Distal myopathy: an overview in 2009

ARTICLE

Auteur(s) : Anthony Behin, Tanya Stojkovic

Centre de référence de pathologie neuromusculaire Paris-Est, Institut de myologie, Hôpital de la Pitié-Salpêtrière, Paris

Quoique rare, la survenue d'un déficit distal moteur pur, prédominant généralement aux membres inférieurs, constitue un motif classique de consultation en neurologie. La démarche diagnostique peut cependant paraître complexe dans un domaine où le nombre des affections génétiques causales n'a cessé d'augmenter [1]. Cette complexité croissante rend la distinction entre myopathies distales proprement dites et myopathies à expression distale prédominante de plus en plus artificielle (tableau 1). Pour la pratique, il convient donc d'être pragmatique, et nous proposons ici un bref état des lieux de nos connaissances en 2009, en nous plaçant du point de vue du clinicien.

Comment s'orienter face à une atteinte distale motrice pure ?

• un dosage des CPK, à la recherche d'une élévation de celle-ci ;
• une imagerie musculaire des membres inférieurs, à la recherche d'une sélectivité de l'atteinte des muscles des jambes et des cuisses, permettant parfois d'évoquer d'emblée le type de myopathie distale en cause ;
• un électromyogramme, permettant de confirmer le caractère myogène de l'atteinte musculaire, de rechercher une myotonie et une neuropathie associée ;
• ces examens seront complétés par une biopsie musculaire si le diagnostic n'est pas évident. Celle-ci comportera volontiers une étude des protéines membranaires chez les patients présentant une élévation des CPK. La recherche de vacuoles bordées et d'une désorganisation du réseau intermyofibrillaire sera systématique, complétée au besoin par une étude en immunohistochimie et en microscopie électronique.

La démarche diagnostique devant une atteinte motrice distale en 2009

Éliminer les causes les plus fréquentes d'atteinte motrice distale

Dans le champ des myopathies, on devra également considérer la possibilité d'une dystrophie myotonique de type 1 (maladie de Steinert) ou d'une myopathie facio-scapulo-humérale (FSH) ; le motif de consultation initial peut être l'atteinte distale des releveurs du pied, même si celle-ci n'est jamais isolée. Dans la maladie de Steinert, on recherchera des signes d'atteinte plurisystémique (cataracte, atteinte cardiaque, etc.), une myotonie clinique et électrique, enfin un déficit musculaire plus diffus, qui touche volontiers les extenseurs des doigts et les fléchisseurs du cou à un stade précoce. Dans la myopathie FSH, c'est l'asymétrie du déficit, l'association à une atteinte des muscles faciaux et scapulaires ainsi qu'à un décollement des omoplates qui feront évoquer le diagnostic. Dans les deux cas, la biologie moléculaire permettra aisément de faire le diagnostic sans avoir recours à la biopsie musculaire.

En cas de transmission autosomique récessive

• la myopathie de Miyoshi constitue une forme de présentation distale de dysferlinopathie. Elle débute chez l'adulte jeune, souvent avant 20 ans, avec une atteinte initiale très prédominante de la loge postérieure de jambe. La progression vers une atteinte proximale, touchant le quadriceps, est parfois rapide, conduisant à la perte de la marche en quelques années, et l'élévation majeure des CPK (de 5 à 50 fois la normale) est frappante. La biopsie musculaire, parfois trompeuse en raison de la présence fréquente d'infiltrats inflammatoires, permet de confirmer le déficit complet en dysferline. Une double mutation du gène DYSF pourra alors être recherchée ;
• la myopathie de Nonaka est due à un déficit en protéine GNE (une enzyme possédant une double activité kinase et épimérase) et sa physiopathologie reste incomplètement élucidée. Elle se présente comme un déficit moteur amyotrophiant intéressant au premier chef la loge antéro-externe de la jambe, d'évolution progressive, touchant l'adulte jeune entre 15 et 30 ans et conduisant souvent au fauteuil roulant en 10 à 15 ans, parfois moins. Sa caractéristique essentielle est le respect du quadriceps, même dans des formes sévères [2]. Les CPK sont modérément élevées (1 à 5 fois la normale), et la biopsie montre des vacuoles bordées (figure 4). La recherche d'une mutation du gène GNE permet de confirmer le diagnostic ;
• un déficit en nébuline a été tout récemment incriminé [3] dans la survenue d'un déficit intéressant la loge antéro-externe de la jambe, les extenseurs des doigts et les fléchisseurs du cou chez des enfants et de jeunes adultes. Les CPK sont peu élevées (1 à 2 fois la normale), et la biopsie ne met pas en évidence les bâtonnets classiquement associés à d'autres formes de nébulinopathie. Une mutation faux sens du gène NEB a été découverte à l'état homozygote dans les cas rapportés ;
• un rarissime déficit en téléthonine pourra être évoqué en cas d'atteinte distale initiale prédominant sur la loge antéro-externe de jambe. Le début est précoce, entre 10 et 15 ans le plus souvent ; les CPK élevée et la biopsie musculaire permettent de rechercher l'absence d'expression de la protéine.

