ARTICLE
Auteur(s) : Dalia Dimitri
Centre de référence des maladies neuromusculaires,
Hôpital Henri-Mondor, Créteil Réseau SINDEFI
La SEP est une maladie inflammatoire multifocale et
démyélinisante du SNC, dont la nature auto-immune est généralement
admise. On oppose cependant schématiquement la phase rémittente,
reflet de l'inflammation et de la démyélinisation, à la phase
progressive responsable du handicap, liée à l'atteinte axonale et
qui serait de nature dégénérative. Dans cette mise au point, les
données en faveur de l'implication majeure de l'inflammation dans
les dommages tissulaires tout au long de l'évolution sont
présentées ; inflammation et atteinte axonale entretiennent des
liens étroits et complexes tant à la phase rémittente qu'aux phases
progressives.
Histoire naturelle
La classification clinique de la SEP, fondée sur la notion de
poussées et de progression permet de distinguer trois formes
principales : la SEP rémittente (SEP-R), la SEP secondairement
progressive (SEP-SP), et la SEP progressive d'emblée (SEP-P).
Malgré une grande variabilité interindividuelle, le pronostic
global de la SEP est actuellement bien connu grâce aux études
d'histoire naturelle (tableau 1A) [1].
La majorité des SEP-R va évoluer vers la progression : 2 à 3 %
évoluent vers la SEP-SP par année de suivi. La médiane de
délai de survenue de la phase SP est de 15 à 19 ans.
Les formes bénignes sont estimées à 10-20 % avec néanmoins un
risque vers la progression tout au long de l'évolution.
Les délais pour atteindre les différents seuils de handicap
sont plus longs dans la SEP-R par rapport à la SEP-P confirmant
l'importance pronostique de la classification. Cependant, une fois
qu'un certain niveau de handicap irréversible est atteint (DSS 3 ou
4), la vitesse d'évolution globale du handicap est la même chez les
patients à début rémittent et progressif. L'espérance de vie est
modérément affectée.
Les facteurs pronostiques précoces influent sur le délai
d'apparition du seuil de handicap irréversible pendant la phase
rémittente, mais pas sur la progression ultérieure du handicap qui
correspond à la phase SP (tableau 2)
[1]. Cependant, les étapes du handicap semblent essentiellement
rythmées par l'âge du patient plutôt que par le type évolutif de la
maladie (tableau 1B) [1]. L'absence de
relation entre poussées et progression suggère une dissociation à
l'échelle biologique entre une inflammation aiguë focale et une
dégénérescence progressive du SNC. Nous verrons dans les chapitres
suivants que cette dissociation n'est qu'apparente.
Tableau 1 A) Médianes de délai de survenue du handicap
irréversible pour la SEP rémittente (SEP-R) et la SEP progressive
d’emblée (SEP-P), parmi les 1 844 patients de la cohorte lyonnaise
(d’après [1]). B) Médianes d’âge de survenue du handicap
irréversible pour la SEP-R et la SEP-P, parmi les 1844 patients de
la cohorte lyonnaise (d’après [1]).
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A.
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DSS4
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DSS6
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DSS7
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SEP-R
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11 ans
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23 ans
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33 ans
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|
SEP-P
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0
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7 ans
|
13 ans
|
|
B.
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Âge de début
|
DSS4
|
DSS6
|
DSS7
|
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SEP-R
|
29 ans
|
45 ans
|
55 ans
|
63 ans
|
|
SEP-P
|
40 ans
|
42 ans
|
53 ans
|
63 ans
|
DSS4 : périmètre de marche limité mais supérieur à 500 m sans
aide et d’une traite ; DSS6 : marche avec une canne et périmètre de
marche inférieur à 100 m d’une traite ; DSS7 : marche limitée
à quelques pas au domicile, avec l’aide des meubles ou des murs.
