ARTICLE
Auteur(s) : Caroline Bensa, Olivier Gout
Service de neurologie, Fondation Rothschild, Paris
Les immunomodulateurs (IFNβ1a, IFNβ1b et acétate de glatiramère
[AG]) ont obtenu leur AMM en France depuis plus de dix ans. Depuis
cette période, ils sont utilisés en pratique neurologique courante
dans le traitement de la SEP rémittente, et l’état des
connaissances sur ces molécules a évolué. Dans la SEP, les IFNβ ont
montré une action anti-inflammatoire et immunomodulatrice en
inhibant la production de cytokines Th1 et en activant la
sécrétion de cytokines Th2, ainsi qu’en diminuant le passage des
lymphocytes autoréactifs à travers la barrière hémato-encéphalique.
L’AG provoque une réaction croisée avec la protéine basique de la
myéline et entraîne une induction des lymphocytes T suppresseurs
antigène-spécifiques, qui sécrètent des cytokines
anti-inflammatoires.
Les études de phase III respectives pour chaque produit ont
montré une efficacité sur la fréquence des poussées de la maladie
et sur les lésions observées en IRM. Les populations de départ
des différentes études ne sont pas tout à fait identiques en termes
de fréquence des poussées avant l’entrée dans l’étude, mais la
réduction relative du taux annualisé de poussées par rapport au
groupe placebo, est comparable pour les différents produits (IFNβ1b
RR- 34 % ; IFNβ1a IM RR - 32 % ; IFNβ1a SC RR- 33 % ; AG RR -33 %).
Au cours de ces études, une réduction d’environ 60 à 70 % des
lésions actives en IRM cérébrale a également été mise en évidence.
Si ces 4 traitements sont administrés par voie injectable,
leurs dosages, fréquence et mode d’administration sont
différents.
Notion d’un effet-dose
Dans les études de phase III, randomisées, en double aveugle contre
placebo, les preuves d’un effet-dose sont pour le moins ténues. Si
l’étude pivot du Betaferon®, comparant deux doses
d’IFNβ1b en injections sous-cutanées (SC) (8 MUI vs
1,6 MUI) versus placebo, montrait un effet-dose sur le critère
principal d’évaluation, en revanche, l’étude PRISMS qui comparait
deux doses d’IFNβ1a SC (22 μg vs 44 μg x 3/semaine) à un
placebo ne montrait un effet-dose que sur l’un des critères
secondaires d’évaluation (charge lésionnelle T2), et celle qui
comparait 2 doses d’IFNβ1a (30 μg et 60 μg IM
1 fois/semaine) ne montrait aucun effet-dose.
D’autres études randomisées en ouvert ont comparé les
interférons entre eux. Les patients n’étaient pas « aveugles »
du traitement reçu (étude EVIDENCE [IFNβ1a 44 μg SC x
3/semaine vs 30 μg IM x 1/semaine] et INCOMIN [IFNβ1b 8MUI
SC/2 j vs IFNβ1a 30 μg IM x 1/semaine]) et dans
certaines, le neurologue évaluateur n’était pas « aveugle » du
traitement reçu par le patient (étude INCOMIN) ; de fait,
l’interprétation des résultats cliniques de ces études est
délicate. En revanche, il semble exister un effet-dose sur les
critères d’évaluation IRM (nouvelles lésions T2 et lésions
rehaussées par le gadolinium). Les études récentes semblent
confirmer cette absence d’effet-dose sur les paramètres cliniques.
Ainsi, l’étude BEYOND qui a comparé l’administration de IFNβ1b à
simple dose (897 patients) et à double dose
(899 patients) avec l’AG (448 patients) dans une très
large cohorte pendant deux ans, ne trouve pas de différence
significative entre les taux annualisés de poussée. L’ensemble de
ces résultats démontre que les posologies utilisées pour les
différents interférons sont « optimales » en ce qui concerne les
critères d’évaluation cliniques.
