Neuroblastomes : rôles respectifs de la clinique, de l‘imagerie, de la pathologie et de la biologie dans les décisions thérapeu

ARTICLE

Auteur(s) : Jean Michon¹, Jérôme Couturier², Hervé Brisse³, Véronique Edeline³, Gudrun Schleiermacher⁴, Philippe Vielh⁵, Michel Peuchmaur⁶, Sabine Sarnacki⁷

¹ Département d’Oncologie Pédiatrique ; 
² Service de Génétique, ³ Département d’Imagerie, ⁴ Unité INSERM 509, 
⁵ Service de Cytopathologie, Institut Curie, 
⁶ Service d’Anatomo-Pathologie, Hôpital Robert Debré, 
⁷ Service de Chirurgie Viscérale, Hôpital des Enfants-Malades, Institut Curie, 26, rue d’Ulm, 75248 Paris Cedex 5
Tél. : + 33.1.44.32.45.50,   Fax : + 33.1.53.10.40.05

Données épidémiologiques, dépistage

L’incidence des NB varie entre 7 et 14 nouveaux cas par an et par million d’enfants de moins de 15 ans (1/7 500 naissances vivantes). L’âge médian au diagnostic est de 2 ans. Aucun facteur prédisposant démontré n’a été décrit, bien que des cas familiaux soient connus. Des cas associés à des anomalies cytogénétiques constitutionnelles ont été décrits, mais il n’existe pas suffisamment d’arguments à ce jour pour recommander une recherche systématique de la maladie dans la fratrie d’enfants atteints. On retrouve chez plus de 90 % des patients un taux anormalement élevé de métabolites des catécholamines (VMA, HVA) ou de la dopamine dans les urines au diagnostic. L’existence de ces marqueurs diagnostiques a fait penser qu’il serait possible de réaliser des campagnes de dépistage des NB reposant sur l’analyse des urines des nourrissons : celles-ci, réalisées depuis 1973 au Japon, avaient pour objectif la diminution de l’incidence des formes disséminées grâce à un diagnostic précoce au stade de tumeur localisée. On a cru un moment que la mortalité due aux NB avait été diminuée [2]. La réalisation de campagnes de dépistage fondées sur le même principe aux USA, au Canada [3] et dans plusieurs pays d’Europe, dont la France en région Rhône-Alpes, a cependant permis de mieux cerner la problématique du dépistage dans le cas des NB. Cette approche, très séduisante au départ pour diminuer la mortalité due aux NB, a de fait entraîné un surdiagnostic, au cours de la première année de vie, de NB du nourrisson, de bon pronostic, qui n’aurait pas été autrement à l’origine d’états morbides [3], d’où une amélioration des statistiques globales de survie des cohortes de patients atteints de NB, sans diminution de la mortalité due à la maladie. Ainsi, il n’y a malheureusement pour l’instant aucune démonstration de l’impact du dépistage sur l’incidence des formes disséminées de NB. Des campagnes de dépistage, fondées sur des méthodes plus fines de dosage des catécholamines, et réalisées chez des patients âgés de plus de 1 an, plus à risque de présenter des formes biologiques graves, pourraient peut-être permettre de dépister les tumeurs qui ont un potentiel plus agressif, avant qu’elles ne soient disséminées. Mais la démonstration de l’impact de telles campagnes sur la mortalité liée aux NB supposerait l’organisation d’un dépistage sur des bases de population très importantes, qui n’a pas été mis en place à ce jour.

Principales circonstances diagnostiques

Elles peuvent aller d’une atteinte de l’état général s’accompagnant de douleurs osseuses diffuses, à la découverte d’une masse, soit primitive abdominale (parfois douloureuse et dure) ou cervicale, soit métastatique ganglionnaire ou squelettique, essentiellement crânienne. La découverte d’une masse de la gouttière costo-vertébrale sur une radiographie du thorax systématique ou de calcifications sur un cliché d’abdomen sans préparation peut être le mode de révélation d’une atteinte thoracique ou abdominale.

