ARTICLE
Auteur(s) : Nicolas Danziger
Département de neurophysiologie clinique
et consultation de la douleur, Hôpital
de la Pitié-Salpêtrière, Paris
L'insensibilité congénitale à la douleur (ICD) est un syndrome
clinique très rare qui se caractérise dans sa forme la plus sévère
par une diminution radicale ou une absence totale de sensation
douloureuse d'origine congénitale. Ce syndrome constitue une
situation particulièrement intéressante pour le clinicien et le
chercheur, dans la mesure où elle permet une approche originale des
mécanismes neurophysiologiques et des bases génétiques de la
nociception.
Description clinique
La première observation détaillée d'un patient atteint selon toute
probabilité d'une insensibilité congénitale à la douleur remonte à
1932. Elle décrit le cas d'un homme de 49 ans n'ayant jamais
éprouvé de douleur à l'occasion de situations franchement
nociceptives telles que des coupures ou des brûlures profondes, un
abcès dentaire ou des fractures osseuses. Depuis, les quelques
dizaines d'observations rapportées ont permis de montrer la grande
variété des modes de présentation clinique de ce syndrome [1].
L'ICD peut se révéler très précocement dans l'enfance à l'occasion
de traumatismes multiples (brûlures, plaies, hématomes, fractures,
etc.) qui peuvent évoquer de prime abord un syndrome des enfants
battus de Silverman, l'absence de pleurs et de comportement de
protection de la zone lésée étant cependant caractéristique de
l'ICD. Ces lésions traumatiques peuvent être associées ou non
à des lésions par automutilation (morsure des doigts, de la langue,
des lèvres et de la face interne des joues, lésions sévères du nez
ou de la cornée par griffures répétées), qui peuvent orienter à
tort vers un trouble psychiatrique. Dans ces formes de révélation
précoce, les traumatismes sévères et les automutilations cessent
souvent au bout de quelques années, une fois que l'enfant a atteint
un degré de maturation psychologique suffisant pour comprendre le
caractère nocif des lésions et éviter les situations dangereuses.
L'insensibilité à la douleur peut être aussi découverte à l'âge
adulte, généralement de façon fortuite, l'origine congénitale du
trouble étant alors établie de façon rétrospective par
l'interrogatoire qui retrouve une absence de comportement
douloureux dès la plus petite enfance, en particulier lors des
vaccinations. Certains patients atteints d'ICD présentent une
insensibilité à la douleur généralisée, tandis que dans d'autres
cas, des parties du corps (par exemple la pulpe dentaire, la cavité
buccale, l'ensemble du tronc ou certains viscères) demeurent
sensibles à la douleur. De façon paradoxale, des douleurs
spontanées telles que des céphalées, en particulier de type
migraineux, ou des douleurs neuropathiques peuvent constituer les
seules expériences douloureuses d'un patient par ailleurs
insensible aux stimulations nociceptives les plus intenses.
Exceptionnellement, certains patients profondément insensibles à la
douleur dans leur petite enfance peuvent ensuite récupérer un
certain degré de sensibilité douloureuse. Outre les lésions
traumatiques potentiellement graves, des troubles trophiques (maux
perforants plantaires) et ostéo-articulaires (fractures spontanées,
ostéochondrites touchant électivement les membres inférieurs, lyses
osseuses des extrémités, ostéomyélites, arthropathies de Charcot)
constituent une complication fréquente dans certaines formes d'ICD.
Les autres atteintes associées à l'altération de la sensation
douloureuse varient également selon les formes cliniques.
Les différentes modalités de la somesthésie (tact,
proprioception, sensibilité vibratoire, sensibilité thermique) et
les réflexes ostéotendineux peuvent être soit altérés, soit
intacts, de même que le fonctionnement du système nerveux autonome.
Dans certains cas, des déficits sensoriels (surdité, anosmie)
peuvent être associés. Enfin, s'il existe des formes sporadiques,
la grande majorité des cas décrits correspond à des formes
familiales, le mode de transmission pouvant être autosomique
récessif ou autosomique dominant.
Les principales formes cliniques d'ICD et leurs
déterminants génétiques
Dans les années 1980, les progrès de la morphométrie et de la
microscopie électronique ont permis de montrer que l'ICD était
systématiquement liée à une atteinte des fibres sensitives de fin
calibre des nerfs périphériques dans le cadre d'une polyneuropathie
héréditaire (Hereditary Sensory Autonomic Neuropathy ou HSAN) [1].
Différentes formes cliniques d'HSAN ont été répertoriées et
classées en fonction du mode de transmission, de l'âge de début, de
la topographie des signes, des autres déficits associés et des
anomalies de la biopsie nerveuse. Avec les progrès récents de la
génétique moléculaire, cette nosographie clinique et
anatomo-pathologique tend progressivement à être complétée par une
classification fondée sur les anomalies génétiques identifiées.