En cas de transmission autosomique dominante

• en cas de début précoce dès l'enfance, une myopathie de Laing. Il s'agit là d'une myosinopathie qui touche volontiers les releveurs des orteils et les mains. On pourra rechercher chez les patients une mutation du gène MYH7 ;
• en cas de début plus tardif, après 35 ans, une titinopathie, affection fréquente en Finlande, rare en France, consécutive à un déficit en titine [4]. C'est la loge antéro-externe de la jambe qui est touchée de manière très prédominante (figure 2). L'évolution progresse généralement lentement. Une mutation du gène TTN pourra être recherchée si l'on suspecte cette affection ;
• en cas de début après 40 ans et d'atteinte prédominante des mains, une myopathie de Welander. Cette affection est cependant essentiellement limitée à ce jour à des patients d'origine suédoise. La localisation de l'anomalie génétique causale est connue, en 2q13, mais pas encore le gène ;
• chez des patients de plus de 40 ans présentant également un ptosis, des anomalies oculomotrices et une atteinte faciale, on pourra se poser la question d'une myopathie oculopharyngodistale, dont le gène causal n'est pas encore connu ;
• enfin une myopathie myofibrillaire (MMF) : il s'agit-là d'un groupe d'affections hétérogènes caractérisé à la biopsie par une désorganisation du réseau intermyofibrillaire (figure 3) et une accumulation non spécifique de matériel protéique bien mise par des techniques d'immunomarquage [5]. Les CPK sont généralement peu ou pas élevées. Six gènes ont pu être associés aux MMF : DES, CRYAB, MYOT, ZASP, FLNC, codant respectivement pour la desmine, l'alpha-B crystalline, la myotiline, la protéine ZASP et la filamine C, des protéines de la strie Z ; enfin, le gène BAG3 a tout récemment été incriminé dans des MMF pédiatriques à présentation essentiellement cardiologique. Dans les formes à présentation distale, on retiendra que :
  • les desminopathies commencent chez le jeune adulte, le plus souvent entre 20 et 40 ans, touchant volontiers les muscles de la loge antéro-externe de la jambe initialement. Des phénotypes scapulopéroniers sont également possibles ; ainsi, la myopathie de Stark-Kaeser a pu être rapportée à une mutation p.R350P du gène DES [6]. L'évolution est très variable, mais l'association à une cardiomyopathie ou à des troubles du rythme ou de conduction, parfois inauguraux et de sévérité extrêmement variable, est à peu près systématique, faisant évoquer le diagnostic. À l'imagerie des cuisses, une atteinte sélective des muscles gracilis, sartorius et semi-tendineux est fréquente ;
  • les alpha-B crystallinopathies sont beaucoup plus rares et touchent également l'adulte jeune. Elles peuvent aussi comporter une cardiopathie, et une cataracte doit être recherchée ;
  • les zaspopathies intéressent l'adulte de plus de 40 ans, et évoluent de manière très progressive, avec une consultation initiale qui suit souvent de plus de 10 ans les premiers symptômes. Une perte de la marche est cependant possible après 70 ans. La loge antéro-externe de la jambe est généralement touchée en premier (figure 1). De manière intéressante, c'est une mutation du gène ZASP qui explique le phénotype décrit par Markesbery et Griggs dans les années 1970 et resté longtemps sans solution moléculaire [7] ;
  • les myotilinopathies surviennent en général à partir de la quarantaine. Elles intéressent les deux loges de jambes, et une atteinte des mains concomitante doit être recherchée. L'association à une neuropathie sensitive a été décrite.

Conclusion

Références

2 Béhin A, Dubourg O, Laforêt P, et al. Myopathies distales avec mutations du gène GNE : à propos de quatre cas. Rev Neurol 2008 ; 164 : 434-43.

3 Wallgren-Pettersson C, Lehtokari VL, Kalimo H, et al. Distal myopathy caused by homozygous missense mutations in the nebulin gene. Brain 2007 ; 130 : 1465-76.

4 Hackman P, Vihola A, Haravuori H, et al. Tibial muscular dystrophy is a titinopathy caused by mutations in TTN, the gene encoding the giant skeletal-muscle protein titin. Am J Hum Genet 2002 ; 71 : 492-500.

5 Selcen D, Ohno K, Engel AG. Myofibrillar myopathy: clinical, morphological and genetic studies in 63 patients. Brain 2004 ; 127 : 439-51.

6 Walter MC, Reilich P, Huebner A, et al. Scapuloperoneal syndrome type Kaeser and a wide phenotypic spectrum of adult-onset, dominant myopathies are associated with the desmin mutation R350P. Brain 2007 ; 130 : 1485-96.

7 Griggs R, Vihola A, Hackman P, et al. Zaspopathy in a large classic late-onset distal myopathy family. Brain 2007 ; 130 : 1477-84.