ARTICLE
Infections à pneumocoque
S. pneumoniae est l'un des pathogènes les plus virulents
parmi les bactéries responsables d'infections humaines. Si les
infections à pneumocoque peuvent survenir à tout âge,
elles sont particulièrement fréquentes chez l'enfant au
cours des premières années de vie, et chez le sujet âgé
après 60 ans. Hôte naturel de la sphère ORL dès
les premiers mois de la vie, son taux de portage atteint 50 % chez les
enfants de moins de 3 ans, surtout s'ils vivent en collectivité,
varie de 15 à 25 % chez l'adulte jeune, puis décline progressivement
avec l'âge [5-7]. Il est de ce fait responsable d'infections de
voisinage, qu'il s'agisse d'otites moyennes aiguës (OMA), de sinusites
ou de pneumopathies, mais aussi de bactériémies et surtout
de méningites. Ainsi, depuis la mise sur le marché du vaccin
conjugué anti-Haemophilus influenzae de type b, le
pneumocoque est devenu la 1ère cause de méningite
chez l'enfant âgé de 3 mois à 2 ans. Pour l'année
1999, 477 cas de méningites à pneumocoque ont été
rapportés dont x % chez l'enfant de moins de 2 ans [8].
Evolution des sérotypes
Les données du Centre national de référence des
pneumocoques (CNRP) [1, 4] et, plus récemment, des Observatoires
régionaux du pneumocoque (ORP) [2, 3] permettent de suivre l'évolution
des sérotypes ces dix dernières années.
Il existe une grande variété de sérotypes isolés
chez l'adulte, la grande majorité d'entre eux représentant
moins de 10 % de l'ensemble (figure
1). Cependant, les sérogroupes 14 et 23 ont significativement
progressé entre 1989 et 1997, passant respectivement de 7,6 % à
13,4 % (p < 0,0001) et de 7,7 % à 12,4 % (p < 0,0001). La
situation est différente chez l'enfant où seuls les quatre
sérotypes 23, 19, 6 et 14 prédominent, et ce quels que soient
les sites d'isolement (figures
2, 3, 4). En 1989, ces quatre sérotypes représentaient
près de deux tiers des souches isolées chez l'enfant. Avec
la progression des sérotypes 23 et 14, ils représentent
75 % des souches en 1997. Une tendance inverse est observée pour
le sérotype 3, qui diminue significativement (p < 0,0001) (figure
2). En ce qui concerne les souches invasives isolées d'hémocultures
ou de LCR, on note surtout une progression du sérogroupe 23 qui
est passé de 6,2 % en 1989 à 14,4 % en 1997 (figure
3). Enfin, la figure 4
permet de suivre l'évolution des sérotypes au cours des
OMA, et met en évidence l'importante augmentation du sérogroupe
23 et surtout du sérotype 14. Or, c'est justement parmi les souches
isolées d'OMA que la proportion de souches de sensibilité
diminuée aux bêta-lactamines est la plus importante. Celles-ci
représentent 76 % des souches d'OMA en 1997 [4], 64 % en 1999 [3],
alors qu'on en comptait 12,8 % en 1989 [1]. En 1989, le sérogroupe
23 représentait à lui seul plus de 50 % des souches d'OMA
de sensibilité diminuée aux bêta-lactamines, mais
en 1997 il ne représente plus que 25,8 %, alors que les sérotypes
19 et 14 sont en nette progression. Cette tendance est confirmée
par les résultats des Observatoires du pneumocoque pour l'année
1999 (figure 5) [3].
Epidémiologie et bases moléculaires
de la résistance
Les bêta-lactamines
Jusque dans les années 1970, les pneumocoques étaient
sensibles à la pénicilline G qui représentait, avec
les amino-pénicillines, le traitement de choix des pneumopathies.