Particulières mais très rares sont les formes révélées par un syndrome neurologique compressif (Claude-Bernard-Horner, dans les atteintes cervico-thoraciques, paraparésie ou paraplégie souvent néo-natale dans une forme thoracique avec prolongement en sablier dans le canal rachidien, monoparésie lorsque le sablier est sacré) ou un syndrome paranéoplasique (syndrome opso-myoclonique dû à une réponse immunitaire contre les cellules tumorales, mais aussi contre des cellules normales du système nerveux ; diarrhée aqueuse intraitable, par hypersécrétion par la tumeur d’une molécule, le Vasoactive intestinal peptide, agissant sur la motricité et les sécrétions du tube digestif) qui doivent faire rechercher un NB, même si aucune masse n’est cliniquement palpable. Très « spéciales » sont les formes métastatiques rencontrées dans la première année, révélées soit par une efflorescence de métastases sous-cutanées prises pour des angiomes, soit par un gros foie métastatique, s’accompagnant ou non d’une détresse respiratoire. Enfin, la découverte de masse sus-rénale chez le fœtus dans le cadre du suivi d’une grossesse représente maintenant un nouveau mode de révélation de formes d’évolution le plus souvent bénignes de NB [4]. Aucun geste invasif prénatal n’est de ce fait justifié, ce d’autant que ces masses peuvent également correspondre à des lésions non tumorales (uropathies malformatives, malformations broncho-pulmonaires et hématomes surrénaliens principalement).

Démarche diagnostique, bilan d’extension et classification en stades cliniques

Toute les fois qu’un diagnostic de neuroblastome est suspecté, la démarche stéréotypée s’appuie d’abord sur l’imagerie radiologique et isotopique, ainsi que sur l’analyse des marqueurs urinaires. La rapidité de mise en œuvre des examens est fonction du contexte. Parfois le diagnostic s’impose sur le résultat d’un myélogramme réalisé dans le cadre du bilan d’une altération de l’état général associé à une anémie inflammatoire, alors que la tumeur primitive n’est absolument pas au premier plan. La planification des examens d’imagerie et des gestes à visée diagnostique réalisés sous anesthésie générale permet d’éviter les pertes de temps et la répétition d’examens mal programmés. Une concertation pluri-disciplinaire est indispensable entre le pédiatre qui reçoit l’enfant, l’oncologue pédiatre, les spécialistes en imagerie radiologique et isotopique, le chirugien, le ou les pathologistes, et le biologiste en charge de l’évaluation des éléments pronostiques.

Imagerie

Les examens d’imagerie radiologique sont réalisés par des radio-pédiatres informés des meilleures techniques permettant d’analyser la tumeur primitive et son extension loco-régionale afin :

• de mettre en évidence des arguments en faveur du diagnostic de NB (localisation, présence de calcifications, mode de propagation régional et à distance) ;

• de donner au chirurgien les informations permettant d’évaluer l’opérabilité de la tumeur, sans risque pour les organes nobles de voisinage ;

• d’orienter le geste qui permettra de réaliser une cyto-ponction ou une biopsie à l’aiguille de la tumeur primitive sous anesthésie générale, si la tumeur est inopérable ou s’il existe des métastases justifiant une chimiothérapie première.

Tableau 1. Bilan d’extension initial en imagerie d’un neuroblastome.

La scintigraphie à la méta-iodo-benzyl-guanidine (mIBG) marquée à l’iode radioactif (¹²³I) est un outil essentiel d’imagerie isotopique qui permet de visualiser au diagnostic la tumeur primitive et ses métastases, si elles sont de taille suffisante et fixantes (dans plus de 90 % des cas).

Diagnostic pathologique

Le diagnostic de NB peut être porté soit grâce à une analyse pathologique de la tumeur primitive mettant en évidence une tumeur caractérisée par une prolifération de neuroblastes (matériel obtenu par cyto-ponction à l’aiguille fine ou biopsie à l’aiguille, effectuée sous anesthésie générale, ou par analyse d’une biopsie chirurgicale ou d’une pièce d’exérèse), soit par la mise en évidence d’un envahissement médullaire associé à une sécrétion anormalement élevée de métabolites des catécholamines (HVA, VMA) ou de dopamine dans les urines.

Bilan d’extension

Les métastases sont recherchées au niveau de la moelle par au moins 2 myélogrammes et 2 biopsies médullaires effectuées sous anesthésie générale. Au niveau du squelette, c’est la scintigraphie à la mIBG qui permet d’affirmer ou d’infirmer une atteinte osseuse ; dans les rares cas où la tumeur ne fixe pas la mIBG, une scintigraphie osseuse aux colloïdes marqués au technetium⁹⁹ permet de rechercher des métastases, mais elle est moins sensible. L’échographie hépatique permet de diagnostiquer une atteinte hépatique, plus souvent rencontrée dans les formes de la première année de la vie. Les métastases pulmonaires sont exceptionnelles, et l’on se contente d’un cliché standard de face des poumons, à la recherche d’éventuelles localisations pulmonaires ou pleurales.