Tableau 2 Facteurs pronostiques déterminant le délai
d'apparition du handicap irréversible (d'après [1])
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Bon pronostic
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Mauvais pronostic
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Forme clinique
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SEP-R
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SEP-P
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Âge de début
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< 40 ans
|
> 40 ans
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Début par
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- Névrite optique
- Atteinte du tronc cérébral (intermédiaire)
- Troubles sensitifs
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Atteinte des voies longues
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Début
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Monosymptomatique
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Polysymptomatique
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Rémission de la 1re poussée
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Complète
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Incomplète
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Intervalle entre les deux 1res poussées
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≥ 2 ans
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< 2 ans
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Évolution dans les 5 premières années
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- < 3 poussées
- Délai pour atteindre DSS 4 ≥ 2 ans
|
- ≥ 3 poussées
- Délai pour atteindre DSS 4 < 2 ans
|
Imagerie
IRM conventionnelle
Les marqueurs de l'inflammation
L'inflammation est associée à une rupture précoce de la barrière
hémato-encéphalique (BHE) visualisée in vivo par la prise de
gadolinium des lésions T1. Ce paramètre est 5 à 10 fois plus
sensible que les poussées pour mesurer l'activité inflammatoire de
la maladie. Les hypersignaux T2, bien que non spécifiques sur
le plan pathologique, sont un bon marqueur de l'inflammation mais
uniquement au début de la phase rémittente puisque la plupart
débutent par une prise de contraste en T1. Dans les phases plus
tardives et dans la SEP-P ils se développent indépendamment de la
rupture de la BHE [2]. La majorité des lésions Gd+ et T2 n'a
pas de corrélation avec le handicap. Cependant, une étude portant
sur 71 premiers événements démyélinisants a montré que l'EDSS à
14 ans était modérément corrélé au volume des lésions T2 à
l'IRM initiale, à 5 ans et à son augmentation les 5 premières
années ; l'EDSS médian était de 3,5 pour les patients avec
anomalies à l'IRM initiale contre 1,75 pour les patients sans
anomalie (tableau 3) [3].
Tableau 3 Nombre et volume des lésions T2 à l'IRM
initiale de patients présentant un premier événement démyélinisant
et évolution clinique à 14 ans (d'après [3])
- Nombre et volume des lésions T2/
- Évolution clinique
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|
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SEPCD
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19 %
|
89 %
|
87 %
|
88 %
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EDSS > 3
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0 %
|
28 %
|
47 %
|
70 %
|
|
EDSS ≥ 6
|
0 %
|
11 %
|
27 %
|
53 %
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EDSS 10
|
0 %
|
0 %
|
6 %
|
12 %
|
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EDSS médian ()
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1,75 (1-2)
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2 (0-8)
|
4 (0-10)
|
6 (2-10)
|
SEPCD : SEP cliniquement définie.
Les marqueurs de l'atteinte axonale
L'atrophie est un phénomène précoce qui concerne aussi bien la
substance blanche (SB) que la substance grise (SG) dans le cerveau
et la moelle, mais l'atrophie de la substance grise profonde semble
plus précoce. La progression de l'atrophie cérébrale est de
0,5 à 1 % par an et l'atrophie médullaire peut atteindre 60-70 % en
fin de maladie. Elle reste le meilleur marqueur de la perte axonale
et est corrélée au handicap quoique faiblement [2]. L'atrophie
cérébrale globale observée durant les deux premières années après
le diagnostic serait un marqueur prédictif de l'évolution de l'EDSS
à huit ans. Cependant, sa mesure est rendue moins sensible par les
fluctuations volumiques liées à l'inflammation. La mesure de
l'atrophie corticale, notamment régionale, serait plus pertinente
pour étudier la corrélation avec certains déficits fonctionnels
spécifiques. La mesure des « trous noirs » est un bon marqueur
de la perte axonale liée à l'inflammation aiguë.
Spectro-IRM
La SRM, est une véritable cartographie chimique du cerveau [4].
Les anomalies observées dans la SEP sont une élévation de la
choline (Cho) (traduisant l'inflammation et la
démyélinisation/remyélinisation), une baisse du N-acétyl-aspartate
(NAA) (traduisant l'atteinte axonale et neuronale) et une élévation
du myo-inositol (mI) (reflet de l'activité gliale et microgliale).
