Betaferon^® (IFNb-1b S/C)

I

- 34 %

- 29 % (ns)

- 83 %**

nr

- 17 %

Avonex^® (IFNb-1a IM)

I

- 18 %*

- 37 %*

- 36 %**

- 42 %*

- 4 % (ns)

Rebif^® (IFNb-1a S/C)

I

- 32 %

- 30 %*

- 78 %

- 88 %

- 15 %

Copaxone^® (glatiramère acétate)

I

- 29 %**

- 12 % (ns)

- 38 %**

- 33 %**

- 8 %**

Elsep^® (mitoxantrone)^b

I

- 42 %

- 75 %*

- 79 %*

- 79 % (ns)

nr

Tysabri^® (natalizumab)^c

I

- 68 %

- 42 %

- 83 %

- 92 %

- 18 %

• Interféron-β (IFNb)
• Traiter par IFNb les patients atteints de SMS à haut risque de développer une SEP, de SEP-R ou de SEP-SP ayant toujours des poussées est approprié (type A). L'efficacité de l'IFNb sur la SEP-SP sans poussée est incertaine (type U).
• La décision de commencer un traitement chez un patient donné doit être mise en balance avec le fait que la magnitude de l'effet bénéfique reste modeste, que les mesures utilisées dans les essais ont une relation incertaine avec le développement du handicap à long terme, que certains patients développeront des effets secondaires tandis que d'autres auront une évolution bénigne sans traitement.
• Il est possible que certaines populations de patients (ceux ayant beaucoup de poussées ou à un stade précoce de la maladie) soient les meilleurs candidats pour le traitement (type U).
• Un effet dose existe probablement pour le traitement par IFNb (type B).
• Le traitement par IFNb est associé à la production d'anticorps neutralisants (type A). Cette production est probablement moindre avec l'interféronβ-1a par rapport à l'interféronβ-1b (type B). L'effet biologique de ces anticorps est possiblement la réduction de l'efficacité (type C).

• Glatiramère acétate (GA)
• Traiter par GA les patients atteints de SEP-R est approprié (type A).
• Le GA réduit possiblement l'accumulation du handicap chez les patients atteints de SEP-R (type C).

• Mitoxantrone (MTX)
• La MTX réduit probablement le taux de poussées dans la SEP-R (type B). Sa toxicité potentielle pourrait dépasser les bénéfices cliniques attendus dans la phase précoce de la maladie.
• La MTX a probablement un effet bénéfique sur la progression chez des patients s'aggravant rapidement (type B). En raison de sa toxicité, elle doit être réservée aux patients ayant une aggravation rapide et réfractaire aux autres traitements.

• Natalizumab (NZB)
• Le NZB réduit l'activité et la sévérité de la SEP-R (type A).
• L'efficacité relative du NZB par rapport aux autres traitements de la SEP ne peut être définie avec précision (type U).
• L'intérêt du NZB dans le traitement de la SEP-SP est inconnu (type U).
• L'intérêt de la combinaison du NZB avec l'IFNb est inconnu (type U).
• Il existe une augmentation du risque de LEMP chez les patients traités par NZB, en association (type A), et en monothérapie (type C). Une augmentation du risque d'autres infections opportunistes est possible (type C).
• Le risque de LEMP est estimé à 1/1 000 patients traités pour une durée moyenne de 17,9 mois, mais ce chiffre peut changer*.

A) Immuno-suppression

- Autogreffe de moelle^c - Paclitaxel^c - Daclizumab^{a, b}

- Réduction globale des LT - Réduction globale des LT - Prévient l'activation des LT

B) Immuno-modulation

1) Induction de la tolérance

- Altered peptide ligands (APL)^b - Vaccination avec les LT autologues et peptides formant le RCT*, ^b - Statines^b - CTLA-4Ig, anti-CD40 L (ligand)

- Blocage et compétition avec la liaison aux peptides encéphalitogènes - Induction d'anticorps et de LT dirigés contre les peptides des RCT autoréactifs. - Réduction de l'expression du CMH-II et de la présentation antigénique - Anergie des LT lors de l'interaction LT/peptide/MHCII

2) Délétion des cellules autoréactives

- Rituximab^{a, b, c} - Alemtuzumab^c

- Déplétion des LB - Déplétion de tous les LT et de certains monocytes

3) Interférence avec les chémokines et leurs récepteurs

- Anti-CCR1^b, anti-CCR2^b

- Réduit l'inflammation et la migration de LT mémoire effecteurs activés

4) Altération de l'équilibre des cytokines pro-inflammatoires (Th1) et immuno-modulatrices (Th2)

- Œstrogènes^b, SERM^b, statines^b - Interféron oral tau^b - Fumarate^c - Inhibiteur de la phopsphodiésterase type IV^b

- Déviation Th1 à Th2 - Antagonise l'effet de l'IFN gamma - Augmente les cytokines Th2, induit l'apoptose des lymphocytes activés - Réduit les cytokines Th1, stabilise la BHE

5) Diminution de l'effet délétère des anticorps dirigés contre les antigènes du SNC