Marqueurs biochimiques

L’analyse dans les urines des produits excrétés par la tumeur est un outil utile pour l’établissement du pronostic (les formes de moins bon pronostic sécrètent plus de HVA et/ou de dopamine) et du suivi du traitement, car les niveaux d’excrétion urinaire suivent grossièrement les modifications de la masse tumorale.

L’analyse de la LDH sérique permet d’évaluer de façon grossière la masse tumorale et surtout la nécrose spontanée des cellules. Un taux élevé est associé à un moins bon pronostic.

Stades cliniques

Au terme du bilan d’extension, et pour les formes localisées après le traitement chirurgical s’il est d’emblée possible, le stade clinique peut être déterminé. Il permet une première évaluation du pronostic de la maladie, et donc d’orienter la thérapeutique ultérieure. La classification la plus couramment employée dans le monde, et maintenant en France, est celle de l’International Neuroblastoma Staging System (INSS) [6] :

• Stade 1 : tumeur localisée, exérèse complète (avec ou sans reliquat microscopique), ganglions homolatéraux et controlatéraux négatifs (alors que les ganglions attachés à la tumeur et enlevés peuvent être envahis). 

• Stade 2A : Tumeur localisée, exérèse macroscopiquement incomplète (selon le chirurgien ou l’imagerie post-opératoire), ganglions homolatéraux non adhérents négatifs en histologie.

• Stade 2B : Tumeur localisée, exérèse complète ou non, ganglions homolatéraux non adhérents positifs, ganglions controlatéraux négatifs.

• Stade 3 : Tumeur unilatérale inopérable croisant la ligne médiane, avec ou sans atteinte ganglionnaire régionale ; ou tumeur unilatérale localisée avec envahissement des ganglions controlatéraux ; ou tumeur médiane avec extension bilatérale par infiltration (inopérable), ou par atteinte ganglionnaire.

• Stade 4 : Toute tumeur avec dissémination à distance : ganglionnaire, osseuse, médullaire, hépatique, cutanée, ou autre (sauf stade 4S).

• Stade 4S : Âge < 1 an, tumeur localisée (stade 1, 2A, ou 2B), avec dissémination limitée à la peau, au foie, et/ou à la moelle osseuse (mais avec infiltration < 10 %, et scintigraphie mIBG négative au niveau du squelette), sans métastase osseuse radiologique.

Facteurs pronostiques

La diversité des stades cliniques des NB, alliée au fait que l’âge et le site primitif sont des facteurs pronostiques importants (les nourrissons de moins de un an au diagnostic ont une meilleure survie, quel que soit le stade ; le pronostic est meilleur si la tumeur primitive est thoracique), a fait depuis longtemps suspecter l’existence de profils génétiques différents permettant d’expliquer l’hétérogénité clinique et pathologique des tumeurs neuroblastiques.

Le grade histologique

La première manière d’aborder l’hétérogénéité de la maladie est de disposer, en plus du stade clinique, d’un « grading » histologique. Celui-ci a fait l’objet de nombreuses publications, en particulier de la part de Shimada ; il permet, pour un pathologiste entraîné, de classer les tumeurs neuroblastiques. La dernière version de cette classification, devenue l’International Neuroblastoma Pathology Classification (INPC), permet, à la condition de disposer d’un matériel tumoral suffisant, de classer les tumeurs en « histologiquement favorable ou défavorable » [7]. Ceci n’est possible en pratique que si une chirurgie première a été réalisée, soit pour l’ablation de la tumeur, soit pour réaliser une biopsie chirurgicale avant tout traitement. En France, cette classification est surtout utilisée pour les stades 1 et 2, essentiellement du fait du développement des méthodes peu invasives pour établir le diagnostic et évaluer les paramètres pronostiques [8].

