ARTICLE
Auteur(s) : Jacques Young
Université Paris SUD 11–APHP
Service d’Endocrinologie et des Maladies de la Reproduction,
Hôpital de Bicêtre, 78, rue du Général Leclerc, 94275 Le Kremlin
Bicêtre
Les déficits gonadotropes congénitaux sont une affection hétérogène
relativement rare ayant une prévalence estimée à près de 1/10 000.
La majorité des cas est sporadique, mais il existe aussi des formes
familiales. Dans près de 90 % des cas, les individus
diagnostiqués sont de sexe masculin. Le diagnostic d’hypogonadisme
hypogonadotrophique (HH) est rarement fait avant l’âge de la
puberté devant l’existence d’une cryptorchidie uni- ou bilatérale
ou d’un micropénis au cours de la période néonatale. Il peut être
évoqué plus tard devant ces signes associés ou non à des symptômes
évoquant un syndrome de Kallmann comme une anosmie ou des
syncinésies surtout quand il existe déjà un cas familial. Le
diagnostic d’hypogonadisme hypogonadotrophique congénital (HHC) est
en fait le plus souvent suspecté devant une absence de
développement pubertaire après l’âge de 13-14 ans. À ce stade,
la présence d’un micropénis et/ou d’une cryptorchidie (figure 1A) affirme l’HHC et
exclut un retard pubertaire simple. Lorsque le diagnostic est
tardif, une pilosité pubienne peut apparaître (figure 1B), secondaire à la
conversion tissulaire en testostérone de la DHEA surrénalienne qui
peut à tort rassurer un médecin non expérimenté. Les déficits
gonadotropes partiels se caractérisent par un certain degré de
virilisation et un volume testiculaire supérieur à 6 millilitres
(mL) et souvent inférieur à 10 mL [1, 2]. La croissance
staturale pendant l’enfance est normale, et malgré l’absence de pic
de croissance pubertaire, un retard statural n’est que très
rarement un symptôme de consultation. Au contraire, l’absence de
fermeture des cartilages de conjugaison des os longs explique
l’aspect eunuchoïde (figure 1C), et la grande
taille souvent observée chez ces patients. Lorsque le déficit
gonadotrope est découvert à l’âge adulte, un retard de maturation
osseuse et une ostéopénie sont fréquents [3].Un fait intéressant,
découvert il y a longtemps mais décrit de plus en plus au cours de
ces dernières années, est l’existence de formes réversibles d’HHC
avec anosmie ou olfaction normale. Ces patients se présentent entre
15 et 20 ans avec des caractéristiques cliniques et hormonales
(voir ci-dessous) typiques d’HHC. La réévaluation quelques années
plus tard lors de fenêtres thérapeutiques permet de percevoir une
augmentation spontanée du volume testiculaire accompagnée d’une
augmentation des gonadotrophines et de la testostérone [4].
Exploration hormonale
Le diagnostic d’hypogonadisme hypogonadotrophique repose sur la
mise en évidence d’une concentration plasmatique de testostérone
basse (figure
2A) associée dans la majorité des cas à une baisse
concomitante des gonadotrophines LH et FSH (figure 2B). Ce diagnostic
est extrêmement facile en présence d’un déficit gonadotrope complet
(ce qui est le cas dans plus de 90 % des cas) où la
testostérone totale est pratiquement toujours inférieure à
1 ng/mL voire à 0,5 ng/mL. Le dosage d’inhibine B permet
d’objectiver une baisse de ce peptide témoin de l’atteinte
fonctionnelle sertolienne dans les déficits gonadotropes profonds
[5-9]. Cependant, ce marqueur est d’une sensibilité insuffisante
pour le diagnostic positif de l’hypogonadisme car il peut être
normal dans les formes partielles mais, tout comme le volume
testiculaire auquel il est bien corrélé. L’inhibine B apporte
surtout des renseignements sur la profondeur de l’atteinte
gonadotrope. Le maintien au niveau prépubère de l’hormone
antimüllérienne (AMH) circulante [8-9] est une autre
caractéristique des hommes atteints d’un hypogonadisme
hypogonadotrophique mais compte tenu de sa régulation complexe par
la testostérone testiculaire et la FSH [7-9], son utilisation en
pratique clinique est délicate.
