxique de 42 acides aminés (Aβ1-42). Comme le
suggèrent les formes génétiques de la maladie, le processus
physiopathologique de la MA pourrait être sous-tendu en partie par
une surproduction et un défaut de clairance de l’Aβ, en particulier
de la forme de 42 acides aminés [10].
Une diminution de la concentration intrathécale
d’Aβ1-42 est observée dans la MA [11], comme dans
d’autres pathologies neurodégénératives avec dépôts amyloïdes comme
la DCL [12], la démence vasculaire ou la maladie de
Creutzfeldt-Jakob, [13]. Ainsi, le dosage de l’Aβ1-42
dans le LCR permettrait de discriminer les patients atteints de MA
des sujets sains avec une sensibilité et une spécificité
supérieures à 85 % [14]. La diminution de l’Aβ1-42
intrathécale serait corrélée au nombre de plaques séniles [15].
Cette diminution serait aussi proportionnelle à la quantité de
dépôts amyloïdes intracérébraux détectée in vivo grâce à la
tomographie par émission de positons (TEP) [16]. La diminution
intrathécale de la concentration de l’Aβ1-42 refléterait
ainsi sa séquestration intracérébrale, détectée dès le stade
prodromal de la maladie [17], sans corrélation avec le stade
évolutif de la maladie [18].
Outre les formes de 40 et 42 acides aminés, il existe
d’autres formes d’Aβ dans le LCR, en particulier des formes
tronquées à l’extrémité N-terminale du peptide de 42 acides
aminés (Aβ4/5/8/9-42). Ces formes N-tronquées
représenteraient plus de 60 % de toutes les formes d’Aβ cérébrales
[19]. Leur valeur diagnostique n’est pas établie.
Tau et tau phosphorylées
Une augmentation de la concentration intrathécale de la protéine
tau est observée dans la MA [20]. Sa concentration dans le LCR
serait corrélée avec la quantité de DNF intracérébrales [21].
Cependant, cette augmentation de la protéine tau dans le LCR n’est
pas spécifique de la MA mais plutôt de la lyse neuronale
puisqu’elle est observée, à des concentrations différentes, dans la
maladie de Creutzfeldt-Jakob [22] ou encore après un accident
vasculaire cérébral [23]. De plus, la concentration de cette
protéine est augmentée au stade du trouble cognitif léger considéré
comme le stade prodromal de la MA [24].
Dans la MA, les protéines tau sont hyperphosphorylées, perdant
ainsi leur capacité d’association aux microtubules pour s’agréger
et former les DNF. Cette hyperphosphorylation serait la conséquence
d’un déséquilibre enzymatique kinase/phosphatase, puisque d’autres
protéines sont hyperphosphorylées dans la MA [25]. Une augmentation
de la concentration des protéines tau phosphorylées (p-tau) dans le
LCR est observée dans la MA à un stade démentiel [26] ou prodromale
[24]. Le déclin cognitif serait corrélé à l’augmentation
intrathécale des p-tau [27]. Le dosage des p-tau dans le LCR a
permis un gain de spécificité comparativement aux dosages des
protéines tau totales et Aβ1-42. Par exemple, la
p-tau231 permettrait de distinguer les patients avec MA des
DFT avec une spécificité supérieure à 90 % [27], et de prédire la
conversion du stade du trouble cognitif léger vers la démence avec
une sensibilité de 80 % [28].
Des coupures protéolytiques donnant lieu à des protéines tau
tronquées seraient impliquées dans la formation des DNF.
Les protéines tau tronquées seraient plus sensibles à
l’hyperphosphorylation, ce qui favorise leur accumulation [29].
Combinaison de marqueurs du LCR
Le ratio des protéines tau/Aβ1-42 permet d’augmenter la
spécificité du diagnostic de MA par rapport aux autres démences
neurodégénératives [30]. La combinaison de la protéine tau et
du peptide Aβ1-42 permet de distinguer les patients
atteints d’une MA des patients ayant une DFT avec une sensibilité
et une spécificité de 85 % [31]. L’utilisation de ces biomarqueurs
peut être particulièrement utile pour discriminer les MA avec
syndrome dysexécutif prédominant et les DFT de forme frontale.
