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ARTICLE

Auteur(s) : Isabelle Thuret

Centre de référence maladie rare « Thalassémie », Service d’hématologie pédiatrique, hôpital La Timone, boulevard Jean-Moulin, 13005 Marseille

La prise en charge de la surcharge martiale post-transfusionnelle, particulièrement décrite chez les patients atteints de thalassémie majeure (TM) concerne également les autres anémies chroniques de l’enfant nécessitant des transfusions au long cours et en particulier les syndromes drépanocytaires majeurs. En effet, les indications de régime transfusionnel prolongé ont notablement augmenté au cours des dernières années du fait de la prévention primaire des accidents vasculaires cérébraux chez les enfants dont le Doppler transcrânien est pathologique. L’élévation régulière des ferritinémies et de la proportion de patients recevant un traitement chélateur du fer au fil des années de transfusions (TF) a d’ailleurs bien été documentée chez les enfants de l’étude américaine STOP [1].

Physiopathologie de la surcharge martiale

Principales complications cliniques de la surcharge en fer

Les atteintes cliniques de la surcharge en fer ont principalement été étudiées chez les patients atteints de TM dont le régime transfusionnel systématique est en règle débuté avant l’âge de 2 ans [2-5] :

• – L’atteinte cardiaque (cardiomyopathie avec altération tardive de la fonction systolique à l’échographie, troubles du rythme) y reste la cause d’environ 2/3 des décès et a été corrélée à des valeurs de ferritinémies supérieures à 2 500 ng/ml, à une CFH supérieure à 15 mg/g de foie sec et à une mauvaise observance au traitement chélateur [2, 3].
• – Le retentissement endocrinien de l’hémosidérose est secondaire à l’accumulation du fer dans les glandes endocrines ou au niveau de l’axe hypothalamo-hypophysaire. Chez l’adolescent polytransfusé depuis la petite enfance, l’hypogonadisme hypogonadotrophique constitue l’atteinte la plus fréquente et la plus précoce de la surcharge en fer, responsable d’une puberté incomplète ou absente, plus tardivement d’aménorrhée secondaire, de stérilité et d’ostéoporose. Le retard de croissance au début de la deuxième décennie est rarement observé si la chélation a été régulière et précoce. Les insuffisances endocriniennes rencontrées par dépôt du fer dans le parenchyme glandulaire sont l’intolérance au glucose, plus fréquente et précoce que la survenue d’un diabète franc, l’hypothyroïdie, l’hypoparathyroïdie et l’atteinte surrénalienne. Dans la TM, la fréquence des complications augmente avec l’âge, la sévérité de la surcharge martiale et le défaut d’observance vis-à-vis du traitement chélateur.
• – La surcharge en fer au niveau hépatique induit fibrose, cirrhose, et participe à la survenue d’un hépatocarcinome.

Le tableau 1 propose un schéma de suivi chez l’enfant polytransfusé recevant un traitement chélateur.

La surcharge en fer intervient dans la mortalité des patients drépanocytaires [6-8]. Les données d’autopsie chez l’adulte polytransfusé retrouvent des signes histologiques de surcharge hépatique, qui si elle est sévère, est fréquemment associée à une cirrhose [7]. Plus rarement sont notés des signes de surcharge en fer myocardique. La surcharge martiale était dans une étude de 141 adultes drépanocytaires décédés considérée comme cause principale du décès pour 7 % des patients [7]. Une autre étude comparant la mortalité et la morbidité des patients drépanocytaires adultes avec ou sans surcharge en fer, note une mortalité élevée (avec une cardiomyopathie comme cause de décès pour 30 % des patients) chez les patients présentant des ferritinémies supérieures à 2 000 ng/ml ou des CFH supérieures à 10 mg/g de foie sec [8].

Cependant, chez le patient drépanocytaire transfusé, les atteintes d’organes liés à la surcharge en fer ont été récemment rapportées dans la littérature comme bien moins fréquentes que dans la TM [9, 10]. Dans les études comparatives, la durée des TF et le diagnostic de TM sont des facteurs de risque indépendants d’atteinte cardiaque ou endocrinienne. Plusieurs explications peuvent être proposées :