Les paramètres pronostiques génétiques

Une autre approche consiste à s’intéresser aux altérations génotypiques ou au typage moléculaire au sens large. Ainsi, une multitude de marqueurs de bon ou de mauvais pronostic mis en évidence par l’étude de l’ADN ou de l’ARN, ou des marqueurs membranaires ou de l’apoptose ont été décrits pour les NB. Nous nous concentrerons sur ceux qui sont accessibles grâce à l’étude de l’ADN tumoral, car ce sont ceux qui reposent sur des méthodes reproductibles, qui ont été à ce jour les plus pertinents, et qui sont prometteurs, car leur sophistication débouche sur l’identification des mécanismes de la cancérogenèse dans ces maladies.

L’index d’ADN

Il renseigne sur la quantité d’ADN, et donc sur la ploïdie des cellules tumorales. La méthode de choix est la cytométrie en flux. Pour une cellule normale, diploïde (nombre de chromosomes = 2N), l’index d’ADN est de 1. Schématiquement, les NB se répartissent en deux groupes, en fonction de leur ploïdie. Les tumeurs diploïdes/tétraploïdes (les deux niveaux de ploïdie sont souvent présents dans la même tumeur), formant un premier groupe, comportent des remaniements chromosomiques, pertes, gains, amplifications parfois, traduisant une instabilité génomique. Ce groupe est associé à un moins bon pronostic [9]. Le second groupe est constitué de tumeurs péri-triploïdes du fait de gains de chromosomes entiers, traduisant une instabilité mitotique.

L’amplification du proto-oncogène N-myc (MYCN)

Cette anomalie est liée à la présence de « DM » (double minute chromatin bodies) ou d’HSR (homogeneously staining regions), détectables en cytogénétique classique. La région amplifiée est dérivée de la bande 2p24 du bras court du chromosome 2 où est situé le proto-oncogène N-myc, décrit pour son homologie à c-myc, avec de 10 à 400 copies par cellule. Il en résulte une hyper-expression de la phosphoprotéine nucléaire MycN, un activateur de la transcription. La cible de cette activation transcriptionnelle n’est pas connue, mais il s’agit probablement de gènes de prolifération. L’amplification de MYCN est rencontrée dans 25 à 30 % des cas de neuroblastome et est associée à un moins bon pronostic (stades disséminés le plus souvent) [10, 11]. Par contre, l’hyper-expression de la protéine sans amplification du gène MYCN n’est pas corrélée à un moins bon pronostic.

Les méthodes d’analyse sont le Southern Blot, la PCR, ou l’hybridation in situ en fluorescence (FISH) sur coupes ou étalements de cellules tumorales, figure 1. Cette dernière méthode est celle qui est la plus utilisée à l’heure actuelle car, permettant une analyse ciblée des cellules tumorales, elle est la plus fiable pour mettre en évidence ce marqueur pronostic majeur, décisionnel pour la quasi-totalité des formes localisées, et pour les formes métastatiques en dessous de un an.

Les gains de segments chromosomiques

Le gain d’un segment 17q (bras long du chromosome 17) est observé dans 50 à 75 % des NB, dans les formes diploïdes/tétraploïdes. Il s’agit de l’altération génétique la plus fréquente [12, 13]. Ce gain est en rapport avec des translocations déséquilibrées, surtout des translocations t(1 ;17). Cette altération génétique est un facteur indépendant de mauvais pronostic. Les méthodes d’analyse sont la FISH ou l’hybridation génomique comparative (CGH). La CGH est une méthode globale de détection des gains et pertes de segments chromosomiques dans les tumeurs, basée sur l’hybridation in situ de l’ADN tumoral, utilisé comme sonde, sur des préparations chromosomiques normales. Ainsi, les régions chromosomiques les plus représentées dans la tumeur hybrideront préférentiellement sur les régions correspondantes des métaphases normales servant de cibles, et inversement pour les régions perdues. Un logiciel d’analyse d’image traduit ces différences d’intensité d’hybridation sous forme de profils de gains et de pertes le long des chromosomes (figure 2). Des méthodes de « CGH-arrays » ou « puces » à ADN, en développement actuellement, vont considérablement augmenter la résolution de l’analyse de ces profils génomiques des tumeurs, en la reportant à l’échelle génique.

