ARTICLE
Auteur(s) : Ludovic Drouet
CREATIF, Centre de référence et d’éducation aux
antithrombotiques d’Ile-de-France, Consultation
thrombose-antithrombotiques-hémostase, Hôpital Lariboisière,
Paris
Celui qui pose cette question est sûrement optimiste. En effet,
on a accumulé, pendant des décennies, les évidences théoriques,
fondamentales, expérimentales, cliniques et pratiques selon
lesquelles il n’existe pas une seule thrombose mais de nombreuses.
Pendant ces périodes où le seul anticoagulant oral dont on
disposait était les antivitamines K (AVK), on a recherché quelle
était la meilleure (ou la moins mauvaise) utilisation de ces
molécules dans les différents types d’événements thrombotiques.
Maintenant que l’on va disposer de nouvelles molécules qui vont
se différencier, d’une part, par leur mode d’action (antifacteur
IIa ou antifacteur Xa), par le mode d’inhibition directe ou
indirecte, par leur pharmacocinétique et par leur affinité pour
leur cible, en fonction du type de pathologie et, d’autre part, par
le contexte du patient tant sur son risque thrombotique que sur son
risque hémorragique, par les potentielles interactions
médicamenteuses, etc., le choix sera de définir la molécule ou le
traitement le mieux adapté à l’ensemble de ces conditions.
Le fait que l’on pouvait faire mieux qu’avec les AVK est devenu
évident au cours de ces dernières années. Dans certaines formes de
pathologies thromboemboliques veineuses, les AVK ont l’efficacité
qu’on leur connaît depuis des décennies. Mais dans une forme
particulière : la pathologie thromboembolique veineuse du
patient cancéreux, l’incidence inacceptable des récidives sous un
traitement AVK a conduit à évaluer et à montrer un bénéfice
supérieur obtenu par un traitement chronique par héparine de bas
poids moléculaire (HBPM) [1]. L’hypercoagulabilité de bon nombre de
patients cancéreux explique que l’administration chronique d’une
thérapeutique anticoagulante telle qu’une HBPM, apporte un bénéfice
supérieur à une thérapeutique décoagulante comme c’est le cas des
AVK. De plus, dans le traitement chronique des événements
thromboemboliques veineux chez les patients cancéreux, une HMBP
réduit non seulement l’incidence des récidives ou des extensions
thrombotiques au cours du traitement, mais aussi – et surtout –
s’accompagne d’une diminution des événements hémorragiques. Ainsi,
vont intervenir dans le choix des anticoagulants leur efficacité,
certes, mais peut-être plus encore leur sécurité. En effet, un des
principaux problèmes des AVK est leur sécurité, en particulier leur
risque hémorragipare. Les accidents hémorragiques sous AVK sont, en
France, la première cause d’hospitalisation pour accidents
iatrogènes, et la première cause de mortalité pour iatrogénie
directe.
Dans la survenue des complications hémorragiques d’un traitement
chronique par AVK, environ la moitié des événements graves survient
à l’occasion d’un surdosage, ce qui signifie également que la
moitié des événements survient alors que le patient est dans la
zone INR dite « thérapeutique » qui lui a été
indiquée.
On peut attendre, des nouvelles molécules anticoagulantes en
développement, une plus grande stabilité du traitement
anticoagulant, et donc une réduction potentielle des événements
hémorragiques pouvant survenir lors d’un surdosage en AVK. En
revanche, l’on ne sait pas encore si l’aggravation des événements
hémorragiques survenant sous AVK dans la zone d’équilibre sera ou
non minorée par un mode d’action différent et parmi les nouvelles
possibilités par le choix de la cible anticoagulante.
De plus, parmi les raisons justifiant un potentiel remplacement
des AVK dans les années à venir par de nouveaux anticoagulants
oraux, figurent la facilité d’emploi, la réduction des interactions
médicamenteuses et alimentaires, et la disparition ou la réduction
de nécessité des contrôles biologiques réguliers et des
adaptations. Il s’agit-là d’éléments importants certes, mais qui ne
seront pas majeurs dans le choix. En effet, ce dernier sera avant
tout fondé sur le rapport bénéfice/risque en termes de prévention
thromboembolique sur le risque des événements iatrogènes, surtout
hémorragiques, et plus particulièrement des hémorragies les plus
graves, c’est-à-dire les hémorragies intracrâniennes.
L’indication la plus fréquente des traitements anticoagulants
oraux est la prévention des événements thromboemboliques chez les
patients porteurs d’une arythmie complète par fibrillation atriale.
De ce point de vue, il est intéressant d’évaluer la première
molécule qui a été développée, une antithrombine directe par voie
orale : le dabigatran.