La spécificité de ce ratio pour discriminer une MA d’une
démence vasculaire est supérieure à 80 % [30], cependant ce ratio
serait moins performant dans la distinction d’une MA et d’une DCL
[32] puisque les lésions caractéristiques de ces deux pathologies
sont souvent associées. L’utilisation de cette combinaison permet
d’obtenir une sensibilité de 95 % et une spécificité de 83 % pour
la détection des patients d’une MA prodromale [24]. Le risque
pour un patient avec trouble cognitif léger de développer une
démence de type Alzheimer est multiplié par 18 dans cette
dernière étude lorsque ses concentrations en protéines tau et
Aβ1-42 dans le LCR atteignent les valeurs seuils. Enfin,
le ratio tau/Aβ1-42 pourrait être précocement informatif
puisqu’il semble prédictif d’une altération cognitive chez les
sujets asymptomatiques [33], le risque de développer une démence à
8 ans étant multiplié par 5 chez les sujets avec un ratio
tau/Aβ1-42 élevé. Des variations plus importantes
des protéines amyloïde, tau totales et phospho-tau seraient
associées à des profils cognitifs marqués par une amnésie, une
altération des fonctions exécutives et de la vitesse de traitement
plus prononcées [34].
Le gold standard pour valider un biomarqueur est bien entendu la
neuropathologie, les performances diagnostiques étant limitées in
vivo par celles du diagnostic clinique. En effet, les taux de
protéine Aβ1-42 et de protéine tau sont respectivement
corrélés à la charge amyloïde et aux DNF intracérébrales. Lorsque
l’examen neuropathologique est utilisé comme référent, la
sensibilité et la spécificité des biomarqueurs amyloïde et tau
combinés atteignent respectivement plus de 90 % et 85 %, la valeur
prédictive étant alors de 90 % [35].
Vers des marqueurs sériques
La recherche de biomarqueurs sériques de la MA a récemment été
marquée par la découverte d’une combinaison de 18 protéines
impliquées notamment dans l’inflammation, la croissance cellulaire,
la neuroprotection, permettant de discriminer dans 95 % des cas les
échantillons issus de patients avec MA versus des contrôles sains
ou des patients affectés par une autre pathologie neurodégénérative
[36]. Les données brutes ont même été réanalysées grâce à des
modèles statistiques sophistiqués permettant de dégager une
combinaison spécifique plus simple de 5 protéines [37].
De nouvelles études sont nécessaires pour confirmer les
implications en routine.
L’imagerie anatomique
Outre l’exclusion des lésions expansives et vasculaires, l’imagerie
structurale, en particulier l’IRM, permet de caractériser les
pathologies à l’origine d’un trouble cognitif ou d’un syndrome
démentiel. L’atrophie précoce des régions temporales internes
serait caractéristique de la MA [38], en relation avec la sévérité
de la maladie [39]. L’atrophie de la région hippocampique est
évaluée selon différentes méthodes, l’analyse visuelle (méthode
semi-quantitative), les mesures linéaires et surfaciques, les
mesures volumétriques, manuelles ou automatisées.
La volumétrie fait appel à des techniques automatisées peu
répandues [40]. Le taux annuel d’atrophie hippocampique dans
la MA est estimé de 2,2 à 5,9 %, alors qu’il est inférieur à
1,7 % chez le sujet sain [39]. Cette atrophie permettrait de
prédire la conversion du stade du trouble cognitif léger vers la
démence de type Alzheimer, mais la sensibilité et la spécificité
seraient insuffisantes [41]. Certains travaux ont réalisé des
mesures couplées de l’hippocampe et du cortex entorhinal permettant
de distinguer les sujets MA des sujets normaux avec une sensibilité
et une spécificité intéressantes (respectivement de 80-100 % et
80-95 %) [42]. Cependant, la mesure du cortex entorhinal est encore
plus complexe et les résultats des études contradictoires.