Les différents types d'HSAN [10]
L'HSAN de type I, forme la plus fréquente, de transmission
autosomique dominante, débute le plus souvent entre 10 et
40 ans par une altération distale longueur-dépendante de la
sensibilité thermique et douloureuse, et s'aggrave de façon
lentement progressive. Les autres modalités somesthésiques
(sensibilité tactile, sensibilité à la pression, proprioception)
sont progressivement touchées selon la même distribution et les
réflexes ostéotendineux sont absents dans les territoires
déficitaires. Dans certains cas, une atteinte motrice sévère et
précoce est associée. Des maux perforants plantaires et des
lésions osseuses des pieds sont fréquemment observés et conduisent
parfois à l'amputation des orteils. Certains patients souffrent en
outre de douleurs neuropathiques invalidantes, en particulier dans
les parties distales des membres inférieurs. La sudation est
typiquement abolie au niveau des pieds mais il n'existe pas de
signe de dysautonomie en dehors de ce territoire. L'examen
anatomo-pathologique des nerfs sensitifs montre une perte de toutes
les catégories de fibres, particulièrement marquée pour les fibres
de fin calibre A-delta et C. Une mutation du gène codant pour une
sous-unité de la sérine palmitoyltransférase (SPTLC1) – une enzyme
impliquée dans la synthèse des sphingolipides – est retrouvée dans
la majorité des cas d'HSAN de type I [2], mais peut être présente
aussi chez des apparentés cliniquement sains.
L'HSAN de type II se caractérise par un mode de transmission
autosomique récessif, une altération précoce de toutes les
modalités somesthésiques particulièrement marquée pour le tact et
la proprioception selon une topographie en gants et en chaussettes,
avec abolition diffuse des réflexes ostéotendineux.
Des troubles trophiques des mains et des pieds sont très
fréquemment retrouvés et la biopsie nerveuse montre une absence
quasi totale de fibres sensitives myélinisées avec réduction du
nombre des fibres amyéliniques. Diverses mutations d'un gène appelé
HSN2 (dont la fonction est encore inconnue) ont été identifiées
dans plusieurs cas [3].
L'HSAN de type III, également appelée dysautonomie familiale ou
syndrome de Riley-Day, touche préférentiellement les Juifs
ashkénazes avec une transmission autosomique récessive. Cette
affection se caractérise par une dysautonomie diffuse et sévère
associée à une altération de la sensibilité thermique et
douloureuse. Les troubles débutent dès les premiers jours de
vie par des difficultés d'alimentation et des épisodes
d'hyperthermie. Le diagnostic repose sur la présence des
signes de dysautonomie (hypertension artérielle avec hypotension
orthostatique, absence de sécrétion lacrymale, altération de la
thermorégulation, hypersudation…), la disparition des papilles
fungiformes de la langue, la réduction du taux sérique de la
dopamine β-hydroxylase et la mise en évidence d'une mutation du
gène IKBKAP codant pour la protéine associée au complexe de la IκB
kinase [4].
L'HSAN de type IV (insensibilité congénitale avec anhydrose) est
la forme d'insensibilité congénitale à la douleur la plus rare et
la plus radicale. De type autosomique récessif, elle se
traduit par une altération diffuse, sélective et profonde de la
sensibilité douloureuse et thermique, présente probablement dès la
naissance et associée à des automutilations. La dysautonomie
est constante, caractérisée par des épisodes récurrents de fièvre
inexpliquée et par une anhydrose généralisée. Un retard mental est
souvent présent. La biopsie nerveuse montre une perte
sélective des fibres de fin calibre, tandis que la biopsie
épidermique met en évidence une absence d'innervation épidermique,
une réduction très marquée de l'innervation au niveau du derme, et
une disparition de l'innervation des glandes sudoripares.
Des mutations concernant le gène TRKA codant pour le récepteur
de haute affinité du nerve growth factor (NGF) ont été retrouvées
dans tous les cas d'HSAN IV étudiés [5]. Le NGF joue un rôle
crucial dans le développement et la survie des nocicepteurs
périphériques et des fibres sympathiques, tous deux originaires de
la crête neurale. En altérant l'interaction entre le NGF et son
récepteur, les mutations du gène TRKA sont responsables d'une mort
neuronale massive touchant ces deux populations de fibres nerveuses
périphériques, ce qui rend bien compte du phénotype clinique.
L'HSAN de type V se caractérise par un tableau clinique très
proche de l'HSAN IV, à l'exception de l'anhydrose et du retard
mental qui ne font pas partie de la symptomatologie.
La biopsie nerveuse montre une atteinte des fibres nerveuses
de fin calibre prédominant nettement sur les fibres myélinisées
A-delta et respectant au moins en partie les fibres amyéliniques de
type C [1]. Les déterminants génétiques de cette forme ne sont
pas établis.
