Primary angiitis of the central nervous system

ARTICLE

mtp.2011.0407

Auteur(s) : Jean-Louis Stéphan¹ j.louis.stephan@chu-st-etienne.fr, Stéphane Darteyre¹, Dominique Allard³, Stéphane Chabrier²

¹ CHU de Saint-Étienne, hôpital Nord, service de pédiatrie, 42055 Saint-Étienne, France

² CHU de Saint-Étienne, hôpital Bellevue, service de médecine physique et réadaptation pédiatrique, Inserm, CIE3, 42055 Saint-Étienne, France

³ CHU de Saint-Étienne, hôpital Nord, service de radiologie pédiatrique, 42055 Saint-Étienne, France

Tirés à part : J. Stéphan

Les vascularites du système nerveux central (SNC) se définissent « simplement » par une inflammation des vaisseaux intracrâniens (artériels le plus souvent). Les infiltrats mononucléés entraînent un épaississement des différentes tuniques des vaisseaux et provoquent un rétrécissement de la lumière et une ischémie du territoire vasculaire concerné. L’activation de l’endothélium vasculaire favorise l’agrégation plaquettaire dans la phase aiguë de l’inflammation et propage ainsi le risque d’ischémie. L’inflammation concerne également le tissu cérébral périvasculaire et pour peu qu’elle se perpétue, entraîne une mort neuronale périvasculaire, une démyélinisation et une gliose réactive. Tous ces éléments conduisent aux symptômes neurologiques observés (infarctus cérébraux, convulsions, syndrome psychiatrique, altération des fonctions cognitives). Le diagnostic est parfois très difficile en l’absence de marqueur spécifique.

On distingue les affections qui sont apparemment confinées au SNC (vascularites primitives du SNC), de celles dont l’atteinte vasculaire apparaît comme la manifestation neurologique d’une maladie générale, comme le lupus systémique ou la maladie de Behçet (vascularites dites secondaires).

Vascularites primitives du système nerveux central

Définition

Le diagnostic repose chez l’adulte sur les critères de Calabrese et Mallek (1988) [1], qui peuvent s’appliquer à l’enfant, en retenant aussi les vascularites révélées par un syndrome psychiatrique prédominant, un trouble de l’attention/hyperactivité voire un autisme (encadré).

Critères diagnostiques de Calabrese modifiés des vascularites primitives du SNC de l’enfant :

• –. un déficit neurologique ou psychiatrique ;
• –. + une vascularite du SNC prouvée à l’angiographie et/ou par la biopsie ;
• –. en l’absence de toute maladie de système.

Bien que non exclusives mutuellement, deux formes sont individualisées suivant la taille des vaisseaux impliqués à l’angiographie et qui diffèrent selon la présentation clinique, l’évolution et le traitement : la vascularite isolée des petits vaisseaux (l’angiographie qui n’a pas une résolution suffisante pour visualiser ces vaisseaux est normale par définition dans cette forme) [2] et la vascularite isolée des vaisseaux de gros et moyen calibre (l’angiographie est anormale). Cette dernière comportant des formes progressives et non progressives [3].

Épidémiologie

L’incidence des infarctus cérébraux artériels chez l’enfant non nouveau-né est estimée entre un et deux pour 100 000 enfants par an avec une prédominance masculine. Les vascularites primitives du SNC pourraient être l’une des causes principales des accidents vasculaires cérébraux (AVC) avec des séries importantes publiées depuis 2001 [4-6]. Les garçons sont plus volontiers concernés par les vascularites des gros et moyens vaisseaux tandis que les vascularites des petits vaisseaux sont plutôt rencontrées chez les filles.

Étiologie

C’est la cellule endothéliale qui est vraisemblablement la cible de la réponse inflammatoire (« auto-immune ? ») mais le(s) facteur(s) déclenchant(s) ne sont pas connus. Les anomalies angiographiques dans les formes non progressives des gros vaisseaux sont très proches de l’artériopathie post-varicelle (voir plus loin). Les vascularites sont observées dans certaines erreurs innées du système immunitaire, telles que les déficits de perforine [7] et le syndrome de Wiskott-Aldrich [8].