Dans la substance blanche d'apparence normale (SBAN), on observe
une réduction du NAA dans les lésions focales, mais également
indépendamment de celles-ci, une augmentation du mI et une
augmentation focale des signaux lipidiques et de la Cho précédant
la formation des lésions T2. Cette dernière anomalie suggère la
présence d'une inflammation focale et de faible intensité qui
précède le développement des lésions inflammatoires aiguës et
sévères. La contribution de la SG dans la pathologie de la SEP
est substantielle : réduction significative du NAA dans le cortex
dès la phase précoce de la SEP-R, et dans le thalamus des SEP-SP.
Bien que prometteuse, la SRM reste peu sensible et peu
reproductible, ce qui limite actuellement son utilisation.
IRM fonctionnelle
L'IRMf explore la plasticité cérébrale en montrant l'activation des
différentes aires corticales par la mesure de l'oxygénation.
La réorganisation corticale est une réponse précoce,
dynamique, et adaptative permettant de réduire l'effet de
l'atteinte tissulaire diffuse. Une augmentation du recrutement des
réseaux cérébraux impliqués dans la réalisation d'une tâche en
serait la première étape avec pour conséquence le maintien de la
fonction. L'échec de ces mécanismes liés à l'accumulation
lésionnelle entraîne d'une part l'activation d'aires de
compensation secondaires, et d'autre part, l'apparition du handicap
et sa progression.
Dissociation apparente entre les paramètres
de l'inflammation et de la perte axonale
L'absence de corrélation solide entre charge lésionnelle et
atrophie et la relative indépendance de la réduction du NAA par
rapport aux lésions focales viennent renforcer le paradoxe clinique
de la dissociation entre poussées et progression. Cependant,
l'absence d'inflammation visible en imagerie n'exclut pas sa
présence [5] :
- une large proportion du processus inflammatoire est représentée
par une inflammation de faible intensité et de courte durée
indétectable à l'IRM conventionnelle. L'injection de triple dose de
gadolinium permet de détecter 80 % de lésions en plus que la dose
standard et la détection de taux élevés de Cho dans la SBAN
témoigne d'une altération plus diffuse de la BHE ;
- l'IRM ne détecte pas les conséquences tissulaires de
l'inflammation qui peuvent être transitoires ou conduire à une
perte tissulaire irréversible. Il existe probablement une
hétérogénéité entre les patients et entre les différents stades de
la maladie ;
- la prise de gadolinium reflète la rupture de la BHE sans
détecter les composants du système immunitaire circulant après
avoir franchi cette barrière ;
- la relation temporelle entre l'inflammation et l'atrophie,
phénomène tardif, nécessite un suivi prolongé. Certaines études
montrent que le développement d'une atrophie à moyen terme est
corrélé avec la persistance de lésions Gd+ sur les IRM successives
et l'augmentation de la charge lésionnelle dans les premières
années. L'atrophie semble aussi liée à des changements détectés
dans la SBAN et la SG.
Neuropathologie
La démyélinisation primaire s'organise en lésions focales « les
plaques » dans la SB avec une préservation de l'axone qui n'est
cependant que relative par rapport à la destruction de la myéline.
La plaque associe 5 processus : démyélinisation associée à une
remyélinisation (et parfois à une perte oligodendrocytaire),
inflammation subaiguë (lymphocytes T CD4+ et surtout CD8+,
lymphocytes B, macrophages et microglie activés), gliose
astrocytaire, et perte axonale.
La démyélinisation
Elle induit à long terme la dégénérescence axonale. Selon la
présence de l'inflammation et de la démyélinisation, les plaques
sont classées en aiguës, chroniques actives, chroniques inactives
et « shadow plaques ». Une étude d'une large série de lésions
actives biopsiées dégageait 4 profils de démyélinisation évocateurs
d'une origine auto-immune (profils I-II), ou suggérant une
altération primitive des oligodendrocytes (III-IV, plus rares) [6].
Les lésions étaient homogènes chez un même patient mais
différaient d'un patient à l'autre. L'inflammation était similaire
dans les quatre groupes. La SEP-P correspondait plus au
dernier profil. Cependant, les aspects pathologiques n'étaient pas
corrélés aux formes évolutives. Aux stades plus évolués ces
différents types lésionnels peuvent être associés.
La démyélinisation corticale, phénomène important, sera
développée, plus loin.