Une autre forme d'HSAN récemment décrite, non inclue dans la
classification actuelle, correspond en de nombreux points au
tableau clinique de l'HSAN V mais se caractérise par une altération
de la sensibilité douloureuse beaucoup plus marquée au niveau des
tissus profonds (en particulier osseux) qu'au niveau cutané et par
une atteinte prédominante des fibres amyéliniques sur la biopsie
nerveuse. Cette forme clinique, de transmission autosomique
récessive, est associée à des mutations du gène codant pour la
sous-unité β du NGF [6]. La moindre sévérité de son phénotype
par comparaison avec celui de l'HSAN IV pourrait s'expliquer par le
fait que ces mutations altéreraient l'interaction entre le NGF et
son récepteur de faible affinité (la protéine p75) sans abolir
complètement sa capacité à se fixer et à activer son récepteur de
haute affinité TRKA.
Insensibilité congénitale à la douleur liée
à une canalopathie
Tout récemment, des mutations touchant le gène SCN9A codant pour le
canal Nav1.7 – un canal sodique voltage-dépendant
exprimé préférentiellement au niveau des nocicepteurs périphériques
et des ganglions sympathiques – ont été identifiées chez des
patients présentant une forme diffuse et radicale d'insensibilité
congénitale à la douleur, respectant les autres modalités
somesthésiques et le système nerveux autonome, de transmission
autosomique récessive [7]. Dans tous les cas examinés, la biopsie
nerveuse était normale, soulignant le caractère fonctionnel du
déficit de transmission des messages nociceptifs. La mise en
évidence de cette canalopathie souligne le rôle essentiel du canal
Nav1.7 dans la nociception et complète la découverte
récente de son implication dans différents tableaux de douleurs
neuropathiques chroniques héréditaires tels que l'érythromélalgie
[8] ou le syndrome de douleur paroxystique extrême [9], dans
lesquels les différentes mutations identifiées entraînent au
contraire un « gain de fonction » du canal se traduisant par une
hyperexcitabilité des nocicepteurs périphériques, à l'origine des
crises douloureuses.
Conclusion
En dépit de sa rareté, l'insensibilité congénitale à la douleur
constitue un modèle d'étude fécond, susceptible d'accroître nos
connaissances sur les mécanismes neurophysiologiques de la
nociception et d'ouvrir des pistes thérapeutiques nouvelles.
Les futures recherches de génétique moléculaire chez des
patients atteints d'ICD devraient permettre d'identifier des
protéines jouant un rôle clé dans la transmission des informations
nociceptives et susceptibles de constituer des cibles potentielles
pour le traitement des douleurs chroniques.
Références
1 Dyck PJ, Mellinger JF, Reagan TJ, et al. Not
'indifference to pain' but varieties of hereditary sensory and
autonomic neuropathy. Brain 1983 ; 106 : 373-90.
2 Bejaoui K, Wu C, Scheffler MD, et al.
SPTLC1 is mutated in hereditary sensory neuropathy, type 1. Nat
Genet 2001 ; 27 : 261-2.
3 Riviere JB, Verlaan DJ, Shekarabi M,
et al. A mutation in the HSN2 gene causes sensory neuropathy
type II in a Lebanese family. Ann Neurol 2004 ; 56 :
572-5.
4 Anderson SL, Coli R, Daly I, et al.
Familial dysautonomia is caused by mutations of the IKAP gene. Am J
Hum Genet 2001 ; 68 : 753-8.
5 Indo Y. Molecular basis of congenital insensitivity to
pain with anhidrosis (CIPA): mutations and polymorphisms in TRKA
(NTRK1) gene encoding the receptor tyrosine kinase for nerve growth
factor. Hum Mutat 2001 ; 18 : 462-71.
6 Einarsdottir E, Carlsson A, Minde J,
et al. A mutation in the nerve growth factor beta gene causes
loss of pain perception. Hum Mol Gen 2004 ; 13 :
799-805.
7 Cox J, Reimann F, Nicholas AK, et al. An
SCN9A channelopathy causes congenital inability to experience pain.
Nature 2006 ; 444 : 894-8.
8 Dib-Hajj SD, Rush AM, Cummins TR, et al.
Gain-of-function mutation in Nav1.7 in familial
erythromelalgia induces bursting of sensory neurons. Brain
2005 ; 128 : 1847-54.
9 Fertleman CR, Baker MD, Parker KA, et al.
SCN9A mutations in paroxysmal extreme pain disorder: allelic
variants underlie distinct channel defects and phenotypes. Neuron
2006 ; 52 : 767-74.
10 Nagasako EM, Oaklander AL, Dworkin RH.
Congenital insensitivity to pain: an update. Pain 2003 ;
101 : 213-9.
|
Printable version
Version PDF