Manifestations cliniques

La vascularite isolée des petits vaisseaux

La vascularite isolée des petits vaisseaux [9] se manifeste par des céphalées, une épilepsie réfractaire, des déficits neurologiques multifocaux ou des troubles du comportement, survenant de manière variable et progressive sur plusieurs semaines ou plusieurs mois. Les signes systémiques sont parfois présents, tels qu’une fièvre, un syndrome d’allure grippale ou encore un état de malaise général. On peut observer une névrite optique ou une myélite par extension du processus inflammatoire aux petits vaisseaux du nerf optique et de la moelle [10, 11]. Les lésions en IRM n’obéissent pas à une systématisation artérielle. Elles sont le plus souvent multifocales, parfois bilatérales et asymétriques. La prise de gadolinium (Gd) de ces lésions et leur comportement sur les séquences de diffusion suggèrent leur caractère inflammatoire. Elles sont « dynamiques » et évoluent par poussées/amélioration. Une prise de contraste leptoméningée peut être indicative de lésions inflammatoires des petits vaisseaux des méninges. Dans cette forme, les marqueurs inflammatoires sont sans doute plus souvent altérés que dans les vascularites des plus gros vaisseaux : élévation de la vitesse de sédimentation modérée, de la CRP, du C3, des IgG sériques ou du facteur Willebrand. Il convient de réaliser un ionogramme sanguin et une bandelette urinaire pour éliminer une atteinte glomérulaire qui orienterait alors vers une affection systémique, ainsi que la recherche d’auto-anticorps et de facteurs de thrombophilie pour le diagnostic différentiel. L’analyse du liquide céphalorachidien objective une cellularité modérée ou une hyperprotéinorachie, avec des bandes oligoclonales. Ces données sont inconstantes et variables dans le temps. L’angiographie par résonance magnétique (ARM) par définition est normale dans cette forme.

La biopsie portant sur les méninges et le tissu cérébral, obligatoire, révèle une infiltration segmentaire non granulomateuse, de la paroi des vaisseaux de petit calibre : artérioles, capillaires, veinules par des lymphocytes T. Autour, on observe une gliose, des calcifications, une pâleur de la coloration de la myéline et l’absence d’agents pathogènes ou d’inclusion virale.

La vascularite isolée des vaisseaux de gros et moyen calibre

La vascularite isolée des vaisseaux de gros et moyen calibre [6] se présente sous la forme d’infarctus, d’hémorragies cérébrales ou de céphalées. L’ARM montre des sténoses, des occlusions et des anévrismes artériels multiples. Les lésions en hyper T2 sont le plus fréquemment unilatérales, multifocales, impliquant la substance blanche et grise. L’ARM est moins sensible que l’angiographie conventionnelle dans la circulation postérieure et les vaisseaux distaux. Mais, l’injection de Gd montre habituellement une prise de contraste sur les parois et un épaississement des vaisseaux dans les formes très actives [12, 13]. Ces éléments très utiles pour le diagnostic méritent cependant d’être validés [14].

Les marqueurs inflammatoires du sang périphérique sont élevés une fois sur deux environ (vitesse de sédimentation, CRP, IgG) et associés à une anémie, une hyperplaquettose et une augmentation du compte des leucocytes. Mais, ces anomalies sont aussi très inconstantes, tout comme les anomalies du liquide céphalorachidien, présentes moins d’une fois sur deux, soit dans le sens de l’inflammation (hypercellularité, hyperprotéinorachie), soit en faveur d’une hémorragie. La biopsie cérébrale n’est pas utile en raison de la présence des lésions sur l’ARM. On parle des formes progressives lorsque l’on observe des lésions sténosantes dans un autre territoire artériel, apparaissant à plus de trois mois du début sur les imageries de surveillance, les formes non progressives étant définies par le caractère stable ou régressif des lésions, situées alors habituellement sur la carotide interne distale ou la partie proximale de la cérébrale antérieure ou de la sylvienne.

Trois variables semblent associées à une maladie progressive pour les vascularites des moyens et gros vaisseaux : l’atteinte cognitive à la présentation initiale, les lésions hyper-intenses multifocales T2 sur l’IRM initiale et les sténoses distales à l’angiographie. Au contraire, les enfants présentant un AVC isolé et une sténose proximale n’évoluent en principe pas vers la progression. Cette dernière forme est très proche de l’artériopathie transitoire cérébrale post-varicelle (voir plus loin).