L'atteinte axonale
Elle dépend du stade lésionnel et implique des mécanismes
différents [6] :
- durant la démyélinisation aiguë, une atteinte axonale massive
liée à l'inflammation avec un aspect de transsections axonales
survient. Cette phase ne dure que quelques jours à quelques
semaines. La destruction axonale est corrélée au degré
d'infiltration par les macrophages et la microglie activés et à
l'infiltration par les LT CD8+ cytotoxiques.
La démyélinisation est donc nécessaire mais non suffisante
pour induire l'atteinte axonale. Elle prédispose l'axone à une
atteinte secondaire par les LT et la microglie activée ;
- une phase d'atteinte axonale lente et diffuse, liée à une
dégénérescence wallérienne, et associée à la démyélinisation
chronique. Elle est responsable de la progression du handicap. Dans
les plaques démyélinisées inactives persistantes, la réduction de
la densité axonale atteint 60-70 % alors qu'elle est en moyenne de
30 % dans les plaques fraîches et qu'elle est absente dans les
plaques remyélinisées. Dans le système pyramidal, le handicap
permanent ne survient que lorsque la perte axonale atteint 60 %.
Il est cependant simpliste d'attribuer la deuxième phase de
l'atteinte axonale à la seule démyélinisation. Une inflammation
lente de faible intensité semble y contribuer également dans les
phases progressives (voir infra).
Inflammation diffuse du SNC et pathologie
corticale
Une étude autopsique a comparé l'atteinte globale du cerveau chez
52 patients (SEP aiguë, SEP-R, SEP-SP, et SEP-P) [7].
Le nombre de lésions focales de la SB était similaire dans les
différentes formes. En revanche, trois éléments distinguaient les
formes rémittentes des formes progressives :
- l'activité inflammatoire des plaques dans la SB était
significativement plus importante dans la SEP aiguë et la SEP-R
alors que dans les formes progressives, les plaques étaient
inactives ;
- la démyélinisation corticale et atteinte axonale importante et
diffuse de la SBAN, sans démyélinisation primaire, étaient
caractéristiques des formes progressives et étaient quasi absentes
dans la SEP-R et la SEP aiguë. L'atteinte corticale et l'atteinte
de la SBAN étaient associées à une inflammation diffuse (dans la SB
et les méninges), et à une profonde activation microgliale. En
revanche, elles étaient peu corrélées aux lésions focales de la SB.
Une étude autopsique de 29 SEP-SP et 7 SEP-P a montré la formation
de follicules lymphoïdes secondaires dans les méninges des SEP-SP
et non des SEP-P [8]. Le groupe de SEP-SP ayant ces follicules
lymphoïdes différait du groupe de SEP-SP sans follicule par un âge
de début plus précoce, par une sévérité plus importante, un âge de
décès plus précoce, et par une pathologie corticale
(démyélinisation, et perte axonale) plus sévère. Ces études
suggèrent une compartimentation de l'inflammation au sein du SNC,
indépendante de l'afflux de cellules inflammatoires à travers la
BHE dans les phases progressives. Cette constatation remet en cause
le concept purement dégénératif des formes progressives. Cette
compartimentation pourrait expliquer la faible efficacité des
traitements immuno-modulateurs et l'absence de prise de contraste à
l'IRM. Il reste à déterminer si les patients SEP-R ayant une
maladie plus sévère ou une atrophie corticale précoce présentent le
même profil d'inflammation que les formes progressives.
Les mécanismes de réparation
La dualité de l'inflammation
Certaines données sont cependant en faveur d'un rôle bénéfique de
l'inflammation dans la réparation tissulaire. Les LT et les LB
issus de cerveaux de SEP sécrètent in vitro des facteurs
neurotrophiques. L'expression de ces derniers, notamment du BNDF,
est prédominante et précoce sur les bords des lésions
démyélinisantes actives. Ils sont sécrétés près des axones qui
ne sont pas atteints par la réaction inflammatoire mais qui sont à
risque, représentant une zone de « pénombre » autour de la plaque.
À l'inverse, dans les plaques inactives chroniques, ces facteurs
sont absents, participant peut-être à la neurodégénérescence
irréversible. Enfin, les zones riches en macrophages, sont
également riches en précurseurs oligodendrocytaires [9]. Cependant,
les thérapeutiques immuno-suppressives n'ont jamais démontré un
effet délétère dans les SEP-R actives, où elles sont efficaces, ni
dans les SEP-SP où leur efficacité est médiocre.