• – Il n’existe pas ou peu dans la drépanocytose, de dysérythropoïèse comme dans la TM et donc d’hyperabsorption digestive du fer venant s’ajouter aux apports transfusionnels.
• – Même en cas de TF simples les apports transfusionnels sont souvent moindres dans la drépanocytose que dans la TM : à titre d’exemple l’apport de fer transfusionnel a été calculé à 0,22 mg/kg/j dans l’étude CICL 109 évaluant la tolérance du chélateur oral Déférasirox^® dans la drépanocytose et à 0,4 mg/kg/j dans l’étude CICL 107 portant sur les patients thalassémiques [11, 12]. Par ailleurs les techniques d’échanges transfusionnels sont volontiers utilisées dans la drépanocytose. Les saignées manuelles accompagnant les TF diminuent les apports en fer et les érythraphérèses préviennent la surcharge en fer.
• – Le caractère inflammatoire de la maladie drépanocytaire pourrait via l’augmentation de synthèse de l’hepcidine limiter la surcharge ou faire qu’elle se produise préférentiellement au niveau du système réticulo-endothélial : l’étude histologique hépatique des patients drépanocytaires transfusés tous les mois depuis en moyenne 5 ans, retrouve pour des CFH élevées peu de souffrance hépatocytaire et une surcharge marquée des cellules de Küpffer [13, 14].
• – Il existe dans la drépanocytose un certain degré de perte urinaire du fer lié à la part d’hémolyse intravasculaire de l’anémie.

Cependant, les résultats des différentes études comparant thalassémie et drépanocytose restent encore difficiles d’interprétation compte tenu des différences entre les populations de patients en termes de durée du régime transfusionnel et de l’âge du début des TF.

Tableau 1 Proposition de suivi d’un enfant régulièrement transfusé et chélaté (hors surveillance annuelle des complications de la drépanocytose)

²surveillance mensuelle en cas de chélation par déférasirox.

³Après 10 ans de TF si chélation régulière.

⁴En règle par IRM.

Évaluation paraclinique de la surcharge en fer

• – Le suivi régulier des ferritinémies est très utilisé en pratique pour évaluer l’importance de la surcharge en fer et suivre l’efficacité du traitement chélateur. Chez le patient polytransfusé le but du traitement chélateur est leur maintien à 1 000 ng/ml ou moins. Une valeur unique de ferritinémie n’est pas informative, de nombreux facteurs autres que la surcharge martiale augmentant ses valeurs (hépatopathie, hémolyse et inflammation). Les crises vaso-occlusives (CVO) entraînent une augmentation prolongée (parfois de plusieurs semaines) des ferritinémies [15]. Plusieurs études ont souligné le manque de corrélation entre ferritinémies et le nombre de TF reçues [14]. Néanmoins, chez les enfants drépanocytaires transfusés de l’étude STOP, elles augmentent parallèlement au nombre de TF effectuées. L’interprétation des ferritinémies doit être évolutive et les déterminations réalisées à l’état basal, à distance des CVO.Le coefficient de saturation de la transferrine est également un élément de surveillance. Le dosage du fer plasmatique non lié qui évalue la fraction toxique du fer n’est pas disponible en pratique courante. Dans une étude récente, à CFH et ferritinémies similaires les patients drépanocytaires ont un coefficient de saturation de la transferrine, un fer labile plasmatique et certains marqueurs plasmatiques d’oxydation significativement moins élevés que les patients thalassémiques [16].
• – La détermination de la CFH par PBH reste actuellement l’examen de référence pour apprécier la charge globale en fer de l’organisme, 90 % du fer en excès y étant stocké. Elle permet une étude histologique évaluant le stade de fibrose, le grade d’activité, l’intensité de la surcharge hémosidérique au niveau des cellules de Küppfer et des hépatocytes. La détermination de la CFH s’effectue par absorptiométrie atomique. Le traitement chélateur vise à maintenir les CFH à moins de 7 mg/g de foie sec. Dans la drépanocytose les valeurs de CFH sont corrélées au nombre de TF et le rapport ferritinémie sur CFH est plus élevé que dans la TM [17]. Les techniques d’IRM ont connu un développement récent dans l’évaluation de la surcharge tissulaire en fer. L’IRM est sensible à la concentration en fer tissulaire, le fer raccourcissant le temps de relaxation des protons et diminuant l’intensité du signal. Plusieurs techniques utilisant diverses séquences et indices de mesure ont montré une excellente corrélation entre les mesures IRM de la CFH et celles obtenues par PBH [18-20].La mesure de la susceptométrie biomagnétique du foie par SQUID qui a été appliquée aux patients thalassémiques et drépanocytaires est un outil de suivi fiable de la CFH, mais très peu d’appareils sont disponibles dans le monde [21].
• – L’IRM permet aussi d’évaluer la surcharge tissulaire myocardique et va probablement devenir l’outil majeur du diagnostic précoce et du suivi sous traitement chélateur de la surcharge en fer myocardique. Une technique d’IRM en particulier, mesurant le T2*, a montré la corrélation inverse entre la valeur de cet indice et la fraction d’éjection systolique chez les patients thalassémiques [22]. En cas de surcharge en fer myocardique la valeur du T2* est abaissée à moins de 20 ms et moins de 8-10 en cas de surcharge sévère. La surcharge cardiaque est rarement observée dans la drépanocytose. Une étude comparant les enfants et jeunes adultes drépanocytaires et thalassémiques transfusés et chélatés a montré l’absence après en moyenne 9 ans de TF de signes IRM en faveur d’une surcharge en fer myocardique chez 17 sujets drépanocytaires alors qu’ils étaient présents chez 8 des 19 patients thalassémiques du même âge après 12 ans de TF [23].

