ARTICLE
Auteur(s) : Françoise
Bernaudin
Centre de référence de la drépanocytose, Service de pédiatrie,
Centre hospitalier intercommunal de Créteil, 40 avenue de Verdun,
94010 Créteil
La drépanocytose, première maladie monogénique caractérisée dès
1949, de transmission autosomale récessive, présente néanmoins une
expressivité clinique variable dépendant de nombreux facteurs
polygéniques tels que l’association ou non à une alphathalassémie,
le génotype des chaînes β [1, 2], les facteurs régulant le taux
d’hémoglobine fœtale.
Le dépistage néonatal [3] ciblé généralisé à toute la France
depuis 2000, permet avec la mise en route précoce de la prophylaxie
antipneumococcique [4] et l’éducation parentale d’éviter bon nombre
de complications.
Les explorations systématiques par Doppler transcrânien et IRM
cérébrale nous ont appris l’importance du risque de vasculopathie
cérébrale chez l’enfant drépanocytaire et sa prévention possible
permettant d’éviter les accidents vasculaires cérébraux [5-13,
49].
La prise en charge thérapeutique s’est beaucoup modifiée au
cours des 15-20 dernières années avec l’utilisation de
l’hydroxyurée [14-19] pour la réduction des crises vaso-occlusives,
les succès obtenus avec l’allogreffe [20-28], les améliorations
apportées avec les programmes transfusionnels au long cours [29-33]
et l’espoir suscité par le démarrage des essais de thérapie génique
[34].
Description des différentes thérapeutiques intensives
Programme transfusionnel au long cours
La transfusion joue un rôle considérable dans le traitement et la
prévention des complications de la drépanocytose. Elle sert à
améliorer l’oxygénation tissulaire par l’apport de globules rouges
normaux contenant l’HbA. Elle augmente l’Ht et décroît par dilution
le pourcentage de globules rouges contenant de l’HbS. C’est le
meilleur moyen pour désobstruer les microvaisseaux à condition de
veiller à ne pas accentuer l’hyperviscosité [35]. Alors que chez le
sujet normal le relargage de l’oxygène est maximal pour un
hématocrite de 35-40 %, chez le patient drépanocytaire avec
95 % d’HbS, cela se situe autour d’un hématocrite de
20-25 %. Ainsi, toute augmentation brutale de l’Ht par une
transfusion massive chez le drépanocytaire augmente
l’hyperviscosité et diminue le relargage de l’O2 aux
tissus. En revanche, après avoir abaissé le taux d’HbS en dessous
de 25 %, des hématocrites de 30-40 % peuvent et doivent
être visés de façon à obtenir une oxygénation maximale des tissus
et inhiber l’érythropoïèse SS.
Le programme transfusionnel consiste à maintenir le taux d’HbS
< 40 % ou < 30 % selon les indications par un
apport transfusionnel mensuel ou, mieux, par des échanges manuels
ou sur machine (érythrocytaphérèses). Les risques sont ceux de la
contamination virale, l’allo-immunisation et la surcharge en
fer.
Risque viral
Depuis la mise en place du dépistage génomique viral en 2001, le
risque de transmission viral a été considérablement réduit :
1/3,9 millions de dons pour le VIH, 1/6 millions de dons
pour le VHC. Le risque pour HBV reste de 1/1 million de dons
mais les enfants drépanocytaires sont correctement vaccinés et
surveillés.
Allo-immunisation
Le risque d’allo-immunisation est important et estimé à 30 %
chez les patients drépanocytaires dont les antigènes de groupe
diffèrent de ceux des donneurs de sang caucasiens [35-38]. En effet
les patients drépanocytaires sont plus fréquemment que les
donneurs : C-, E-, K-, S-, Fy (a-b-), Jkb-. Il est bien sûr
fondamental d’avoir établi le groupe phénotypé étendu avant la
première transfusion, de ne transfuser qu’en culots compatibles Rh
(C, D, E, c, e) et K, et de toujours tenir compte des antécédents
d’immunisations. Dans notre expérience à Créteil, 20/78 (25 %)
des enfants placés sous programmes transfusionnels à long terme ont
développé des alloanticorps restreignant le choix des donneurs
possibles. Le risque d’hémolyse retardée [39] doit être connu et
évoqué en cas de survenue de crise douloureuse survenant dans les 7
à 10 jours d’une transfusion accompagnée d’urines rouges en
rapport avec une hémoglobinurie et une destruction rapide des
globules rouges transfusés qui se recherche par l’électrophorèse de
l’Hb montrant un chiffre d’HbA inférieur à celui attendu.