- Rituximab^{a, b, c} - Récepteurs solubles du complément^b

- Diminution des anticorps - Diminution de l'activation du complément

C) Inhibition de la migration à travers la BHE

1) Prévention de la migration lymphocytaire

- FTY720 : agoniste des récepteurs à la sphingosine-1-phosphate (S1P1)^c

- Séquestration des LT et des LB dans les ganglions

2) Diminution de l'expression des molécules d'adhésion

- Statines^b

- Diminution de l'expression des molécules d'adhésion sur les LT et les cellules endothéliales

3) Diminution des MMP ou augmentation de leurs inhibiteurs

- Inhibiteurs des MMP^d, minocycline^b, statines^b

- Inhibition des protéases qui facilitent la migration des LT à travers la BHE

4) Diminution de la migration cellulaire à travers la BHE

- Fumarate^c, laquinimod^c, teriflunomide^c

- Diminution de l'infiltration des macrophages et lymphocytes

D) Neuroprotection et réparation

1) Neuroprotection

- Riluzole^b, talampanel^b, statines^b, immunophillines (ciclosporine A, FK-506)^d, minocycline^b, memantine^b, bloqueurs des canaux sodium et calcium (phénytoine, carbamazépine, lamotrigine et flécaïne)

- Prévention de la mort neuronale et oligodendrocytaire

2) Promotion de la réparation

- Progéterone^d, cellules souches^d

- Promotion de la remyélinisation

Alemtuzumab (Campath-1H) Anti-CD52 [10]

- Phase II : 334 SEP-R, EDSS≤ 3, 2 doses IV vs Rebif^®, 3 ans. - Phase II, SEP-SP - 2 phases III dans la SEP-R, en cours.

- Réduction de la progression du handicap, et du taux de poussée de 75 % par rapport au Rebif^® Réduction de la charge lésionnelle et augmentation du volume cérébral - Thyroïdite 23 %, PTI 3 % (1 décès) - Réduction des poussées, mais pas de la progression dans la SEP-SP

Rituximab Anti-CD20

- Phase II : 104 SEP-R, 1 dose IV vs PBO, 6 mois. - Phase II/III, 450 SEP-P, 2 ans, en cours

- Réduction significative des lésions Gd+ et diminution de 50 % du nombre de patients avec poussées, bonne tolérance

Daclizumab Anti-CD25

- Phase II (CHOICE) : 230 SEP, 2 doses S/C vs PBO, en cours

- Réduction de 75 % des nouvelles lésions Gd+ (p = 0,004), et de 35 % du taux de poussées (ns) - Bonne tolérance

Ustekinumab Anti-IL12/23 P40

- Phase II : 249 SEP-R, 4 doses S/C vs PBO, 23 semaines

- Inefficacité, bonne tolérance

Infliximab Anti-TNFα

- Phase I : SEP progressive, arrêtée

- Majoration des lésions IRM

TGN1412 Anti-CD28

- Phase I arrêtée

- Défaillance multiviscérale grave chez les 6 volontaires sains

Fumarate (BG00012) [13]

- Phase IIb : 257 SEP-R, 120 mg/j, 120 mg X 3/j et 240 mg X 3/j vs PBO, 24 semaines - Phase III en cours

Positifs pour 240 mg x 3/j : - Réduction significative des nouvelles lésions Gd+ de 69 %, et des nouvelles lésions T2 et hypointenses T1 de 50 %. - Réduction du taux de poussées de 32 % (ns) - Bien toléré ; flush et douleurs abdominales.

Laquinimod [14]

- Phase IIb : 306 SEP-R, 0,3 mg/j et 0,6 mg/j vs PBO, 36 semaines - Phase III en cours

Positifs pour 0,6 mg/j : - Réduction significative du nombre de lésions Gd+ de 40 % - Pas d'effet sur les poussées - Bien toléré ; cytolyse hépatique réversible, 1 syndrome de Budd-Chiari

Fingolimod (FTY720) [12]

- Phase II : 281 SEP-R, 1,25 mg/j vs 5,0 mg/j vs PBO, 6 mois - Phase III en cours

Positifs pour les 2 doses : - Réduction significative du nombre de lésions Gd+ - Réduction significative du taux annuel de poussées de 55 % pour 1,25 mg et de 53 % pour 5 mg - Bien toléré ; une encéphalopathie postérieure réversible, cytolyse hépatique, nasopharyngites, nausées, diarrhée, céphalées

Teriflunomide [11]

- Phase II : 179 SEP-R et 22 SEP-SP, 7 mg/j et 14 mg/j vs PBO, 36 semaines - Phase III en cours

Positifs pour les 2 doses : - Réduction significative de plus de 60 % du nombre de lésions combinées uniques actives vs PBO, réduction des lésions Gd+ et de nouvelles lésions T2 - Réduction de 32 % du taux annuel de poussées pour 14 mg vs PBO (ns), réduction significative du nombre de patients ayant une progression du handicap pour 14 mg vs PBO - Bien toléré ; cytolyse hépatique modérée

Cladribine

Phase III dans SEP-R et après premier événement démyélinisant, phase II dans SEP-R en add-on avec IFNb

Effets positifs sur les poussées et sur l'IRM dans certaines études en ouvert