D’autres techniques comme le tenseur de diffusion, sensible aux
mouvements aléatoires des molécules d’eau dans les tissus et
permettant la tractographie [43], et la morphométrie automatisée ou
Voxel-based morphometry (VBM) présentant une carte statistique des
variations de volume de substance grise et blanche [44], pourraient
permettre à l’avenir d’optimiser la discrimination anatomique des
patients. Enfin, une technique de microscopie par résonance
magnétique à très haut champ pourrait permettre de visualiser les
plaques amyloïdes in vivo [45].
L’imagerie métabolique
Alors que la TEP avait montré des anomalies focales du métabolisme
du glucose évocatrices de certaines pathologies neurodégénératives,
la tomographie par émission monophotonique (TEMP ou SPECT) a permis
à moindre coût d’attirer l’attention sur les mêmes régions en
montrant une hypoperfusion. Un hypométabolisme ou une hypoperfusion
de la région du carrefour temporo-pariétal et du cingulum
postérieur sont évocateurs de MA [46]. Des anomalies
hippocampiques peuvent être mises en évidence dès le début de la
maladie lorsque l’on dispose de caméras TEMP performantes.
A un stade plus évolué de la maladie, l’hypoperfusion va
s’étendre et toucher le cortex frontal. L’hypoperfusion rencontrée
dans les DFT respecte les régions du carrefour pour affecter les
régions antérieures, temporales et/ou frontales [47], ce qui permet
d’aider à la discrimination des DFT de la MA révélée par un
syndrome dysexécutif. Les syndromes clinico-radiologiques
comme le syndrome de Benson et l’aphasie primaire progressive se
caractérisent par des anomalies métaboliques dans les régions en
cause, sans préjuger de l’étiologie.
L’imagerie de la neurotransmission
La TEMP au ioflupane (DaT-Scan®) met en évidence un
défaut de fixation du putamen lorsque le métabolisme de la dopamine
est altéré comme dans la DCL ou la MP, avec une sensibilité
d’environ 90 % [48]. La comparaison du diagnostic clinique et
de l’imagerie métabolique en utilisant l’examen neuropathologique
comme gold standard a montré que la sensibilité de la TEMP au
ioflupane était de 88 % et sa spécificité de 100 % dans une petite
série publiée par l’équipe de McKeith [3]. Lorsque le syndrome
parkinsonien clinique fait déjà partie d’un faisceau d’arguments
remplissant les critères diagnostiques de la DCL, cet examen a peu
d’intérêt, car il ne peut que confirmer une atteinte de la voie
dopaminergique. Mais lorsque le diagnostic ne peut pas être basé
sur les seuls éléments essentiels ou centraux pour le diagnostic,
la TEMP est un des éléments suggestifs du diagnostic.
Imagerie de la plaque amyloïde
et des DNF
La détection de dépôts amyloïdes pourrait considérablement aider le
diagnostic précoce. L’hypothèse de la “cascade amyloïde” dans la MA
a motivé le développement de traceurs utilisables en TEP comme le
PIB, le SB13 marqué au carbone 11, le BF-227 marqué au
carbone 11, le FDDNP marqué au fluor 18, permettant de visualiser
précocement les dépôts amyloïdes. Le PIB (ou composé B de
Pittsburgh) a bénéficié du plus grand nombre d’études. Une
augmentation de 50 % de la fixation de ce traceur marquant les
feuillets amyloïdes β plissés est observée chez les patients avec
MA légère par rapport aux témoins [49]. La figure 1 montre les
examens TEP au PIB réalisés au CHU de Lyon chez deux patients
atteints de MA et un contrôle. Cette hyperfixation intéressant
principalement le cortex frontal et temporopariétal, y compris le
cingulum postérieur, permet de discriminer plus de 90 % des
patients suspects de MA au stade léger [50]. L’hyperfixation du PIB
semble précéder certains dysfonctionnements neuronaux illustrés par
l’hypométabolisme régional glucidique et la progression de
l’atrophie corticale [51]. Entre 50 et 60 % des patients avec
un trouble cognitif léger, ou mild cognitive impairment (MCI),
défini selon les critères de Petersen, présentent une hyperfixation
du PIB [52]. Cette hyperfixation est corrélée avec le risque de
conversion vers le stade démentiel de la MA et inversement corrélée
aux performances mnésiques [53]. Le développement de
traitements anti-amyloïdes doit inciter à considérer ces patients
avec trouble cognitif léger et hyperfixation d’un traceur amyloïde
comme des patients affectés d’une MA à un stade prodromal ou
pré-démentiel. La spécificité du traceur entre la MA et les
autres démences neurodégénératives comme les DFT et la DCL reste à
démontrer, en particulier grâce aux vérifications
neuropathologiques. Le FDDNP utilisé en TEP est encore peu
étudié malgré deux avantages : le marquage par le fluor
18 beaucoup plus accessible que le carbone 11 et sa
fixation potentielle aux deux types de lésions caractéristiques de
la MA, les dépôts amyloïdes et les dégénérescences
neurofibrillaires. Enfin, la visualisation des plaques amyloïdes
pourrait être possible grâce à l’IRM de haut champ, dont les
applications chez l’homme restent à évaluer [45].