Les premiers cas de résistance aux bêta-lactamines ont été
décrits en Australie [9] puis en Afrique du Sud [10] et à
travers le monde [11]. En France, les deux premiers cas ont été
rapportés en 1979, mais la prévalence de la résistance
est restée très faible jusqu'en 1984. Depuis, elle n'a cessé
d'augmenter pour atteindre en moyenne 53 % en 1999, et, selon les régions,
30 à 64 % des souches isolées d'OMA, 37 à 71 % des
souches de pneumopathie ou encore 15 à 45 % de souches de méningite
[2]. Actuellement, les souches résistantes à l'amoxicilline
ou au céfotaxime (CMI supérieure à 2 mug/ml) restent
rares, représentant respectivement 2,8 % et 0,7 % des souches isolées
chez l'enfant. Près de 35 % des souches d'OMA, 22 % des souches
de méningites et 19 % des souches d'hémocultures sont de
sensibilité diminuée à l'amoxicilline (CMI > 0,5
mug/ml et ¾ 2 mug/ml). Enfin, 15 % des souches de LCR, 14,5 % des
souches d'hémocultures et 26 % des souches d'OMA sont de sensibilité
diminuée au céfotaxime (CMI > 0,5 mug/ml et ¾ 2
mug/ml) [2]. Une telle évolution de la résistance des pneumocoques
aux bêta-lactamines, à l'origine d'un véritable problème
de santé publique, a conduit à de nouvelles recommandations
de prescription, notamment en ce qui concerne les posologies d'amoxicilline,
aussi bien chez l'enfant que chez l'adulte [12], et le traitement des
méningites [13].
Deux particularités propres au pneumocoque permettent d'expliquer
la dissémination importante de la résistance aux bêta-lactamines
dans la population. Tout d'abord, deux mécanismes peuvent conduire
à la résistance : d'une part, des mutations ponctuelles
dans les cibles essentielles des bêta-lactamines (protéines
de liaison à la pénicilline ou PLP) [14] qui sont des enzymes
impliquées dans la synthèse du peptidoglycane, et d'autre
part, des recombinaisons de gènes de PLP issus d'espèces
voisines composant la flore oropharyngée, tels les streptocoques
oraux (streptocoques viridans), ceci aboutissant à la formation
de PLP mosaïques [15-17]. Ces deux mécanismes conduisent à
une perte relative de l'affinité d'une ou plusieurs PLP pour les
bêta-lactamines. L'acquisition de PLP mosaïques est la conséquence
d'une caractéristique essentielle du pneumocoque, la transformation
naturelle, c'est-à-dire sa capacité à accepter spontanément
de l'ADN homologue (de pneumocoque) ou étranger (streptocoques
oraux) puis à l'intégrer dans son chromosome si ce dernier
présente une homologie suffisante. Ensuite les pneumocoques (de
sérotypes 6, 19, 14 et 23 en particulier) ont une propension à
coloniser l'oropharynx, ce qui implique un portage plus ou moins prolongé,
mais aussi une facilité d'échanges inter-individuels de
cette espèce du fait de contacts rapprochés, et ce d'autant
qu'existent des lieux favorisant ces échanges comme les crèches
[18]. Ainsi différentes études ont montré l'existence
de clones ayant diffusé dans de nombreux pays, y compris outre-Atlantique
[19, 20].
Les macrolides
Les macrolides représentaient l'alternative de choix dans le
traitement des infections respiratoires à pneumocoque. Mais depuis
1984, la résistance aux macrolides a beaucoup progressé.
En 1999, 52 % des pneumocoques sont résistants aux macrolides [2].
La prévalence de la résistance aux macrolides est encore
plus élevée parmi les pneumocoques de sensibilité
diminuée aux bêta-lactamines, où elle atteint 80 %
[2, 4]. En France, la résistance aux macrolides est le plus souvent
liée à une modification de leur cible, la sous-unité
50S du ribosome bactérien, sous la dépendance du gène
ermB essentiellement [21]. La résistance, inductible ou
constitutive, touche alors l'ensemble des macrolides et confère
une résistance croisée aux lincosamides et aux streptogramines
B (phénotype de résistance MLSB) [22]. Un autre
mécanisme décrit récemment est lié à
un efflux spécifique sous la dépendance du gène mefE
(voire mefA). Dans ce cas, la résistance ne concerne
que les macrolides à 14 ou 15 atomes de carbone (phénotype
M), l'activité des molécules à 16 atomes de carbone
(spiramycine, josamycine, midécamycine), des lincosamides et des
streptogramines étant conservée [23]. D'après une
étude récente, le gène mefE paraît peu
répandu parmi les souches invasives en France [21]. L'activité
des kétolides, dérivés semi-synthétiques de
l'érythromycine, n'est conservée que dans le cas d'une résistance
par efflux ou de type MLSB inductible [24].
Les sulfamides et le triméthoprime
Le cotrimoxazole n'est pas une alternative acceptable. Outre les risques
hématologiques et cutanés, 38 % des souches sont aujourd'hui
résistantes à cet antibiotique, et le pourcentage est encore
plus élevé (72 %) pour les pneumocoque de sensibilité
diminuée à la pénicilline [4].