L’évolution vers le décès ou vers des séquelles neurologiques sévères semble plus fréquente que dans la vascularite isolée des petits vaisseaux avec répétition des accidents vasculaires malgré un traitement parfois agressif, dans les formes progressives.

Vascularites secondaires

Revue dans [15].

Le tableau 1 résume les causes habituelles de vascularites du SNC secondaires en particulier aux infections et aux maladies inflammatoires et immunes [16, 17].

Tableau 1 Les vascularites secondaires.

ANCA : anticorps anticytoplasme du neutrophile ; GVH : réaction du greffon contre l’hôte.

Les maladies de système

Des manifestations neuropsychiatriques surviennent chez un quart des enfants présentant un lupus systémique. L’atteinte neurologique centrale est très fréquente et parfois révélatrice de la maladie [18]. La pathogénie est diverse : elle peut résulter d’un processus de vascularite proprement dite, secondaire à l’activation du complément ou d’une atteinte du neurone liée aux auto-anticorps ou être secondaire à une occlusion des vaisseaux à destination cérébrale en raison d’une thrombophilie acquise. Elle peut prendre des formes multiples : céphalées, crises d’épilepsie, troubles du comportement, atteinte des noyaux gris avec mouvements anormaux (chorée), déficit focal par infarctus artériel ou veineux [19]. La présence d’anticorps (AC) anti-phospholipides et d’AC anti-bêta 2 GP1 est associée à un risque important de thrombose [20] (figure 1).

Les atteintes vasculaires encéphaliques inflammatoires compliquant les maladies infectieuses

La relation directe entre maladies infectieuses et pathologie cérébrovasculaire est établie lorsque l’agent infectieux est en contact avec les vaisseaux cérébraux. Artérites et thrombophlébites cérébrales peuvent ainsi compliquer les méningites purulentes (Haemophilus, Streptococcus pneumoniae). L’envahissement de la paroi vasculaire par les cellules inflammatoires est précoce et pratiquement constant (même s’il reste le plus souvent silencieux), avec un maximum d’intensité du troisième au sixième jour de l’évolution. Le flux circulant est alors réduit par l’épaississement pariétal, éventuellement associé à un vasospasme et à une thrombose in situ. Lorsqu’ils sont patents, les accidents sont marqués par une aggravation neurologique brutale : déficit focal, crise d’épilepsie ou hypertension intracrânienne. L’imagerie confirme l’infarctus cérébral, artériel ou veineux. Des phénomènes similaires, intéressant surtout les sinus veineux, peuvent survenir au contact d’importants foyers infectieux cervicoencéphaliques, notamment mastoïdites et ethmoïdites.

La vasculopathie associée à l’infection par le VIH1 chez l’enfant se caractérise par des ectasies des artères de la base [21]. La symptomatologie est marquée par la survenue d’accidents vasculaires cérébraux ischémiques ou hémorragiques. L’atteinte vasculaire peut être due à l’invasion de la paroi du vaisseau par le virus ou favorisée par les infections opportunistes associées, notamment sinusite ou infection à virus varicelle-zona [22]. Différents types histologiques de vascularites (granulomateuse, nécrosante ou lymphoïde) ont été démontrés, tandis que d’autres présentaient des altérations vasculaires plus modérées, parfois non inflammatoires [23]. Depuis l’avènement des thérapeutiques antirétrovirales puissantes, cette complication est devenue exceptionnelle.

L’artériopathie cérébrale transitoire

La maladie intéresse des jeunes enfants, en bonne santé jusqu’alors. L’infarctus se révèle par une hémiplégie généralement isolée ; céphalées, crises épileptiques ou altération de la vigilance sont rares. L’imagerie met en évidence des infarctus de petites tailles, localisés dans le territoire profond des artères cérébrales du territoire carotidien : noyaux gris et capsule interne. L’angiographie cérébrale montre des sténoses courtes et régulières, unilatérales localisées à la partie proximale des artères cérébrales antérieure ou moyenne ou distale de la carotide interne. Ces lésions régressent en quelques mois, après parfois une phase d’aggravation initiale. Il existe un risque naturel de récidive dans le même territoire d’environ 25 %, au cours des mois suivant l’accident initial. La majorité des patients a une évolution favorable. Compte tenu de l’évolution naturellement régressive des lésions, la vasculopathie est rapportée sous le nom d’artériopathie cérébrale transitoire.

