ARTICLE
Auteur(s) : Didier Hannequin
Service de neurologie et Inserm U614, CHU de Rouen
Les relations entre neuropsychologie et génétique répondent à «
l’élargissement de l’horizon » auquel nous conviait le Pr Jeannerod
dans le premier numéro de la Revue de neuropsychologie.
Les neuropsychologues, au contact des patients et des
familles, entendent ces questions relatives aux facteurs génétiques
impliqués dans les pathologies développementales ou dégénératives.
Nous sommes à l’époque des premières réponses et nous devons nous
préparer aux résultats attendus des progrès en génétique. À titre
d’exemple, comment comprendre la fréquence intrafamiliale des
troubles développementaux de la parole, du langage oral ou écrit ?
C’est au sein du cerveau que s’exprime le plus grand nombre de
gènes, en assumant, bien évidemment, qu’il n’y pas plus de « gène
de la grammaire » que de « gène des muscles de la langue ».
Le raisonnement très général est que de nombreux gènes codent
pour des protéines impliquées dans les structures et les circuits
nécessaires au développement de la parole et du langage, que
l’expression de ces gènes dépend à la fois d’autres gènes
constituant le « fond génétique » et de conditions
environnementales telles qu’un individu présente ou non de tels
troubles. Jusqu’à présent, les connaissances se limitaient à des
familles exceptionnelles au sein desquelles la mutation d’un seul
gène était identifiée. Par exemple, les mutations de FOXP2
identifiées pour la première fois en 2001 dans la célèbre famille
KE expliqueraient moins de 2 % des dyspraxies de la parole. En
revanche, cette découverte a permis de s’intéresser à de nombreux
gènes régulés par FOXP2 au sein du cerveau, comme autant de
candidats potentiels. Les méthodes actuelles d’exploration du
génome attestent que les mutations d’un seul gène peuvent ne
toucher que de rares individus mais que l’addition de ces cas,
concernant de nombreux gènes différents, finit par représenter un
nombre significatif d’individus partageant le même phénotype. A
contrario, démonstration est faite que des mutations identiques de
gènes codant par exemple pour les neurexines ou les neuroligines,
peuvent toucher des patients répondant à des critères aussi
différents et hétérogènes que ceux de retard mental, autisme ou
schizophrénie. Les neurexines ou les neuroligines intervenant
dans la synaptogenèse, il est plausible qu’un dysfonctionnement
synaptique puisse être à l’origine commune de dysfonctionnements
cognitifs aussi variés. L’intérêt de ces nouvelles connaissances
d’ordre génétique est d’inciter à de nouvelles questions. En
pratique, les neuropsychologues devraient exercer tout
particulièrement leur curiosité dans ces familles au sein
desquelles coexistent des patients souffrant de diverses
pathologies que certaines soient étiquetées neurologiques et
d’autres psychiatriques, qu’elles soient neurodégénératives ou
développementales. Il y a là une ambition renouvelée pour
l’expertise neuropsychologique puisque la génétique offre de
nouvelles entrées physiopathologiques. À partir de cas
génétiquement déterminés, considérés comme des modèles de
dysfonctionnement (par exemple, du langage ou de la parole),
l’objectif est d’affiner l’analyse des dysfonctions cognitives en
la couplant avec une approche d’imagerie anatomo-fonctionnelle.
Cette approche pourrait contribuer à une meilleure connaissance des
mécanismes sous-jacents et de leurs désordres (à titre
d’hypothèses, déterminer la possible nature des relations entre la
mise en place des circuits des voies dorsales, l’acquisition des
verbes et l’organisation syntaxique). Il y aura probablement,
dans cette approche conjointe, une possibilité supplémentaire de
répondre à des questions d’ordre plus général telles que la
délimitation entre une compétence grammaticale « partagée » avec
les primates et une compétence qui serait spécifiquement humaine ;
la détermination de la part relative des spécificités linguistiques
et des mécanismes communs à la communication non verbale ou aux
régulations sociales.
Dans le domaine des pathologies dégénératives, les progrès en
génétique posent également de nouvelles questions. Par exemple, il
est possible de décrire la genèse des modifications des fonctions
exécutives ou de la mémoire procédurale chez des personnes
asymptomatiques porteuses de mutations du gène IT15, responsables
de la maladie de Huntington, ou des perturbations de la mémoire
épisodique chez des personnes porteuses de mutations des gènes APP
ou PSEN1, responsables de la maladie d’Alzheimer. Dans un groupe de
personnes porteuses à l’état homozygote du génotype APOE4, facteur
de risque majeur de la maladie d’Alzheimer, des IRM fonctionnelles
successives pourraient objectiver les mécanismes de compensation
(réserve cognitive) assurant des performances mnésiques normales
avant la phase prodromale de la maladie. Ces protocoles,
justifiant un encadrement éthique strict, sont actuellement
réservés à la recherche, mais deviendront une réalité pour les
neuropsychologues dès que des traitements préventifs seront
disponibles.
En conclusion, même en se limitant à ces deux domaines de la
pathologie neurodéveloppementale et neurodégénérative, l’horizon
des relations entre génétique et neuropsychologie semble riche de
nouvelles questions/réponses qui devraient animer notre revue.
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