Perte de segments chromosomiques 

• Délétions du bras court du chromosome 1 : les méthodes d’analyse sont la FISH ou la CGH et la recherche d’une perte d’hétérozygotie (loss of heterozygosity, LOH) dans l’ADN tumoral par rapport à l’ADN constitutionnel, par Southern Blot ou PCR. Des délétions du 1p (bras court du chromosome 1) sont observées dans 20 à 30 % des cas (revue en [1]). On peut distinguer deux types de délétions. D’une part, des petites délétions distales, dans une région minimale localisée en 1p36.2 – 36.3, d’une taille d’1 million de paires de bases. On pense que cette région est le siège d’un gène suppresseur de tumeur. D’autre part, des délétions étendues, avec perte d’une région plus proximale, ont été décrites ; ces grandes délétions sont associées à une amplification de MYCN [14]. Il existe une association entre LOH 1p et des facteurs cliniques de mauvais pronostic (age > 1 an, stade avancé). La perte d’hétérozygotie du 1p est associée à un pronostic défavorable dans les stades avancés. L’étude de son rôle pronostique dans les stades localisés est en cours.

• Autres pertes chromosomiques : les autres pertes chromosomiques concernent le bras long du 11 (région minimale : 11q23), observées dans 15 à 20 % des cas, avec une corrélation inverse avec l’amplification de MYCN, et le bras long du 14 (région minimale : 14q32), observées dans 25 % des cas, corrélée avec la perte du 11q.

Les altération d’expression de gènes

Elles sont moins abordables en pratique, car reposant majoritairement sur l’analyse de l’ARN tumoral. Leur description a contribué à dresser un tableau du phénotype des différents types génétiques de NB, en particulier pour l’expression des récepteurs des neurotrophines (TrkA, TrkB, TrkC). Comme celle des anomalies génomiques, l’étude de ces altérations va se développer grâce à l’utilisation de « puces » d’expression qui vont permettre de déchiffrer le fonctionnement cellulaire des NB. Ces approches permettront peut-être de localiser des cibles de nouveaux agents thérapeutiques au sein de ces cellules (revue en [1]).

Les différents facteurs pronostiques sont liés les uns aux autres. Brodeur a pu décrire ainsi 3 types de neuroblastomes [15]. Les travaux de Lastowska, en particulier grâce aux techniques de CGH [16], ont permis de distinguer deux sous-types à l’intérieur du type 2 de Brodeur (tableau 2). Chaque type est associé de façon préférentielle à certains stades cliniques et à des âges de survenue. Une illustration de l’imagerie est donnée pour les différents types de NB dans les figures 3 à 6. La classification en types de NB est utilisable facilement pour les NB de type 1, péri-triploïdes, qui sont de très bon pronostic, et ceux de type 3, diploïdes/tétraploïdes avec amplification de MYCN, qui sont de mauvais pronostic, mais la pertinence des sous-types à l’intérieur du type 2, tumeurs diploïdes/tétraploïdes sans amplification de MYCN, n’est pas encore établie pour les formes localisées ou les stade 4S ; des études de cohorte prospectives sont en cours.

Adaptation des stratégies thérapeutiques

La décision thérapeutique repose actuellement sur les quatre clefs de tri que sont l’âge au diagnostic (inférieur ou supérieur à un an), l’existence ou non de métastases, l’opérabilité de la tumeur primitive, sans risque pour des organes de voisinage dans les formes localisées, et l’existence ou non d’éléments biologiques en faveur d’un neuroblastome de type 3 (présence d’une amplification de MYCN, en Europe). En Amérique du Nord, l’histopronostic défavorable, donc l’existence d’un type 2 ou 3, suffit à proposer dans un protocole de haut risque, du moment que le stade clinique est supérieur à un stade 2.

Il ne faut pas non plus perdre de vue que l’approche thérapeutique est influencée par ce que l’on sait a priori du pronostic, mais elle a également un impact majeur sur le pronostic. Ainsi, en Amérique du Nord, avant l’utilisation de chimiothérapies intensives avec greffes de moëlle, l’existence d’une amplification de MYCN était de mauvais pronostic pour les patients ayant un stade 4, alors que cela n’était pas le cas en France où les traitements intensifs ont « effacé » l’impact d’un tel facteur pronostic au sein de cette population, même si la probabilité de survie des patients ayant un stade 4 reste de l’ordre de 30 % à 5 ans.