Comparaison d’efficacité des produits
Beaucoup de choses ont été dites dans ce domaine, notamment à
partir des chiffres des études pivots qui, nous l’avons vu, sont
très proches, et dont les populations sont faibles et non
comparables. L’étude rétrospective QUASIMS [1], sur
3 991 patients traités par IFNβ, montre une efficacité
équivalente entre les différents interférons, en termes de
proportion de patients libres de poussées, et de taux annualisé de
poussées. Deux études prospectives sur de larges cohortes,
comparant l’AG à un interféron (étude BEYOND [2] ; étude REGARD
[IFNβ1a 44 μg SC x 3/semaine vs AG 20 mg SC/j] [3]) ont
conclu à l’absence de différence d’efficacité des molécules en
termes de fréquence des poussées.
Comparaison de tolérance
Que ce soit dans ces deux études ou dans celles qui les ont
précédées et suivies, comme dans l’observation de la pratique
courante, les effets secondaires des quatre molécules sont
maintenant bien connus et gérés de façon habituelle. Il s’agit,
pour les interférons, des syndromes pseudo-grippaux, de myalgies et
d’élévation des transaminases hépatiques, et pour l’AG de réactions
au point d’injection et de dyspnée aiguë. Le pourcentage
de patients qui arrêtent les traitements en raison de la survenue
d’effets indésirables est faible dans les études (autour de 7 %
dans l’étude REGARD). La présence d’anticorps neutralisants
anti-interféron semble annuler l’efficacité clinique du produit,
les immunogénicités des interférons β1b puis β1a SC étant
légèrement supérieures à celles de l’IFN β1a IM. En revanche, il
n’a pas été mis en évidence de neutralisation de l’effet clinique
de l’AG par les anticorps anti-AG qui sont présents chez la
majorité des patients traités.
Essais après un premier événement clinique (CIS)
et traitement précoce
Le constat d’un effet équivalent des immunomodulateurs sur le
risque de conversion en SEP après un premier événement
démyélinisant renforce l’impression d’une efficacité similaire des
différents produits commercialisés.
Tous les immunomodulateurs ont donné lieu à une étude randomisée
contre placebo dans le cadre d’un premier événement démyélinisant
(étude CHAMPS, BENEFIT [4], PRECISE [5], ETOMS, REFLEX).
Ces études ont conduit, ou devraient conduire, dans un avenir
proche, à une extension d’AMM.
Les immunomodulateurs sont efficaces dans cette indication et
retardent l’apparition d’une deuxième poussée. Faut-il pour autant
traiter tous les patients dès la première poussée lorsque le suivi
radiologique confirme le diagnostic de SEP ? L’objectif du
clinicien, en prescrivant un traitement contre la SEP, est
d’éviter, ou au moins de retarder, l’apparition d’un handicap fixé,
et l’effet des immunomodulateurs sur le handicap à moyen terme est
incertain. Les traitements existants ne sont pas anodins en
termes de mode d’administration et d’effets secondaires, et les
effets indésirables des traitements altèrent la qualité de vie.
Parmi les patients atteints de SEP, 1/3 vont être des formes
bénignes, c’est-à-dire faire peu de poussées et avoir un score de
handicap inférieur à 3, à 15 ans. En théorie, ceux-là
n’auraient peut-être pas d’intérêt à être traités. S’il n’est pas
possible de prévoir quels patients vont évoluer de façon bénigne,
le suivi des premières années peut permettre de mieux les
identifier. D’un autre côté, l’atteinte axonale est précoce et
irréversible ; les traitements sont efficaces dans la phase
rémittente, pas secondairement progressive. Il ne s’agit pas
non plus de proposer un traitement « après la bataille ».