L'association érythromycine-sulfafurazole (Pédiazole®)
était une bonne alternative puisqu'en 1988 une étude portant
sur 100 souches de pneumocoque isolées d'otites en 1986 et 1987
n'avait pas retrouvé de souche résistante aux deux composés
[25]. Mais en 1997, plus de 50 % des pneumocoques résistants aux
macrolides sont aussi résistants aux sulfamides [4].
La rifampicine
La résistance du pneumocoque à la rifampicine est restée
très faible (< 0,5 %) [3, 4], vraisemblablement en raison du
peu de pression de sélection de cet antibiotique. La résistance
à la rifampicine est liée à une modification de sa
cible, la sous-unité B de la RNA polymérase, à la
suite de mutations ponctuelles, mais probablement aussi à la suite
de transferts horizontaux de gènes, comme dans le cas des bêta-lactamines
[26].
Les glycopeptides
A ce jour, il n'a pas été rapporté de souche résistante
aux glycopeptides. Cependant, les premières souches tolérantes
à la vancomycine ont été récemment décrites
[27]. Il s'agit de souches qui, de façon singulière, ne
sont pas lysées en présence de vancomycine. Comme dans le
cas de la tolérance aux bêta-lactamines, la tolérance
aux glycopeptides pourrait être à l'origine d'échecs
thérapeutiques, tout particulièrement dans les méningites
[28].
Les fluoroquinolones
L'épidémiologie de la résistance aux bêta-lactamines
chez les pneumocoques est un bon modèle pour anticiper l'émergence
de la résistance aux fluoroquinolones si celles-ci étaient
utilisées de manière abusive et devenaient, bien que ce
ne soit pas recommandé, une antibiothérapie de première
intention dans les infections respiratoires. Les fluoroquinolones dites
de nouvelle génération, levofloxacine (Tavanic®),
moxifloxacine (AMM en cours), gémifloxacine (phase III) peuvent
être considérées comme réellement actives sur
le pneumocoque [29]. Ces molécules dont le spectre comprend S.
pneumoniae, Haemophilus spp., et de nombreuses bactéries atypiques
(Chlamydia spp., Legionella spp., Mycoplasma spp.)
ont obtenu ou obtiendront des indications relativement larges dans
les infections respiratoires (pneumopathies, surinfections aiguës
de bronchite chronique). Bien que leur utilisation doive en théorie
être restreinte, ces fluoroquinolones constituent à plus
ou moins long terme du fait même de leur efficacité, de leur
spectre et de leur usage par voie orale, une menace favorable à
l'émergence de la résistance. Compte tenu des particularités
propres au pneumocoque discutées plus haut, la résistance
aux fluoroquinolones pourrait apparaître puis évoluer sur
un mode semblable à celui des bêta-lactamines si une surveillance
n'était pas instituée, et ce même si les fluoroquinolones
ne sont pas à l'heure actuelle recommandées chez l'enfant.
En effet, la résistance aux fluoroquinolones va émerger,
alors que déjà 42 % des souches de pneumocoques isolées
en France sont de sensibilité diminuée aux bêta-lactamines.
De ce fait, la résistance aux fluoroquinolones, associée
à celle des bêta-lactamines, pourrait être maintenue
par la pression des bêta-lactamines, multipliant le risque de diffusion
de ces souches entre adultes et enfants.
La résistance aux fluoroquinolones est liée d'une part
à des modifications de cibles (mutations), et d'autre part à
l'augmentation d'un efflux actif. Les fluoroquinolones ont deux cibles,
la gyrase et la topoisomérase IV. Chacune de ces deux enzymes est
formée de 4 sous-unités : 2 sous-unités GyrA et 2
sous-unités GyrB pour la gyrase, 2 sous-unités ParC et 2
sous-unités ParE pour la topoisomérase IV. Ces deux enzymes,
les sous-unités GyrA et ParC d'un côté, GyrB et ParE
de l'autre, présentent une forte homologie, jouent un rôle
essentiel dans la conformation de l'ADN [30]. Au sein de chacune de ces
sous-unités existe une zone privilégiée ou QRDR (quinolone
resistance-determining region) située en regard de la poche
de liaison de l'ADN et des fluoroquinolones, dans laquelle sont retrouvées
les principales mutations ponctuelles impliquées dans la résistance.
Le mécanisme d'efflux est lié à la mise en jeu de
pompe(s) qui empêche(nt) les fluoroquinolones d'accéder à
leurs cibles [31]. Alors que, chez les bactéries à Gram
négatif, la gyrase représente la cible préférentielle
des quinolones, la topoisomérase IV n'étant qu'une cible
secondaire, chez le pneumocoque les fluoroquinolones ont pour cible préférentielle
la topoisomérase IV ou la gyrase en fonction de leur structure
[32-34], dont la mutation est responsable d'un bas niveau de résistance,
alors que, pour atteindre un haut niveau de résistance, l'addition
de mutations dans la deuxième cible est nécessaire [35].