Il faut aussi tenir compte du fait que l’analyse de l’opérabilité de la tumeur primitive repose sur la réalisation d’une imagerie adaptée permettant d’évaluer l’épicentre de la lésion primitive, ses contours, l’existence d’une extension vers la ligne médiane ou en sablier, la présence de ganglions loco-régionaux, ainsi que les rapports de cette tumeur et des ganglions avec les vaisseaux et les organes de voisinage. Ce temps est crucial, car il définit le choix entre une chirurgie première possible, si la tumeur peut être enlevée sans risque pour les organes de voisinage, ni risque vital (2-5 % de décès post-chirurgicaux sont observés dans les dernières séries publiées de neuroblastomes localisés), et une chimiothérapie de première ligne (toujours nécessaire dans les formes avec métastases,ou avec extension en sablier entraînant des symptômes neurologiques, ou inopérables du fait d’un risque chirurgical reconnu).

Au terme du bilan initial, les différentes approches thérapeutiques vont se décliner d’une manière assez simple, comme cela est représenté dans le tableau 3.

1) Dans les formes localisées opérables, pratiquement toujours de stade 1 ou 2, sans amplification de MYCN :

  a. chez les nourrissons, la chirurgie est le seul traitement à proposer, donnant des résultats de survie excellents supérieurs à 95 %.

  b. chez les enfants de plus de 1 an, la survie sans récidive est bonne, sans traitement complémentaire, pour plus de 80 % des cas. Il est possible, mais pas certain, que l’adjonction d’une chimiothérapie puisse prévenir la récidive chez les patients ayant un neuroblastome de type 2. L’alternative actuellement proposée est de surveiller ces enfants et de les traiter de façon plus agressive seulement s’ils ont une récidive (comme des hauts risques).

Quel que soit l’âge, l’ablation de la tumeur peut être réalisée sous certaines conditions, grâce à des méthodes moins invasives décrites dans l’article de Pascale Philippe-Chomette, dans ce même numéro.

2) Dans les formes localisées inopérables sans amplification de MYCN, la chimiothérapie doit avoir pour fonction de rendre la chirurgie faisable

  a. chez les nourrissons, la chimiothérapie proposée vise à minimiser la toxicité hématologique. Dans 2/3 des cas, une chimiothérapie peu intense est suffisante, et la survie est excellente, de l’ordre de 90 %.

  b. au-delà de 1 an, une intervention est en général réalisable après une chimiothérapie première un peu plus intense, aboutissant, dans plus de 90 % des cas, à une excellente survie ; cependant, les 10 % restant inopérables se partagent entre des formes résistantes de mauvais pronostic, et des formes de biologie favorable, pour lesquelles la tumeur résiduelle de taille variable doit être laissée en place.

3) Dans les formes des nourrissons avec métastases, sans localisation osseuse radiologique et sans amplification de MYCN (la plupart du temps, il s’agit de stades INSS 4S), le traitement est décidé en fonction de la tolérance respiratoire et des œdèmes entraînés par l’atteinte hépatique, car on peut observer une régression spontanée des métastases, voire de la tumeur primitive, dans un pourcentage important de cas (de 30 à 60 % selon les séries). Une irradiation hépatique à petites doses était autrefois proposée, ou une chimiothérapie peu intense associant la vincristine et l’endoxan. Ces approches ont été évaluées de façon prospective par la SFOP, et sont trop souvent inefficaces dans les formes avec signes respiratoires [17]. L’attitude actuellement proposée par le groupe SIOP européen est d’utiliser une chimiothérapie plus intense associant le VP16 et le carboplatine, pendant un nombre limité de cures, suffisant à entraîner la régression de l’atteinte métastatique. En cas de résistance, l’utilisation d’une chimiothérapie comportant de l’adriamycine associée à l’endoxan et à la vincristine (CADO) est conseillée. La place de la chirurgie de la tumeur primitive est débattue dans ces formes.

4) Dans les formes des nourrissons avec métastases, comportant des localisations osseuses radiologiques et sans amplification de MYCN, dont le pronostic est bon sous chimiothérapie conventionnelle, un traitement par 4 cures de VP16 carboplatine, suivies éventuellement de 2 à 4 cures de CADO en cas de rémission incomplète est conseillée (sans chimiothérapie intensive), suivie d’une exérèse chirurgicale de la tumeur primitive.