Le test à la GnRH
Bien que le test à la GnRH soit très utilisé, l’intérêt pratique de
cette exploration dynamique est de plus en plus remis en question
compte tenu d’un rapport, coût/efficacité médiocre. En effet, il ne
contribue pas au diagnostic positif d’HHC ni ne permet de définir
le siège hypothalamique ou hypophysaire du déficit
gonadotrope : il peut être négatif dans les atteintes
hypothalamiques profondes et positif dans les atteintes
hypophysaires partielles [1, 10-12]. Dans les déficits gonadotropes
congénitaux, la réponse au test est très variable et dépend de la
profondeur du déficit souvent reflétée par le degré d’atrophie
testiculaire. Ainsi, dans les formes complètes avec un volume des
gonades inférieur à 3 mL, la réponse est souvent très faible
ou absente alors que chez des patients ayant un déficit partiel
avec des testicules supérieurs à 6 mL, la réponse peut être
positive, voire exagérée pour la LH [10-12]. De toute façon, quelle
que soit la réponse, seule une administration pulsatile de GnRH
pendant une période supérieure à 10 jours permet dans la
majorité des cas de reconnaître le niveau hypothalamique d’une
atteinte. En résumé, le test à la GnRH sert plus à évaluer la
profondeur d’un déficit gonadotrope congénital qu’à faire le
diagnostic positif de celui-ci.
Exploration des autres fonctions antéhypophysaires et du
métabolisme du fer
Avant de porter le diagnostic de déficit gonadotrope congénital
isolé, une exploration de l’ensemble des fonctions
antéhypophysaires est obligatoire de façon à ne pas méconnaître une
hyperprolactinémie, une insuffisance antéhypophysaire globale ou
une endocrinopathie associée. De même une hémochromatose juvénile
doit être écartée (lire Salenave et al. sur « Les
hypogonadismes hypogonadotrophiques acquis » p. 329-36).
Étiologies
Les causes d’hypogonadisme hypogonadotrophique congénital sont
multiples (tableau 1) mais en fait,
seules quelques étiologies concernent au plan diagnostique les
endocrinologues adultes, l’HH isolé (HHI) et le syndrome de
Kallmann qui représentent la grande majorité du recrutement d’un
service d’endocrinologie d’adultes spécialisé dans cette pathologie
(tableau 2). En effet, les autres
causes, plus rares, sont le plus souvent diagnostiquées et prises
en charge après la naissance et pendant l’enfance par des services
pédiatriques (endocrinologie, nutrition ou neurologie).
Le syndrome de Kallmann
Description
Le syndrome de Kallmann est une maladie du développement neuronal
définie par l’association d’un déficit gonadotrope congénital et
d’une anosmie ou une hyposmie. Le premier cas a été rapporté en
1856 par l’anatomopathologiste espagnol Maestre de San Juan qui
décrivit l’absence des lobes olfactifs chez un individu présentant
une anosmie et une atrophie des organes génitaux externes [13].
Près d’un siècle plus tard, le généticien Kallmann montra le
caractère familial de cette maladie. De Morsier confirma en 1954
les observations initiales de M. de San Juan et fit état
d’autres anomalies neurologiques associées à ce syndrome [14]. Le
syndrome de Kallmann est une cause fréquente de déficit gonadotrope
congénital chez l’homme. La fréquence chez la femme serait au moins
5 fois plus faible (tableau 2). Dans la grande majorité des
cas, le syndrome est découvert comme les autres HHC à l’occasion de
l’exploration d’un retard pubertaire. Plus rarement, la
maladie peut être suspectée chez le jeune garçon devant l’existence
d’un micropénis et/ou une cryptorchidie associée à une anosmie.
L’anosmie est liée à l’hypoplasie ou à l’aplasie des bulbes
olfactifs fréquemment visualisée à l’IRM [15]. Avant l’âge
pubertaire, le diagnostic hormonal ne peut être évoqué chez le
nourrisson que dans les 6 premiers mois de vie. Dans ces cas, le
diagnostic hormonal peut être confirmé au plan hormonal dans les 6
premiers mois de vie devant l’effondrement des gonadotrophines et
de la testostérone et donc devant l’absence d’activation de l’axe
gonadotrope physiologique en postnatal [16]. Le syndrome de
Kallmann peut s’accompagner d’autres anomalies neurologiques et
malformatives [1, 17-20] (tableau
3).