Il s’agit d’une prodrogue active par voie orale, de
biodisponibilité inférieure à 10 %, dont l’absorption est
dépendante du pH gastrique, qui a une demi-vie de durée
intermédiaire (de 12 à 17 heures) et qui a été développée avec deux
administrations quotidiennes offrant deux possibilités de
dosage : une faible dose de 110 mg 2 fois par jour et une plus
forte dose de 150 mg 2 fois par jour. L’essai qui a attiré
l’attention de l’ensemble de la communauté médicale, et en
particulier des cardio-neuro-vasculaires, est RE-LY [2]. Cet essai,
qui a inclus 18 000 patients, a été présenté au congrès de la
Société européenne de cardiologie à Barcelone en septembre
2009.
18 000 patients ont été inclus avec un score de CHADS-2
moyen de 2,1. Cet essai a été conduit en essai de non-infériorité
par rapport au comparateur habituel warfarine. Dans cette étude
randomisée mais non conduite en aveugle, les résultats, en termes
d’efficacité, ont montré que la dose faible (110 mg 2 fois par
jour) est effectivement non inférieure à la warfarine, mais que la
dose forte (150 mg 2 fois par jour) est supérieure à la
warfarine avec une réduction du risque relatif (d’environ 1/3) de
la survenue d’accidents vasculaires cérébraux ou d’accidents
emboliques périphériques.
Dans le cadre de l’évaluation du rapport bénéfice/risque,
l’attention a été attirée sur la réduction particulièrement
significative des accidents vasculaires cérébro-hémorragiques
(risque relatif de survenue d’une hémorragie intracrânienne à 0,31
pour la forte dose et à 0,26 pour la faible dose !). Pour le
taux global des événements hémorragiques, le groupe dabigratran
forte dose est équivalent à la warfarine, et le groupe dabigatran
faible est significativement inférieur (le plus grand nombre
d’événements hémorragiques sont – heureusement – extracrâniens, en
particulier digestifs).
Pour ce qui est du troisième critère de choix d’un nouvel
anticoagulant, à savoir sa facilité d’emploi, les groupes
dabigatran ont été conduits sans contrôle biologique spécifique.
L’on voit alors que, dans cette indication de la fibrillation
auriculaire des patients de risque relativement modéré et d’un âge
relativement faible pour l’indication puisqu’il est en moyenne de
71 ans, la piste d’une molécule à activité antithrombine directe
présente un intérêt potentiel nettement supérieur sur tous les
paramètres au traitement classique par AVK.
On attend donc avec impatience les résultats des molécules à
activité anti-Xa (rivaroxaban, apixaban) qui sont actuellement en
développement dans les mêmes indications comme dans RE-LY : la
prévention des événements thromboemboliques des patients atteints
de fibrillation atriale, mais aussi et par ailleurs la prise en
charge des événements thromboemboliques veineux qui signifie
prévention de l’extension et de la récidive des événements
thromboemboliques veineux. Les critères de choix seront
l’efficacité, la sécurité et la facilité d’emploi. Si l’on
considère, d’une part, les différences dans la physiopathologie des
accidents thromboemboliques, les différences dans le contexte
thrombotique lié aux patients, les différences dans les risques
hémorragiques individuels et, d’autre part, les différences de
cible mais aussi d’affinité et de pharmacocinétique des molécules,
l’on peut raisonnablement penser que l’on n’aura pas un seul
gagnant de meilleur rapport efficacité/risque pour toutes les
indications et pour tous les types de patients, mais que ce
meilleur rapport risque/efficacité apparaîtra différemment en
fonction de l’indication, du risque hémorragique et du caractère
thrombogène du patient que l’on a en face de nous et que l’on doit
prendre individuellement en charge.
On va donc passer de la même molécule AVK pour toutes les
indications et pour tous les patients à un choix de nouvelles
molécules parmi lesquelles on décidera individuellement pour chacun
de nos patients. Mais, à l’époque de la médecine fondée sur les
preuves, cela montre à quel point il est important que les essais
cliniques puissent inclure des patients aussi proches que possible
de nos patients quotidiens et que les études puissent prévoir des
analyses en sous-groupes. L’idéal serait, bien entendu, des études
de comparaison directe des nouvelles molécules, mais au moins pour
les années à venir, il faudra se fier aux comparaisons indirectes
au comparateur AVK. C’est dire toute l’attention méthodologique
qu’il faudra porter à ces études pour s’assurer que le comparateur
est bien invariant, que les critères sont identiques, que les biais
sont les mêmes et que l’on nous communique l’ensemble des données
et pas seulement celles qui arrangent…
Références
1 Akl EA, Barba M, Rohilla S, et al. Low-molecular-weight
heparins are superior to vitamin K antagonists for the long term
treatment of VTE in patients with K: a Cochrane systematic Review.
J Exp Clin K Research 2008 ; 27 : 21.
2 Connolly SJ, Ezekowitz MD, Yusuf S, et al.; RE-LY
Steering Committee and Investigators. Dabigatran versus
warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med
2009 ; 361: 1139-51.
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