L’artériopathie cérébrale transitoire est statistiquement associée à la survenue d’une varicelle dans les semaines ou mois précédant l’infarctus [24, 25].

Le tableau clinique et l’imagerie vasculaire ressemblent d’ailleurs point par point à l’artériopathie post-zostérienne bien connue chez le sujet âgé, exception faite de l’évolution plus défavorable pour ce dernier et le génome du VZV a pu être mis en évidence dans le LCR ainsi que des anticorps spécifiques [26]. Il y a peu de données de neuropathologie dans la littérature [27] mais la présence de VZV dans la paroi endothéliale et des oligodendrocytes suggère la réactivation de la réplication virale dans les nerfs crâniens, l’invasion vasculaire et une atteinte démyélinisante de proximité. Il n’y a aucune donnée disponible de ce type pour l’enfant.

Diagnostics différentiels

Celui des vascularites des gros et moyens vaisseaux qui se révèlent par des AVC (angiographie « positive »)

Les dissections artérielles

Les dissections artérielles [28] se caractérisent par une déchirure vasculaire, le plus souvent intimale, avec la formation d’un hématome intramural conduisant à un épaississement et une fragilisation de la paroi, responsables selon sa localisation (sub-intimale ou sub-adventitielle) d’une sténose ou d’un anévrisme. Un hématome intramural primaire pourrait se constituer par rupture des vasa vasorum. Le retentissement hémodynamique d’aval et/ou l’embolie distale des caillots formés sur la lésion pariétale explique la survenue de l’infarctus. La double lumière ou le flap intimal sont caractéristiques sur l’artériographie de contraste tandis que la visualisation de l’hématome mural est caractéristique sur l’IRM. La dissection survient « spontanément » ou à la suite d’un traumatisme souvent en rapport avec un mouvement cervical en rotation et/ou en hyperextension. Une maladie de la paroi artérielle sous-jacente est suspectée, comme le suggèrent les rares associations décrites avec les maladies du tissu conjonctif comme le syndrome de Marfan, les dysplasies fibromusculaires et le syndrome d’Ehler-Danlos.

La maladie de Moya Moya

La maladie de Moya Moya [29] est une maladie chronique vaso-occlusive caractérisée par un aspect très particulier à l’angiographie avec un rétrécissement des artères cérébrales et la présence d’un réseau de suppléance collatérale. Une vasculopathie de type Moya Moya a été décrite en association avec des maladies génétiques, telles que la trisomie 21, le syndrome de Williams, la neurofibromatose de type 1, la drépanocytose, la vasculopathie post-radique, etc. On parle alors de syndrome de Moya Moya. La « maladie » de Moya Moya est la forme primitive. Les études anatomopathologiques montrent un épaississement fibrocellulaire de l’intima sans évidence d’athérosclérose, d’inflammation ou d’embolie.

La drépanocytose homozygote

La drépanocytose homozygote [30] se complique à moyen terme d’une artériopathie structurale responsable d’accidents vasculaires silencieux ou d’infarctus aigus chez un patient sur dix environ. C’est l’adhésion des globules rouges, à la paroi endothéliale endommagée secondaire aux forces de stress, qui conduit à l’hyperplasie de l’intima et le dépôt de fibrine [31, 32] (figure 2).

La dysplasie fibromusculaire

La dysplasie fibromusculaire [33] est une maladie non inflammatoire caractérisée par une hyperplasie focale des vaisseaux à destination cervicale et intracrânienne impliquant habituellement la carotide interne. À l’angiographie, la dysplasie fibromusculaire prend un aspect assez caractéristique de collier de perle ou de sténoses focales ou de sténoses étagées. De façon caractéristique, cette maladie implique aussi les artères rénales, c’est la raison pour laquelle le diagnostic peut être facilité par l’angiographie rénale (tableau 2).

Tableau 2 Atteintes inflammatoires et non inflammatoires des vaisseaux cérébraux de taille moyenne et grande.