Tableau 1 Causes des déficits gonadotropes
congénitaux
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• Isolés
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– Mutations inactivatrices du récepteur GnRH
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– Mutation de la βLH
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– Mutations de la βFSH
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– Mutations de GPR54
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– Idiopathiques (gènes non identifiés)
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• Associés à d’autres endocrinopathies
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– Avec hypoplasie congénitale des surrénales (DAX-1)
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– Avec insuffisance ante-hypophysaire (PROP-1)
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– Avec obésité morbide par mutation des gènes de la leptine, de son
récepteur, de la POMC et de la proconvertase PC1
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• Associés à des atteintes neurologiques
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– Syndrome de Kallmann (mutations de KAL1, FGFR1/KAL2, PROKR2,
PROK2)
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– Syndrome de CHARGE
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– Syndrome de Gordon Holmes (syndrome cérébelleux)
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– Syndrome de Willi-Prader
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– Syndrome de Laurence Moon
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– Syndrome de Bardet-Bield (gènes BBS)
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– HH avec surdité avec mutation de la connexine 26 ?
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Tableau 2 Principales caractéristiques des 174 patients
avec un hypogonadisme hypogonadotrophique congénital évalués dans
le service d’Endocrinologie et Reproduction du CHU de Bicêtre
(septembre 2007)
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• Hommes, n = 139
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• Femmes, n = 35
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• Kallmann, n = 78
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– 12 avec mutations de Kal1
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– 14 avec mutations de Kal2
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• HHI avec olfaction normale, n = 79
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– 10 avec mutations du récepteur GnRH
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– 6 avec mutations de GPR54
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• Autres causes, n = 17
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– 1 avec mutation de βFSH
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– 4 avec mutations de DAX1
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– 2 syndrome de CHARGE
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– 2 Gordon Holmes
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– 2 avec anomalies de PROP1
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– 2 Bardet Bield
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– 4 Willi-Prader et non classés
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Tableau 3 Principaux signes associés chez des patients
atteints de Kallman avec mutations de KAL-1 et KAL-2
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KAL-1
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KAL-2
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Localisation chromosomique
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Xp22.3
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8p11.2
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Cas sporadiques
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Rares
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Fréquents
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Agénésie rénale
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Oui (30 %)
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Non rapportée
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Agénésie des déférents
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Oui
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?
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Syncinésies controlatérales
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Oui (75 %)
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Rare
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Fente labiale et/ou palatine
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Non ? (palais ogival)
|
Oui
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Agénésies dentaires
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?
|
Oui
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Surdité
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Rare
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Rare
|
|
Ptosis
|
Rare
|
?
|
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Agénésie du cartilage nasal
|
Non
|
Oui
|
Génétique
En dehors des cas sporadiques qui semblent toujours les plus
fréquents, trois modes de transmission ont été évoqués dans les
formes familiales après étude des pedigrees : récessive liée
au chromosome X (avec seulement des cas de sexe masculin) ;
autosomique dominante (typiquement avec des sujets des deux sexes
et des ascendants atteints) et autosomique récessive [19, 20]. Dans
les familles, tout particulièrement celles présentant un mode de
transmission autosomique, une dissociation des deux principaux
symptômes, l’anosmie et l’hypogonadisme, est parfois observée (figure 3). Cette
dissociation a été observée chez des jumeaux monozygotes et chez
des frères. Enfin, l’absence de pénétrance de la maladie dans les
formes autosomiques dominantes récemment décrites (voir plus loin)
mimant des formes autosomiques récessives, rend difficile la
détermination de la place réellement occupée par ces dernières.
Découverte du gène KAL1
Le gène responsable du syndrome de Kallmann lié à l’X a été
localisé puis identifié, il y a près de 15 ans [21] grâce à
une stratégie de clonage positionnel. Il est localisé au niveau du
bras court du chromosome X près de la région pseudo-autosomique en
Xp22.3. Ces mutations de KAL1 ont été décrites surtout dans des cas
familiaux mais aussi, bien que rarement, dans des formes
sporadiques masculines [19, 20].