Surcharge en fer
Ce risque peut être limité par l’emploi des échanges mais nécessite
la mise en route de la chélation au-delà de 18 mois de
programme transfusionnel correspondant à des valeurs de ferritine
> 1 500. L’apparition d’un chélateur oral efficace et
apparemment sûr va en faciliter grandement la prise en charge [40].
Problèmes d’abords veineux
Les difficultés d’abords veineux sont fréquentes chez ces patients
souvent perfusés et peuvent faire discuter la pose de chambres
implantables. Celles-ci ont été accusées d’être à l’origine de
complications infectieuses et/ou thrombotiques mais dans notre
expérience, à condition de n’être utilisées que chez ceux en
programme de transfusions/échanges mensuels maintenant le taux
d’HbS < 40 %, le taux de complications est très faible et
le confort des enfants très amélioré [41].
Indications
- Séquestrations spléniquesLe risque de récidive après
séquestration splénique est majeur et justifie pour la plupart des
auteurs la mise en route d’un programme transfusionnel mensuel
jusqu’à l’âge minimum de 2 ans et l’injection du Pneumo 23.
Les risques et avantages de la splénectomie doivent être pesés sans
oublier que les enfants drépanocytaires ont de toute façon une
asplénie fonctionnelle très précoce. La splénectomie chirurgicale
permet la prévention des récidives de séquestration parfois
mortelles. Elle peut être également envisagée chez certains enfants
présentant un hypersplénisme responsable d’une anémie majeure. Mais
nous conseillons de réaliser le typage HLA de la fratrie,
l’existence d’un donneur compatible pouvant orienter vers une
décision d’allogreffe et préserver la fonction splénique.
- Antécédent d’accident vasculaire cérébral (AVC)Le programme
transfusionnel poursuivi indéfiniment vise à maintenir le taux
d’HbS inférieur à 30 % et le taux d’Hb entre 9 et
12 g/dl. Il permet de réduire le risque de récidive de
67 % à 10 % [29]. Il convient de rechercher un donneur
HLA compatible, la greffe étant le seul traitement permettant
d’arrêter le programme transfusionnel. Les échanges devront être
privilégiés de façon à retarder la surcharge en fer et à mieux
abaisser le taux d’HbS. La chélation s’imposera dès la seconde
année de programme transfusionnel et la pose de port-a caths ou de
fistules devront être envisagés en cas de difficultés d’abords
veineux.
- Vitesses pathologiques au DTCLa présence de vitesses moyennes
maximales anormalement élevées au DTC (> 200 cm/s) est
prédictive d’un risque élevé de survenue d’AVC (40 % dans les
3 ans) [5, 8]. Quelle que soit la raison de ces vitesses
élevées (une anémie basale trop intense, une sténose artérielle ou
une hypoxie tissulaire), elles exposent au risque d’AVC. Elles
imposent alors la mise en route d’un programme transfusionnel
pouvant abaisser progressivement le taux d’HbS en dessous de
30 % puis de le maintenir < 30 % par des transfusions
mensuelles. Ce programme permet la réduction du risque de survenue
d’un AVC de 40 % dans les 3 ans à moins de 2 % [8].
Dans notre expérience à Créteil où le DTC a été effectué
systématiquement dès l’âge de 12-18 mois depuis 1992, le
risque d’AVC avant l’âge de 18 ans qui était auparavant de
11 % a été réduit à moins de 2 % [42, 49]. Les vitesses
pathologiques concernant principalement les jeunes enfants entre 2
et 7 ans aux abords veineux difficiles, nous recommandons de
débuter le programme par des transfusions simples de 10 à
15 ml/kg maximum : elles permettent, au rythme de une
toutes les 3 à 4 semaines, de parfaitement maintenir le taux
d’HbS < 30 %. Il faut se méfier des échanges qui dans le
premier temps de saignée abaissent l’Hb chez ces patients suspects
d’avoir des sténoses artérielles cérébrales. Les échanges seront
entrepris dans un second temps après obtention de la confiance de
l’enfant et devront toujours être adaptés au taux d’Hb et au
pourcentage d’HbS du jour. Les études récentes menées aux
États-Unis [12] montrent qu’il n’est pas sécuritaire d’arrêter le
programme transfusionnel, même chez les enfants dont les vitesses
se sont normalisées (< 170 cm/s) et chez qui
l’angio-MR est normale (absence de sténoses). C’est pourquoi, un
protocole national « Drépagreffe » est en cours de
validation et proposera de réaliser précocement la greffe chez les
patients ayant un donneur compatible.