Il est logique de penser qu’en diminuant le risque de
poussées, on diminue le risque de poussées avec séquelles. L’étude
PRISMS à 4 ans a montré que les patients qui recevaient un
placebo pendant deux ans, puis qui ont reçu l’IFNβ1a SC pendant
2 ans, avaient une évolution moins favorable au terme des
4 ans que les patients qui étaient sous interféron depuis le
début. Dans l’étude BENEFIT, la réduction de 40 % du risque de
progression d’un point EDSS à 3 ans pour les patients traités
précocement (42/292) par rapport à secondairement (40/176) semble
importante, toutefois le nombre de patients qui progressent est
faible, et proche de celui des perdus de vue (n = 68), et l’analyse
de sensibilité révèle l’absence de différence statistiquement
significative si l’on exclut les visites non prévues au protocole
et si l’on considère que la progression est soutenue jusqu’à la fin
de l’essai (28/192 vs 27/176, p = 0,063). Dans l’étude
CHAMPIONS (prolongation à 5 ans de l’étude CHAMPS) il n’existe
pas de différence du score EDSS à 5 ans entre les patients
traités précocement ou secondairement. Une étude récente [6] qui a
étudié les groupes placebo de 31 études randomisées d’une
durée de 2 ans, a montré qu’en utilisant une définition de
l’amélioration du handicap symétrique à celle de l’aggravation,
soit une « modification de l’EDSS d’au moins 0,5 ou
1 point maintenue à 6 ou 12 mois », il y a autant de
patients qui s’améliorent que de patients qui s’aggravent,
soulignant que les définitions de la progression utilisées dans les
études à court terme reflètent des variations aléatoires, des
erreurs de mesure, ou des poussées rémittentes. Dans ces
situations, et puisqu’il n’y a toujours pas de preuve de l’effet
sur le handicap à long terme de débuter un traitement tôt, le
prescripteur doit évaluer pour chaque patient la balance
bénéfices/inconvénients du traitement. Les corrélations entre
nombre de lésions T2 sur l’IRM initiale et handicap au long
terme sont modestes (coefficient de corrélation de 0,48 à
14 ans pour la cohorte du Queen Square Hospital [7],
0,17 à 10 ans pour la cohorte de l’Optic Neuritis
Treatment Trial [8]) si bien qu’aujourd’hui, les meilleurs critères
pronostiques sont cliniques (intervalle P1-P2, fréquence des
poussées, séquelles après les poussées, âge de début, EDSS
initial), et il est légitime de se laisser un temps d’observation
afin d’évaluer le profil évolutif d’un patient.
L’effet sur le handicap à long terme
Maintenant que les interférons sont utilisés depuis une dizaine
d’années, avons-nous plus de données sur leur effet à long terme,
sur l’aggravation du handicap et le délai de passage à une forme
secondairement progressive ?
Les études pivot des immunomodulateurs sont des essais à court
terme (2, 3 ans). Des essais contre placebo à long terme
seraient nécessaires, mais matériellement impossibles et considérés
par certains comme non éthiques. Les études d’extension en
ouvert témoignent de la bonne tolérance et de la bonne adhésion aux
traitements sur du long terme. En revanche, il est impossible de
tirer des conclusions sur l’efficacité à long terme (perte de la
randomisation initiale, perdus de vue, changement de traitement,
etc.).
Les études observationnelles sur du long terme ont
l’avantage de rapporter l’expérience des cliniciens dans la
pratique quotidienne. Une étude canadienne observationnelle [9],
sur une population incluant la quasi-totalité des SEP rémittentes
traitées de la Nouvelle Écosse, a comparé l’évolution des données
individuelles de progression pendant 3 périodes :
prétraitement, pendant et après. La durée du
traitement était de 0,1 à 8,4 ans. Les patients
étaient tous naïfs de traitement. Durant la phase précédant le
traitement, l’augmentation annuelle d’EDSS était de
0,162 Pt/an. Chez les SEP rémittente, l’augmentation d’EDSS
évitée estimée par année de traitement était – 0,162. Dans une
autre étude observationnelle sur la population de deux centres
spécialisés italiens [10], suivie en moyenne 5,7 ans, la
population traitée (1 103 patients) est comparée à la
population non traitée (401 patients), et la conclusion est
que les patients traités (en considérant les interférons comme une
classe médicamenteuse) atteignent plus tard les scores EDSS de 4,
6 et le passage à la progression. Dans cette étude,
l’utilisation du score de propension pour compenser la disparité
entres les populations traitées et non traitées est insuffisante
(absence de prise en compte des données initiales de la maladie et
des données IRM) et ne permet pas de conclure.