Et les petits vaisseaux (angiographie normale)

L’atteinte du SNC peut se voir dans un grand nombre de maladies auto-inflammatoires ou auto-immunes, telles que le lupus, [34] la sarcoïdose [35] et la maladie cœliaque [36].

Les affections démyélinisantes aiguës du système nerveux central

Les affections démyélinisantes aiguës (ADEM pour acute disseminated encephalomyelitis) du SNC sont probablement le diagnostic différentiel principal des vascularites des petits vaisseaux. Les ADEM sont souvent précédées d’une infection virale ou d’une vaccination dans le mois qui a précédé l’installation des symptômes. L’ADEM est typiquement une maladie monophasique, avec l’installation progressive et rapide d’une encéphalopathie et des déficits neurologiques. L’ADEM est associée à une phase prodromique de fatigue, malaise, céphalées et fièvre. L’analyse du liquide céphalo-rachidien montre habituellement une hypercellularité lymphocytaire et une augmentation de la protéinorachie. On peut mettre en évidence la production intrathécale de bandes oligoclonales. Les anomalies IRM sont l’existence d’hypersignaux T2 dans la substance blanche, une asymétrique multifocale mal dessinée, et des anomalies en FLAIR. La présentation clinique et les anomalies radiologiques des syndromes aigus de démyélinisation et des vascularites des petits vaisseaux du SNC ne comportent aucune différence. Une étude récente suggère cependant qu’une vascularite des petits vaisseaux puisse être distinguée d’une affection démyélinisante par l’absence des « trous noirs », l’intégrité du corps calleux, l’absence de lésion infratentorielle ou périventriculaire et un nombre de lésions inférieur à cinq [37].

La neuromyélite optique (NMO) de Devic

La NMO de Devic est une affection auto-immune médiée par des auto-anticorps et caractérisée par des épisodes de névrite optique et de myélite transverse. L’examen du liquide céphalorachidien peut montrer une hyperleucocytose et des bandes oligoclonales. L’imagerie cérébrale peut être strictement normale ou montrer des anomalies de la substance blanche en particulier du tronc cérébral, du corps calleux, de l’hypothalamus et de la substance périventriculaire. On distingue la NMO de la sclérose en plaques sur la présence en IRM médullaire de lésions axiales qui s’étend au moins sur trois segments vertébraux. Des auto-anticorps dirigés contre l’aquaporine 4 ont été identifiés chez 75 % des adultes et 11 % des enfants présentant cette affection démyélinisante du SNC [38].

L’encéphalite de Rasmussen

L’encéphalite de Rasmussen se révèle par un tableau de convulsion réfractaire, de déficits et de déclins cognitifs. Cette condition est liée à une inflammation des neurones et des astrocytes. L’IRM montre des hypersignaux corticaux et de la substance blanche ainsi qu’une atrophie cérébrale.

Certaines causes métaboliques

Certaines causes métaboliques peuvent entraîner l’installation des déficits aigus ou chroniques focaux, maladies mitochondriales, leucodystrophies et mucopolysaccharidoses. La maladie mitochondriale qui simule le plus la vascularite des petits vaisseaux est l’encéphalopathie mitochondriale avec acidose lactique et pseudo-AVC ou « MELAS ». Les lésions du système nerveux sont liées aux anomalies du métabolisme oxydatif. Les pics de lactate en spectroscopie ne sont pas spécifiques et peuvent être observés dans des infarctus aigus. La topographie des lésions ne suit pas une systématisation artérielle précise. En cas de maladie mitochondriale, c’est l’analyse des mutations ou la biopsie musculaire ou cutanée qui permettra de faire le diagnostic.

Le CADASIL

Le CADASIL, artériopathie cérébrale dominante autosomale avec infarctus corticaux et leuco-encéphalopathie, est une maladie génétique très rare entraînée par des mutations du gène NOTCH 3 qui se présente avec des migraines et des accidents ischémiques à répétition. Il s’agit plutôt d’une maladie de l’adulte entre la trentaine et la cinquantaine mais il y a des cas authentiquement pédiatriques.