- AVC infracliniquesIls sont définis par la mise en évidence à
l’IRM de lésions ischémiques de la substance blanche chez des
enfants n’ayant aucun antécédent neurologique clinique. Ces lésions
sont, en revanche, significativement associées à des perturbations
cognitives [10]. Leur traitement n’est pas encore défini de façon
consensuelle justifiant le protocole international en cours :
« SITT » (Silent Infarct Transfusion Trial) randomisant
un programme transfusionnel sur 3 ans à l’observation simple.
Ils représentent de toute façon un témoin de la sévérité de la
maladie justifiant la recherche d’un éventuel donneur.
- Ostéonécroses aseptiques des têtes fémoralesElles sont le
plus souvent révélées par des douleurs de hanche. Les images à
l’IRM précèdent celles à la radiographie. Les adolescents pubères
peuvent bénéficier des traitements par injection de moelle
autologue dans les têtes fémorales. Mais les autres, dans notre
expérience à Créteil, bénéficient de la mise en route d’un
programme transfusionnel qui permet l’atténuation rapide des
douleurs, une mobilisation précoce et d’en stopper l’évolution. Les
orthopédistes peuvent poser des indications d’ostéotomie permettant
l’appui sur des zones non nécrosées. Nous conseillons la poursuite
du programme transfusionnel durant toute la période de
croissance.
- OstéomyélitesIl est important d’encadrer le traitement
orthopédique et antibiotique des ostéomyélites par un programme
transfusionnel de plusieurs mois de façon à favoriser la
microcirculation et l’arrivée des antibiotiques sur le lieu des
lésions.
Perspectives transfusionnelles
Le problème majeur reste à l’heure actuelle étant celui du risque
d’allo-immunisation et la disponibilité des produits sanguins, il
va être fondamental de sensibiliser la population ethnique
concernée au don du sang. Une difficulté est liée aux problèmes
rencontrés lors de la déleucocytation par filtres des sangs AS. De
ce fait, les donneurs s’annonçant comme étant AS sont exclus du
don, ce qui ne permet pas la sensibilisation des familles de
drépanocytaires au don du sang. De nouvelles techniques de
déleucocytation sont à l’étude, le sang AS pouvant parfaitement
être utilisé pour les indications transfusionnelles hors
drépanocytose.
Hydroxyurée
Nous disposons maintenant d’un recul de 15 ans d’expérience de
l’Hydréa® dans la drépanocytose [14-19]. Il s’agit d’une
avancée considérable dans la prise en charge de cette pathologie et
du seul traitement médicamenteux ayant prouvé son efficacité dans
des essais cliniques randomisés [14]. Ce traitement oral agit dans
la drépanocytose en stimulant de nouveau la fabrication de l’HbF,
dont la présence dans le globule rouge inhibe très activement la
polymérisation de l’HbS : l’hémolyse est diminuée et l’anémie
améliorée. De plus, son action myélosuppressive entraîne une
diminution des leucocytes et des plaquettes, bénéfique pour la
rhéologie sanguine. Une étude américaine randomisée vs placebo a
montré une réduction de 50 % du nombre de CVO, de STA et des
besoins transfusionnels [14]. L’introduction progressive en 2 à
3 mois jusqu’à la dose habituelle utilisée en France de
160 mg/kg/sem (environ 23 mg/kg/jour) permet d’éviter la
myélotoxicité et d’améliorer la plupart des patients [15, 16]. Sa
bonne tolérance à court et moyen terme est certaine [19], mais on
peut observer une mélanonychie et des nausées et céphalées en début
de traitement. Il persiste toutefois des doutes quant à son
innocuité à très long terme chez l’enfant. En effet, dans des
maladies préleucémiques telles que la polyglobulie de Vaquez et la
thrombocytémie essentielle, l’Hydréa® augmente le risque
de transformation et d’apparition d’une délétion 17p [43, 44]. Mais