Découverte du gène FGFR1/KAL2
Ce gène découvert en 2002, est responsable d’une des 3 formes
autosomiques dominantes du syndrome de Kallmann [22]. Dans ce
travail princeps, les 18 exons et les sites d’épissage adjacents de
ce gène avaient été séquencés chez 129 malades présentant un
syndrome de Kallmann. Dans 4 cas familiaux et 8 cas sporadiques,
des mutations à l’état hétérozygote de FGFR1 ont été retrouvées. De
plus, dans une famille consanguine, une mutation ponctuelle à
l’état homozygote au niveau de l’exon 5 a été retrouvée. Cette
famille présentait une forme plus sévère de la maladie. Depuis
cette publication, d’autres mutations de ce gène ont été mises en
évidence par plusieurs équipes [22-25].
Comme nous l’avons vu, au plan phénotypique, les patients avec
syndrome de Kallmann peuvent présenter en plus de l’hypogonadisme
et l’anosmie de nombreuses anomalies neurologiques et urogénitales.
Parmi celles-ci, certaines semblent assez spécifiques de cette
forme autosomique dominante par mutation de FGFR1/KAL2, telles que
le bec-de-lièvre, la fente palatine, les agénésies dentaires
multiples et l’absence unilatérale de cartilage nasal (tableau 3). On sait aussi que les mouvements en
miroir ou syncinésies d’imitation ne sont pas totalement
spécifiques des formes liées à l’X mais seulement plus fréquentes
[22-25]. De même, la réalisation systématique d’une échographie
rénale à tous les patients atteints de Kallmann permettra de savoir
si les agénésies rénales peuvent aussi se voir en cas de mutation
de FGFR1/KAL2 et pas seulement dans les anomalies de KAL-1 ou
rarement dans d’autres formes autosomiques.
Découverte de la responsabilité des gènes de la prokinéticine
2, PROK2 et de son récepteur de type 2, PROKR2, dans 2 formes de
syndrome de Kallmann autosomique dominant
Découverts en 2006 en tant que responsables de formes autosomiques
de syndrome de Kallmann, ces gènes dont l’invalidation chez le
rongeur [26, 27] est responsable d’un hypogonadisme
hypogonadotrophioque et/ou une anosmie codent respectivement pour
la prokinéticine 2 et son récepteur de type 2 qui est un récepteur
à 7 domaines transmembranaires (figure 4). Les mécanismes
par lesquels ces acteurs interagissent avec l’anosmine et
FGFR1/KAL2 pour générer la maladie sont en cours d’étude. De même,
les particularités cliniques des patients atteints de ces formes
génétiques sont actuellement en cours d’évaluation. Il semble pour
l’instant que dans ces formes génétiques les signes associés
décrits chez les patients avec mutations de KAL1 et de FGFR1/KAL2
ne soient pas présents.
Comment orienter les explorations génétiques chez un sujet
atteint d’un syndrome de Kallmann ?
Tout d’abord, il est important de faire une enquête familiale
systématique et la plus exhaustive possible en recherchant des cas
d’hypogonadisme et/ou d’anosmie dans la famille. Parallèlement, on
recherchera chez les sujets atteints les différents signes
cliniques associés (tableau 3) car leur
relative spécificité peut faciliter la recherche de mutations des
gènes impliqués dans cette maladie. D’une façon générale, lorsque
seuls des individus de sexe masculin d’une famille présentent la
maladie on débutera l’analyse génétique par KAL1 a fortiori s’il
existe une agénésie rénale ou des mouvements en miroir (tableau 3). Si celle-ci est négative, on étudiera
FGFR1/KAL2, puis PROK2 et PROKR2. En cas d’atteinte féminine, seuls
ces 3 derniers gènes seront étudiés. La possibilité de digénisme
(deux gènes responsables de Kallmann mutés touchant le même
individu) a été évoquée comme cause pouvant accentuer le phénotype
mais cette éventualité semble rare.
La recherche de mutations chez les patients atteints d’un
Kallmann est utile pour le conseil génétique
Depuis vingt-cinq ans, le traitement de l’infertilité des sujets
atteints d’hypogonadisme hypogonadotrophique congénital idiopatique
ou secondaire à un syndrome de Kallmann s’est nettement amélioré.