Les encéphalopathies inflammatoires avec anticorps antineuronaux

Les encéphalopathies inflammatoires avec anticorps antineuronaux sont des modes de révélation de certains cancers occultes (E. paranéoplasiques) mais peuvent être observées de façon isolée chez l’enfant [39]. La sémiologie de l’encéphalite limbique associe classiquement perte de mémoire et démence, symptômes psychiatriques (dépression, anxiété, changement de personnalité, agitation, confusion, hallucinations, paranoïa) et crises épileptiques. L’encéphalite associée à la présence d’anticorps anti-N-methyl-D-aspartate receptor (NMDAR) comporte aussi des symptômes psychiatriques, des convulsions et des troubles du langage [40]. Le diagnostic repose sur la mise en évidence des anticorps dans le LCR et dans le sérum des patients (figure 3).

Prise en charge des vascularites du système nerveux central

Elle repose sur l’utilisation des immunosuppresseurs : corticoïdes et cyclophosphamide mais il n’y a pas d’étude contrôlée. Le traitement d’induction dans les formes progressives des vascularites des gros vaisseaux et dans les vascularites des petits vaisseaux comporte des assauts mensuels de cyclophosphamide intraveineux sur la base de 500 à 750 mg/m² [41] (n = 7 sur six mois) associés à une corticothérapie initialement sur la base de 2 mg/kg par jour de prednisone (maximum 60 mg/j), suivi par 18 mois de traitement de maintenance avec azathioprine, Imurel^® (1 à 2 mg par kilo de poids corporel et par jour) ou du mycophénolate mofétil (1 000-1 200 mg/m² par jour) [42] et des doses faibles de corticoïdes. Une antibiothérapie dissuasive par le cotrimoxazole pour la prophylaxie du pneumocystis pendant le traitement d’induction est de mise. Le pronostic à long terme n’est pas connu en l’absence de grandes séries pédiatriques. Il semble corrélé à la précocité du diagnostic et la mise en route précoce d’un traitement adapté.

L’usage de l’anticoagulation est controversé. Elle est recommandée dans les thromboses veineuses cérébrales qui peuvent accompagner les vascularites inflammatoires (notamment la maladie de Behçet) ou celles qui surviennent au contact d’un foyer infectieux local (méningite, mastoïdite…) [43]. À l’inverse, l’anticoagulation est plus discutée dans les accidents artériels :

• –. certains proposent une héparinothérapie courte suivie par un traitement antiplaquettaire dans les vascularites des gros vaisseaux. Les deux tiers des vascularites des gros vaisseaux de la série de Toronto ont ainsi été traitées avec une anticoagulation ou les antiagrégants sans immunosuppression ;
• –. d’autres proposent un traitement par aspirine seule pendant 18 mois ou tant que les lésions artérielles ne sont pas stabilisées ;
• –. d’autres enfin associent aux antithrombotiques une médication anti-inflammatoire voire de l’acyclovir.

Les formes de vascularite non progressive des gros vaisseaux peuvent être traitées par des corticoïdes à forte dose pendant trois mois [44] et un antiagrégant plaquettaire (aspirine 5 mg/kg par jour pour une durée d’un à deux ans).

Les symptômes associés tels que les épilepsies, psychoses, anomalies, mouvements anormaux peuvent justifier l’administration de médications spécifiques.

La suite de la prise en charge repose sur une équipe pluridisciplinaire (neuropédiatre, immunologiste, médecin rééducateur, nutritionniste, psychologue), avec l’évaluation de la qualité de vie, le retentissement scolaire et l’évaluation cognitive. L’IRM doit être répétée à trois et à six mois du début. Les complications sont liées à l’immunosuppression et à l’anticoagulation. Les effets secondaires de la corticothérapie à haute dose doivent être prévenus ou atténués. Une poussée de la maladie est toujours possible et doit être investiguée par l’imagerie pour justifier d’un éventuel renforcement de l’immunosuppression.

Les deux tiers des vascularites des gros vaisseaux de la série de Toronto ont une forme monophasique, non progressive. Malgré le caractère non progressif, le pronostic neurologique à long terme est le moins favorable. Le risque de récidive dans cette série est de 40 à 60 %. Les vascularites des petits vaisseaux sont accessibles à un traitement curatif reposant sur l’immunosuppression. Des rechutes sont observées chez un tiers des patients et peuvent être très tardives, sept ans après le premier épisode.

Conflits d’intérêts: aucun.

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