Traitement de la surcharge en fer

Les apports en fer sont fonction des techniques de TF : majeurs en cas de TF simples, intermédiaires en cas de saignées-TF manuelles et nuls en cas d’échanges automatisés par érythraphérèse, érythraphérèses qui permettent donc une prévention complète de la surcharge en fer [24-27].

En cas d’antécédents transfusionnels, l’association Hydréa^® et saignées peut traiter la surcharge si le gain en hémoglobine reste suffisant pour autoriser des saignées régulières [28].

Trois médicaments chélateurs du fer sont actuellement disponibles. Leurs principales caractéristiques sont résumées dans le tableau 2. Le traitement chélateur est indiqué chez l’enfant drépanocytaire régulièrement transfusé lorsque les ferritinémies sont supérieures à 1000 ng/ml à au moins 2 valeurs consécutives.

La déféroxamine (Desféral^®, DFO) est prescrite depuis plus de 40 ans chez les patients polytransfusés où elle a démontré son efficacité sur la mortalité et la morbidité cardiaque, endocrinienne et hépatique liées à la surcharge martiale [3]. Son administration par voie parentérale et sa demi-vie courte ont conduit à un schéma standard d’administration très contraignant comportant au moins 5 perfusions sous-cutanées de 8-12 heures par semaine. La défaillance cardiaque si elle est traitée par DFO administré en perfusion IV continue peut être réversible. Le Desféral^®, traitement efficace mais d’observance difficile en particulier chez l’adolescent, est resté plusieurs décennies la modalité quasi-exclusive de chélation chez les patients drépanocytaires. Récemment, le déférasirox (Exjade^®, ICL670) chélateur actif par voie orale a été évalué dans une étude de phase 2 comparative : 132 patients drépanocytaires (médiane d’âge de 15 ans) régulièrement transfusés ont reçu le déférasirox avec sur un an une tolérance satisfaisante et une efficacité sur les ferritines et les CFH du même ordre que celles observées chez les patients recevant le DFO. L’étude de phase 3 évaluant ce médicament dans la TM avait retrouvé une efficacité comparable à celle du DFO pour les doses de 20 et 30 mg/kg/j et une augmentation modérée (restant plus de 9 fois sur 10 dans les limites de la normale), non progressive de la créatinine sanguine chez plus d’1/3 des patients. Ce pourcentage n’est pas majoré pour les patients drépanocytaires chez qui la surveillance régulière sous déférasirox comporte également le dosage de la protéinurie. Ces 2 études cliniques ont montré que l’efficacité thérapeutique du traitement chélateur était fonction de la dose prescrite et de l’importance de l’apport transfusionnel en fer. L’AMM actuelle du déférasirox (juin 2006) l’indique dans la TM et en cas d’inadéquation du DFO dans la drépanocytose.

La défériprone (Ferriprox^®, L1) qui n’a pas d’AMM dans la drépanocytose n’a été prescrite que chez peu de patients drépanocytaires parfois en association avec la DFO dans le cadre d’une hyperchélation ou du fait d’une atteinte cardiaque [29-31]. Plusieurs études cliniques et de suivi cardiaque par IRM ont montré que la défériprone était particulièrement cardioprotectrice avec dans une étude récente un bénéfice significatif sur leur mortalité d’origine cardiaque des patients thalassémiques [32]. Le risque d’agranulocytose justifie lors de sa prescription une surveillance hebdomadaire de l’hémogramme.

Tableau 2 Les médicaments chélateurs du fer

Conclusion

Références

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