dans la drépanocytose, il n’a pas été constaté jusqu’à maintenant
après 15 ans d’expérience d’augmentation significative du
risque leucémogène [45, 46]. Des azoospermies en général
réversibles sont classiquement décrites sous Hydréa® et
justifient la proposition de cryopréservation du sperme chez les
adolescents pubères. Ce risque éventuel leucémogène et son éventuel
risque gonadique en limitent les indications : on le réserve
aux patients faisant de nombreuses CVO (3 ou plus pendant au mois 2
années), à ceux ayant fait au moins 2 STA et ceux dont l’anémie est
très sévère < 7 g. Le principal problème lié à
l’Hydréa® reste la variabilité extrême de son efficacité
d’un patient à l’autre, certains ayant la vie réellement
transformée favorablement avec le plus souvent une obtention de
taux d’HbF > 25 % tandis que d’autres sont simplement
améliorés et que d’autres, heureusement rares, n’en tirent aucun
bénéfice. Son efficacité dans la prévention des atteintes
organiques n’est en revanche pas démontrée : un protocole
américain [17] l’a proposé en essai ouvert à tous les nourrissons
SS/Sb0 et cela n’a pas empêché la survenue de plusieurs
complications (STA, séquestrations spléniques, AVC…) dont certaines
mortelles. Nous estimons fondamental de se garder un temps
d’observation minimal de 3 ans avant de discuter un tel
traitement dont le démarrage et la surveillance à long terme
doivent relever des centres de référence.
Allogreffe de cellules souches hématopoïétique (SCT)
Il s’agit du seul traitement potentiellement curateur, permettant
d’espérer le remplacement pour la vie de toutes les cellules
hématopoïétiques par celles du donneur. À ce jour, plus de 250
greffes ont été réalisées dans le monde dont 100 en France à partir
d’un donneur familial HLA identique de la fratrie AA ou AS [20-28].
Dans une fratrie, la chance d’être identique est de 25 % pour
chaque frère ou sœur. Le greffon peut être soit la moelle osseuse
recueillie par ponction sous anesthésie générale ou le sang
placentaire [26, 28]. Ce traitement lourd nécessite une
hospitalisation de 6 semaines en moyenne en centre de greffe
et un suivi étroit d’une année. Les résultats se sont
considérablement améliorés au cours des dernières années avec,
depuis 2000, un espoir de guérison de 95 % [28]. Les échecs
sont liés au risque de rejet mais surtout à la GVH (réaction du
greffon contre l’hôte) qui impose d’alourdir les traitements
immunosuppresseurs exposant à un risque infectieux. Le risque de
rejet n’est plus que de 2 % et aboutit au retour à la maladie
antérieure. Néanmoins, la symptomatologie est souvent longtemps
améliorée grâce à l’expression d’un taux élevé d’HbF observé en
post-greffe. Le risque de GVH est significativement lié à l’âge et
d’autant plus élevé que le receveur est plus âgé, ce qui doit
inciter à une proposition précoce de la greffe. Ce traitement est
envisagé lorsque la maladie elle-même expose à un risque jugé
supérieur à long terme. En plus de la correction sanguine avec
obtention d’un profil électrophorétique de l’hémoglobine identique
à celle du donneur AA, AS ou A/Thal, la greffe permet une
amélioration de plusieurs atteintes organiques préexistant à la
greffe : une amélioration indiscutable de la fonction
splénique, la prévention des récidives d’AVC et la disparition
complète des crises vaso-occlusives et STA [23, 24, 27, 28]. En
dehors du risque vital de 3 % environ, l’inconvénient
principal est son risque gonadique qui encourage la
cryopréservation ovarienne prégreffe. Les greffes de sang
placentaire sont très intéressantes dans cette indication [26, 47]
car elles exposent à un risque de GVH significativement moindre.