5) Les formes de haut risque sont celles qui doivent bénéficier des traitements les plus agressifs disponibles et tolérables en fonction de l’âge :

  a. Dans les formes des nourrissons avec amplification de MYCN, une chimiothérapie d’emblée très agressive est proposée, suivie d’une exérèse de la tumeur primitive et d’une chimiothérapie à hautes doses avec support hématologique (injection de cellules souches hématopoïétiques autologues). Une irradiation du site primitif est recommandée en raison du haut risque de récidive locale. Ces formes sont excessivement rares (10 à 15 cas attendus en Europe, par an) et rejoignent le pronostic des formes métastatiques de plus de un an, voire ont un pronostic plus péjoratif, en raison de la fragilité des nourrisson.

  b. Les formes métastatiques ostéo-médullaires (stade 4), quel que soit le statut de MYCN, ou les formes localisées avec amplification de MYCN, au-delà de l’âge de un an, représentent environ 40 % de la population des enfants atteints d’un neuroblastome. La survie de ces enfants, s’ils sont traités par une chimiothérapie intense et une chirurgie de la tumeur primitive, n’excède pas les 15 %, bien qu’une rémission complète des métastases soit obtenue habituellement, grâce à la réalisation de 4 cures de chimiothérapie intense [18]. L’utilisation d’une chimiothérapie à haute dose, sous forme de réinjections de cellules souches hématopoïétiques autologues (soit d’origine médullaire, soit recueillies au niveau du sang périphérique après mobilisation par des facteurs de croissance) permet d’obtenir une survie sans récidive à 3 ans de 25 %. La supériorité de cette approche (utilisée depuis plus de 15 ans en routine en France), par rapport à la poursuite d’une chimiothérapie intense d’entretien, a été établie récemment, grâce à une étude randomisée dont les résultats ont été rapportés en 1999 par le groupe américain CCG [19]. Il semble, de plus, que la survie sans récidive, chez les patients atteints d’un neuroblastome stade 4, puisse être encore un peu améliorée par l’utilisation de fortes doses d’acide rétinoïque (160 mg/m²/j, en deux prises, de Roaccutane^®) données de façon intermittente 14 jours sur 28, pendant 6 cures débutées 3 mois après la chimiothérapie à hautes doses. Cependant, ces meilleurs résultats publiés à ce jour par Matthay font état d’une survie sans rechute à 3 ans de 40 %, pour une cohorte de patients atteints d’un neuroblastome stade 4 ayant reçu une chimiothérapie à haute dose avec irradiation corporelle totale et ayant reçu de l’acide rétinoïque. Il est probable, de l’avis même de cet auteur, que le résultat d’une telle approche ne permette d’obtenir qu’une survie sans rechute de 30 % à 3 ans, si l’on considère tous les patients au diagnostic. Des progrès devraient pouvoir être faits pour la prise en charge de ces patients dans les années à venir. Nous espérons qu’ils viendront du développement des approches d’immunothérapie spécifique (par anticorps ou par vaccination) appliquées après la fin du traitement conventionnel, ou de l’utilisation du ciblage des cellules tumorales grâce à des radio pharmaceutiques comme la mIBG-Iode 131 ou les anticorps anti-GD2 marqués.

Conclusion - perspectives

Les neuroblastomes restent des tumeurs globalement rares, puisqu’environ 100 nouveaux cas sont diagnostiqués en France tous les ans. Ils attirent paradoxalement un grand intérêt de la part de tous ceux qui, médecins ou biologistes, s’intéressent au patient ou à la maladie. Les découvertes faites au travers des recherches sur ces maladies, sont sans commune mesure avec leur rareté. La traduction au quotidien de ces recherches est surtout une connaissance bien meilleure du statut biologique des tumeurs qui a permis de réaliser une réelle désescalade thérapeutique dans les formes de bon pronostic, aboutissant à une diminution certaine des contraintes thérapeutiques et des séquelles pour les enfants porteurs des formes de type 1. À l’inverse, ces quinze dernières années, aucune nouvelle chimiothérapie n’a été introduite dans la prise en charge des enfants atteints de formes de haut risque. Les premières chimiothérapies intensives sous forme d’autogreffe de moelle osseuse purgée ont été réalisées en Europe au début des années 1980, et la démonstration du bénéfice de cette approche par rapport à une approche conventionnelle n’a été apportée qu’en 1999. La seule approche thérapeutique nouvelle est l’utilisation de l’acide rétinoïque, qui est, on peut l’espérer pour les patients que nous soignerons dans les années à venir, le premier médicament d’une longue série de produits ciblés et « intelligents », dérivés des analyses du fonctionnement cellulaire anormal des cellules neuroblastiques malades.

Références

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