Ainsi, malgré 10 ans de recul et l’accumulation de données
sur la tolérance et l’innocuité des immunomodulateurs, les données
sur l’efficacité des interférons sur le handicap à long terme
restent faibles.
Conclusion
Au vu des travaux disponibles, les effets cliniques des différents
immunomodulateurs sont similaires et indiscutables sur la fréquence
des poussées au cours de la phase rémittente. Dix ans après leur
mise sur le marché, ces traitements restent toujours au premier
plan comme traitements de fond de la maladie. Si les résultats des
différents suivis de cohorte à long terme sont rassurants sur le
plan de la tolérance, en revanche, il n’a pas été démontré, jusqu’à
présent, d’effet sur le passage à la forme secondairement
progressive ou sur le handicap au long terme. Leur utilisation
après un seul épisode clinique est possible, mais ne doit pas être
systématique. Par ailleurs, la perspective de disposer de nouveaux
immunomodulateurs (teriflunomide, fumarate, FTY720, etc.), dont
certains administrables per os, est de plus en plus proche.
Références
1 Limmroth V, Malessa R, Zettl UK, et al.
Quality Assessment in Multiple sclerosis Therapy (QUASIMS): a
comparison of interferon beta therapies for relapsing-remitting
multiple sclerosis. J Neurol 2007 ; 254 : 67-77.
2 Betaferon efficacy Yielding Outcomes of a new dose in multiple
sclerosis (BEYOND study). European Charcot foundation symposium,
2007.
3 Mikol D, Barkhof F, Chang P, et al. Comparison of
subcutaneous interferon beta-1a with glatiramer acetate in patients
with relapsing multiple sclerosis (the REbif vs Glatiramer Acetate
in Relapsing MS Disease [REGARD] study): a multicentre, randomised,
parallel, open-label trial. Lancet Neurol 2008 ; 7 :
903-14.
4 Kappos L, Freedman MS, Polman CH, et al.
Effect of early versus delayed interferon beta 1-b treatment on
disability after a first clinical event suggestive of multiple
sclerosis: a 3-year follow-up analysis of the BENEFIT study. Lancet
2007 ; 370 : 389-97.
5 Comi G, Carra A, Fazekas F, et al. For the preCISe study
group. Treatment with glatiramer acetate delays conversion to
clinically definite multiple sclerosis in patients with clinically
isolated syndrome: subgroup analyses. ACTRIMS/ECTRIMS 2008 (poster
P32).
6 Ebers GC, Heigenhauser L, Daumer M,
Ledererer C, Noseworthy JH. Disability as an outcome in
MS clinical trials. Neurology 2008 ; 71 : 624-31.
7 Brex PA, Ciccarelli O, O’Riordan JI,
et al. A longitudinal study of abnormalities on MRI and
disability from multiple sclerosis. N Engl J Med 2002 ;
346 : 3.
8 The Optic Neuritis Study Group. Multiple sclerosis risk after
optic neuritis: final optic neuritis trial treatment trial
follow-up. Arch Neurol 2008 ; 65 : 727-32.
9 Brown MG, Kirby S, Skedgel C, et al. How
effective are disease-modifying drugs in delaying progression in
relapsing-onset MS? Neurology 2007 ; 69 : 1498-507.
10 Trojano M, Pellegrini F, Fuiani A, et al.
New natural history of IFNβ treated relapsing multiple sclerosis.
Ann Neurol 2007 ; 61 : 300-6.
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