Enfin, la thérapie génique réalisée jusqu’à maintenant avec
succès chez la souris [34], intègre dans les érythroblastes, grâce
à des vecteurs rétroviraux, un gène codant pour une β-globine
humaine modifiée « antidrépanocytaire » et inhibant
suffisamment la polymérisation de l’HbS. Le premier essai humain
vient de démarrer en France.
En pratique
Avant de considérer le recours à des thérapeutiques intensives, il
conviendra toujours chez un enfant faisant de nombreuses CVO de
s’assurer qu’il ne présente pas d’obstruction de la filière
nasopharyngée pouvant favoriser leur survenue. Dans ce cas, on
n’hésitera pas à réaliser une saturométrie nocturne puis une
adénoïdectomie et amygdalectomie si nécessaires après préparation
pré-anesthésique. De même, l’éventuel terrain atopique sera traité.
Les mesures simples préventives des CVO seront réexpliquées :
boissons abondantes, évitement des écarts de température et des
efforts physiques intenses. Seront contre-indiqués la compétition,
le sprint, l’endurance. A contrario, l’éducation physique modérée
sera encouragée. Il faut également contre-indiquer l’apnée, les
séjours en altitude au-dessus de 1 500 m et expliquer
l’éventuel danger d’un voyage en avion.
L’hydroxyurée sera proposé aux enfants de plus de 3 à 4 ans
ayant fait au moins 3 CVO/an ou 2 STA en rapport avec la
drépanocytose (à l’exclusion des pneumonies). L’efficacité de ce
traitement ne sera appréciée qu’après un minimum de 6 mois de
traitement. En cas d’échec se manifestant par la persistance de CVO
et/ou STA fréquentes, une augmentation de dose sera proposée
jusqu’à un maximum de 30 mg/kg/j ou jusqu’à la dose maximale
tolérée. La numération formule sanguine devra être régulièrement
surveillée ainsi que la réponse en HbF et le bilan hépatique. Tout
échec total ou partiel sur la fréquence des crises ou l’apparition
d’ostéonécroses (fréquentes dans notre expérience) devra faire
poser l’indication d’un programme transfusionnel visant à maintenir
le taux d’HBS < 40 % dont l’efficacité est constante et
rechercher un éventuel donneur dans la fratrie. Les parents doivent
être informés des nouvelles possibilités de diagnostic
préimplantatoire qui permettent par double sélection maladie-HLA
(décret application de décembre 2006) d’éviter le recours aux
interruptions de grossesse et la venue d’enfants non malades et
pouvant éventuellement « guérir » l’enfant drépanocytaire
[48]. Certaines circonstances telles que les périodes d’examen
important tels que le baccalauréat ou le BEP peuvent faire discuter
chez les patients très symptomatiques la mise en route d’un
programme encadrant ces périodes de stress.
Dans notre expérience à Créteil, concernant 242 enfants
drépanocytaires SS/SbO dépistés à la naissance depuis 1988 (figure 1), la
probabilité d’être traité par Hydréa® avant l’âge de
18 ans est de 35 %, celle de recourir à un programme
transfusionnel de plus de 4 mois de 48 % et celle d’être
greffé de 16 %.
Conclusion
Le dépistage néonatal ciblé, généralisé à la France entière, permet
une prise en charge précoce de la prévention antipneumococcique,
l’éducation parentale et la mise en route d’une surveillance
systématique spécialisée permettant la détection des formes sévères
pouvant justifier de thérapeutiques plus intensives. Une bonne
coordination interdisciplinaire est indispensable ainsi qu’une
collaboration étroite entre les pédiatres hospitaliers de proximité
et les centres de référence dans la prise en charge de cette
pathologie de façon, d’une part, à agir au plus vite en cas
d’urgence infectieuse et, d’autre part, à tenir les parents
parfaitement informés des progrès récents survenus dans la prise en
charge et la prévention. La vasculopathie des gros vaisseaux relève
des programmes transfusionnels tandis que l’Hydréa® doit
être proposé aux enfants faisant de nombreuses crises
vaso-occlusives. Les chances de guérison offertes par la greffe
étant maximales avant l’âge de 15 ans, il faut savoir évoquer
cette possibilité dans l’enfance, rechercher les donneurs
éventuels, encourager la cryopréservation des sangs placentaires de
la fratrie à venir.
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