L'efflux serait lié à une protéine située
dans la membrane cytoplasmique inhibée en présence de réserpine
[36, 37] sous la dépendance du gène pmrA [38], mais
son mécanisme précis, et notamment sa régulation,
ne sont toujours pas élucidés. Enfin, des mutations situées
en dehors de la QRDR, en particulier dans la région ATP-hydrolase
de la sous-unité ParE de la topoisomérase IV, peuvent aussi
entraîner la résistance lorsqu'elles sont associées
à des mutations de la sous-unité GyrA de la gyrase [39].
Comme pour les bêta-lactamines, les autres espèces de streptocoques
qui représentent un véritable réservoir de gènes
pour les pneumocoques, jouent un rôle dans la diffusion de la résistance
aux fluoroquinolones. Il est possible, par transformation in vitro,
d'introduire dans le chromosome de S. pneumoniae des cibles mutées
appartenant à différentes espèces de streptocoques
viridans résistant aux fluoroquinolones, et réciproquement,
ce qui souligne, comme pour les bêta-lactamines, le risque d'échange
inter-espèce de cibles mutées [40]. Pour évaluer
le risque de voir passer cette résistance de streptocoques viridans
vers S. pneumoniae, la flore oropharyngée de différentes
populations d'adultes hospitalisés ou non a été étudiée.
Ainsi dans une unité hospitalière où la consommation
de fluoroquinolones était importante, 30 % des souches de streptocoques
viridans exprimaient une résistance inhabituelle due soit à
des mutations dans l'une ou l'autre des deux cibles (gyrase, topoisomérase
IV), soit à une expression importante des mécanismes d'efflux
[41]. De plus le déterminant génétique de l'efflux
de streptocoques viridans a pu être introduit chez S. pneumoniae
sans difficultés [41]. Enfin, des gènes mosaïques parC
et gyrA ont été retrouvés dans des souches
cliniques de pneumocoque résistant aux fluoroquinolones [42].
A ce jour, on estime, sans chiffre précis en France, que 0,5
à 1,5 % des souches de pneumocoque sont touchées par ces
mécanismes [43]. Au Royaume-Uni, entre 10 et 20 % des souches ont
une résistance de bas niveau liée à un efflux actif
[44]. Quant à la prévalence de la résistance aux
fluoroquinolones chez les streptocoques viridans, elle paraît plus
élevée, atteignant 17 % [42]. Cette situation résulte
vraisemblablement de l'utilisation, dans leurs différentes indications,
des anciennes fluoroquinolones, qui, en raison de leur médiocre
activité vis-à-vis des pneumocoques et des streptocoques,
ont participé à la sélection de telles souches.
CONCLUSION A
l'aube du troisième millénaire, on isole en moyenne en France
chez l'enfant entre 60 et 70 % de pneumocoques de sensibilité diminuée
à la pénicilline, 52 % de souches résistantes aux macrolides,
et plus de 75 % de souches multi-résistantes parmi les souches de
sensibilité diminuée aux bêta-lactamines. La grande
majorité de ces pneumocoques (> 80 %) appartiennent à cinq
sérotypes, 6B, 14, 9V, 19F, et 23F contenus, avec les sérotypes
4 et 18C, dans le vaccin pneumococcique conjugué Prevenar®. La
mise à disposition de ce vaccin impose une surveillance épidémiologique
du portage rhino-pharyngé afin d'évaluer les caractéristiques
(sérotypes et sensibilité aux antibiotiques) des souches de
pneumocoque actuellement en circulation. En effet, l'impact du vaccin sera
apprécié au cours d'études comparatives, non seulement
sur le nombre et la sévérité des infections pneumococciques
survenant dans les deux groupes, mais aussi sur l'évolution du portage
de chacun des sérotypes et sur la fréquence des souches résistantes
aux antibiotiques au sein de ces différents sérotypes. Cette
surveillance devra permettre de distinguer d'une part l'émergence
de nouveaux colonisateurs (nouveaux sérotypes), a priori sensibles
aux antibiotiques, et d'autre part la persistance des colonisateurs actuels
très souvent multi-résistants, qui pourraient échapper
à l'effet du vaccin, par échange capsulaire, par exemple.
Enfin, l'arrivée sur le marché de fluoroquinolones anti-pneumococciques
rend la surveillance de la résistance du pneumocoque à ces
molécules indispensable aujourd'hui. REFERENCES
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