La combinaison de l’imagerie et de la biologie pourrait
permettre d’augmenter les performances du diagnostic précoce [54].
Une relation inversement proportionnelle entre la concentration de
la p-tau231 dans le LCR et le volume de l’hippocampe a été
démontrée dans la MA [55]. Il existe une corrélation entre la
progression de l’atrophie hippocampique et l’augmentation de la
concentration de la p-tau231 ainsi que la diminution de
l’Aβ1-42 dans le LCR des sujets MCI [54].
La concentration de l’Aβ1-42 dans le LCR est
corrélée à la charge amyloïde [16] et la diminution du métabolisme
glucidique [56] détectées par la TEP dans la MA, au stade démentiel
et au stade MCI [52].
Conclusion
Les biomarqueurs de la MA et des maladies apparentées, qu’ils
soient biologiques ou neuroradiologiques, viennent étoffer un
faisceau d’arguments diagnostiques en complément des approches
cliniques et neuropsychologiques. Leur valeur diagnostique
grandissante en fait des outils précieux pour évoquer avec
précision les lésions histologiques sous-jacentes voire les
combinaisons de lésions, et optimiser l’évaluation de l’efficacité
de nouvelles molécules thérapeutiques à visée étiopathogénique.
Points clés
• Les dosages des protéines amyloïde, tau et tau
phosphorylée sont proposés en routine dans plusieurs CHU français.
Généralement, une diminution en deçà de 500 pg/mL de la protéine
Aβ1-42, une augmentation de la protéine tau totale
au-delà de 450 pg/mL et de la p-tau231 au-delà de 75
pg/mL sont fortement évocatrices de MA. Bien que la ponction
lombaire soit bien tolérée chez la personne âgée, elle reste un
acte invasif. Ces tests doivent être réservés aux cas
atypiques ou s’inscrire dans le cadre de la recherche.
• La HAS préconise la réalisation d’une IRM encéphalique
pour le diagnostic étiologique d’un syndrome démentiel, et à
défaut, d’un scanner crânien. Les séquences T1 en plan
hippocampique, T2, T2+, FLAIR sont informatives. Les séquences
de diffusion sont réalisées en cas de démence rapide pour
rechercher des signes évocateurs de maladie de Creutzfeldt-Jakob.
Le DaT-Scan® (TEMP à l’ioflupane) est recommandé en
cas de syndrome démentiel compatible avec une maladie à corps de
Lewy, alors qu’il n’y a pas de syndrome parkinsonien clinique.
Il peut alors apporter un critère diagnostique supplémentaire
en faveur de cette maladie.
• Outre les anomalies corticales focales observées dans les
syndromes de dégénérescence focale, la TEMP ou la TEP au glucose
peuvent objectiver des troubles dans les régions du carrefour
temporo-pariéto-occipital et cingulaire postérieur évoquant une MA.
Cela peut être utile en cas de présentation dysexécutive pour
discriminer la MA d’une DFT. L’imagerie amyloïde et l’IRM de haut
champ font l’objet de différents programmes de recherche.
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