Which place for oral drugs in the therapeutic armamentarium of multiple sclerosis?

ARTICLE

Auteur(s) : Patrick Vermersch

Pôle de neurologie, CHU de Lille et Université Lille-Nord de France, Lille

Ces derniers jours, plusieurs articles ont rapporté dans le célèbre New England Journal of Medicine les résultats de trois études de phase III concernant l’impact thérapeutique de la cladribine et du fingolimod dans les formes rémittentes de sclérose en plaques (SEP). Les promoteurs de ces études ont initié les démarches auprès des agences américaines et européennes, visant à leur autorisation de mise sur le marché. Après les immunomodulateurs, la mitoxantrone et le natalizumab, l’arrivée de ces traitements par voie orale va nous faire franchir une nouvelle étape dans la prise en charge de la SEP. Ces nouvelles options thérapeutiques vont avoir des conséquences importantes dans notre stratégie thérapeutique. Alors que les changements thérapeutiques actuels ne font pas encore l’objet d’un consensus absolu, l’arrivée de ces nouveaux traitements va compliquer nos stratégies. La demande sera forte pour les traitements par voie orale. Que dire notamment aux patients vous sollicitant pour ces nouveaux traitements lorsque l’évolution est satisfaisante sous immunomodulateur injectable ?

Ces trois études avaient pour objectif primaire l’évolution du taux de poussées. La cladribine à deux dosages différents et prescrite sous forme de brèves cures annuelles a été comparée au placebo dans l’étude CLARITY, incluant 1 326 patients [1]. Le taux de poussées a été diminué selon la dose de 57,6 % et de 54,5 % par rapport au placebo sur une période de 96 semaines. Le risque de progression confirmé du handicap mesuré par l’EDSS a été réduit également de 33 et 31 % dans les groupes recevant la cladribine par rapport au placebo. Les données IRM ont largement conforté ces résultats cliniques avec, selon les paramètres étudiés, de nouvelles lésions T2 et lésions actives rehaussées par le gadolinium une réduction par rapport au placebo de 75 à 85 % environ. Le fingolimod, prescrit quotidiennement a été évalué dans deux études, FREEDOMS comparant le fingolimod au placebo [2], et TRANSFORMS comparant le fingolimod à un interféron bêta par voie intramusculaire une fois par semaine [3], incluant respectivement 1 272 et 1 292 patients. À deux ans, et par rapport au placebo, la réduction relative du taux de poussées était de 54 % pour la dose la plus faible, et de 60 % pour la dose la plus élevée. La réduction du risque de progression était respectivement de 30 et de 32 %. Dans l’étude versus interféron bêta, la réduction relative du taux de poussées à 1 an était respectivement de 52 et 38 %. De même et sur tous les paramètres IRM, le fingolimod démontre une efficacité importante.

Les effets secondaires le plus souvent rapportés sous cladribine sont une lymphopénie parfois durable, en rapport avec son mode d’action. Une augmentation significative de la fréquence du zona a été rapportée, sans généralisation. Des cas isolés de cancers ont été observés chez les patients recevant de la cladribine comprenant un cas de néoplasie du pancréas, un mélanome et un carcinome ovarien. Un cancer in situ du col utérin a été diagnostiqué chez une patiente infectée avant l’étude par un papillomavirus et recevant la dose la plus élevée. Un diagnostic de choriocarcinome a été posé 9 mois après la fin de l’étude chez une patiente traitée aussi avec la dose la plus élevée. Chez les patients sous fingolimod, il a été également constaté une fréquence élevée de lymphopénie, là aussi en rapport avec le mode d’action du produit, schématiquement une séquestration des lymphocytes dans les ganglions lymphatiques. Des infections herpétiques sont été observées dans l’étude TRANSFORMS, dont deux d’évolution fatale chez les patients recevant la dose la plus élevée. Des cancers, notamment trois mélanomes et quatre cancers du sein, ont été rapportés. D’autres effets secondaires ont été notés, comprenant des œdèmes maculaires et des troubles de la conduction cardiaque. Dans l’étude FREEDOMS, ces effets secondaires étaient également observés mais l’on n’y a pas déploré d’autres décès lors des infections herpétiques, qui sont restés focalisées. Il a été déclaré sept cas d’œdèmes maculaires, tous dans le groupe de patients recevant la dose la plus élevée, d’évolution régressive en quelques mois chez 6 des 7 cas.

Ainsi, ces deux médicaments ont démontré leur efficacité dans les formes rémittentes de SEP. Les résultats cliniques des deux produits semblent assez proches. Sur une période d’un an, le fingolimod semble plus efficace que l’interféron bêta intramusculaire. Les espoirs suscités sont grands mais la durée brève de ces études limite les conclusions pour leurs effets à moyen et long termes. Surtout, il est absolument indispensable d’avoir les résultats de tolérance, qui seront obtenus grâce aux phases d’extension. Avec les données actuelles, il est impossible de préciser le risque infectieux, toutefois probable comme cela a été montré avec les infections herpétiques. De même, s’il est impossible de faire des statistiques sur le risque oncologique, il existe déjà quelques signaux d’alerte, nous incitant à la prudence. Il est hautement souhaitable que ces prescriptions soient encadrées dans un plan de contrôle du risque dans des cohortes importantes de patients, afin de préciser au mieux le rapport bénéfice/risque. Même si l’on peut présumer une amélioration notable de la qualité de vie avec ces traitements par voie orale, nous ne pourrons pas déraisonnablement augmenter les risques iatrogènes pour le confort exclusif au quotidien.

Remerciements

Références

2 Kappos L, Radue EW, O’Connor P, et al. A placebo-controlled trial of oral fingolimod in relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med 2010 : 362 ; (Epub ahead of print).

3 Cohen JA, Barkhof F, Comi G, et al. Oral fingolimod or intramuscular interferon in relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med 2010 : 362 ; (Epub ahead of print).