La remyélinisation
Axones et cellules myélinisantes ont une interdépendance étroite
pour leur survie. Pendant la démyélinisation active, les
oligodendrocytes sont détruits de façon variable.
Ils réapparaissent ensuite, issus des progéniteurs et
myélinisent les axones (« shadow plaques »). Il existe dans la
SEP une insuffisance de la remyélinisation qui est d'autant plus
importante que la maladie est évoluée. Cependant, une
remyélinisation importante survient chez certains patients atteints
de formes progressives très sévères. Une étude des lésions
chroniques de SEP a montré que la majorité des lésions contenait
des oligodendrocytes ayant de multiples prolongements associés à
des axones démyélinisés et dystrophiques sans pouvoir les
remyéliniser. La démyélinisation serait plus liée à la
défaillance de l'axone et de l'environnement lésionnel qu'à une
déplétion en précurseurs oligodendrocytaires [10].
Synthèse
La SEP débuterait par une inflammation focale qui induit les
plaques de démyélinisation dans la SB, responsables en partie du
dommage tissulaire pendant la phase rémittente.
La récupération, en général excellente au début de la maladie,
est liée à la régression de l'inflammation, à la remyélinisation, à
la restauration de la conduction dans des plaques toujours
démyélinisées (par la redistribution des canaux Na+) et à la
plasticité cérébrale (figure 1). Avec la
chronicité, une inflammation de faible intensité mais continue et
autonome au sein du SNC et la formation de follicules lymphoïdes
méningés induiraient une atteinte axonale globale dans la SBAN et
une démyélinisation corticale. La compartimentation de
l'inflammation la rendrait inaccessible au contrôle du système
immunitaire et aux traitements visant l'inflammation. L'épuisement
des capacités de plasticité cérébrale et des facteurs
neurotrophiques contribueraient à la progression irréversible du
handicap. Celui-ci est à la fois la conséquence de mécanismes
lésionnels et de la défaillance des mécanismes de réparation.
L'existence d'un seuil irréversible de handicap, et l'épuisement
progressif des capacités de réparation sont autant d'arguments
forts pour un traitement précoce de l'activité inflammatoire.
Références
1 Confavreux C, Vukusic S. L’évolution naturelle de la
sclérose en plaques. Rev Prat 2006 ; 5 : 1313-20.
2 Miller DH. Biomarkers and surrogate outcomes in
neurodegenerative disease: lessons from multiple sclerosis. NeuroRx
2004 ; 1 : 284-94.
3 Brex PA, Ciccarelli O, O'Riordan JI,
et al. A longitudinal study of abnormalities on MRI and
disability from multiple sclerosis. N Engl J Med 2002 ;
346 : 158-64.
4 De Stefano N, Bartolozzi ML, Guidi L,
et al. Magnetic resonance spectroscopy as a measure of brain
damage in multiple sclerosis. J Neurol Sci 2005 ; 233 :
203-8.
5 Inglese M, Benedetti B, Filippi M. The relation
between MRI measures of inflammation and neurodegeneration in
multiple sclerosis. J Neurol Sci 2005 ; 233 : 15-9.
6 Lassmann H. Axonal injury in multiple sclerosis. J Neurol
Neurosurg Psychiatry 2003 ; 74 : 625-97.
7 Kutzelnigg A, Lucchinetti CF, Stadelmann C,
et al. Cortical demyelination and diffuse white matter injury
in multiple sclerosis. Brain 2005 ; 128 : 2705-12.
8 Magliozzi R, Howell O, Vora A, et al.
Meningeal B-cell follicles in secondary progressive multiple
sclerosis associate with early onset of disease and severe cortical
pathology. Brain 2007 ; 130 : 1089-104.
9 Martino G, Adorini L, Rieckmann P, et al.
Inflammation in multiple sclerosis: the good, the bad, and the
complex. Lancet Neurol 2002 ; 1 : 499-509.
10 Chang A, Tourtellotte WW, Rudick R,
Trapp BD. Premyelinating oligodendrocytes in chronic lesions
of multiple sclerosis. N Engl J Med 2002 ; 346 :
165-73.
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