L’obtention de maternités et de paternités chez les femmes et les
hommes avec un déficit en gonadotrophines est actuellement assurée
en pratique clinique courante dans les services d’endocrinologie et
de médecine de la reproduction par l’administration pulsatile de
GnRH ou les injections répétées de gonadotrophines. L’efficacité de
ces traitements pose actuellement le problème de la transmission de
la maladie à descendance. En dehors des cas rares de consanguinité,
le risque de transmission de l’HHC dans les formes autosomiques
récessives sans anosmie est très faible.
La situation est différente dans les syndromes de Kallmann liés
à l’X (anomalies de KAL1) ou autosomique dominant par mutation de
FGFR1, PROK2 ou PROKR2. Dans le premier cas, le traitement depuis
un quart de siècle de l’infertilité d’hommes avec mutations de KAL1
a eu comme effet de générer une descendance féminine, porteuse des
mutations de KAL1 transmises par leurs pères, qui arrive
progressivement à l’âge adulte. Nous sommes de plus en plus
sollicités par ces femmes conductrices qui s’interrogent sur les
risques de transmettre la maladie à des enfants de sexe masculin.
Nous avons déjà programmé des surveillances de grossesse pour
vérifier l’absence d’anomalie rénale qui est fréquente dans cette
forme génétique. D’autre part, nous avons été confrontés à la
naissance d’enfants de sexe masculin avec ou sans signes cliniques
évocateurs d’HHC chez qui le diagnostic moléculaire (facilité par
la connaissance de la mutation de la mère) a pu être fait
rapidement. Ce diagnostic, corroboré par des explorations
hormonales a permis dans certains cas de débuter un traitement
androgénique d’un micropénis ou d’une cryptorchidie et même de
débuter un traitement substitutif par les gonadotrophines en
période néonatale de façon à rétablir le pic physiologique de ces
hormones. Le diagnostic et ces traitements précoces vont
probablement permettre d’améliorer la sexualité et la fertilité de
ces patients à l’âge adulte qui reste imparfaite malgré les progrès
accomplis. La connaissance précoce du diagnostic permettra aussi de
débuter sans retard, dès l’âge physiologique de la puberté, un
traitement hormonal substitutif ce qui va certainement limiter les
conséquences psychologiques et osseuses du retard pubertaire qui
sont actuellement la règle chez ces malades.
Une situation similaire est rencontrée lors de la prise en
charge de l’infertilité des femmes et des hommes avec Kallmann par
mutation de FGFR1/KAL2. Dans ce cas, le risque de transmission de
la mutation est de 50 % avec les mêmes conséquences
potentielles chez les nouveau-nés de sexe masculin. Là encore nous
avons été confrontés à la nécessité d’un diagnostic prénatal rapide
qui a débouché sur une prise en charge néonatale de la maladie.
Les hypogonadismes hypogonadotrophiques congénitaux sans
anosmie dits idiopathiques ou isolés (HHI)
Classer un malade dans cette catégorie suppose d’avoir fait
réaliser une olfactométrie. En l’absence de cet examen, le risque
existe de méconnaître un syndrome de Kallmann avec hyposmie
difficilement décelable par le simple interrogatoire. De plus, une
difficulté supplémentaire de classification a été mise en évidence
par des publications récentes montrant des individus ou des
familles avec des mutations de FGFR1/KAL2 mais sans altération de
l’odorat [28].
Chez l’homme, aucune mutation du gène de la GnRH n’a été
décrite dans des hypogonadismes hypogonadotropes isolés sans
anosmie
Les gènes de la GnRH ont été clonés dans plusieurs espèces et chez
l’homme. C’est le gène de la GnRH de type 1 qui est impliqué dans
la cascade gonadotrope. Il contient 4 exons séparés par 3 introns.
En 1986, Masson et al. ont décrit une délétion du gène de la GnRH
chez la souris hypogonadique hpg. La souris hpg est un modèle de
déficit gonadotrope autosomique récessif dû à une carence en GnRH.
Chez ces souris, les gonadotrophines hypophysaires répondent à la
GnRH exogène. Une délétion de 33,5 kb incluant le troisième et la
quatrième exon du gène de la GnRH a été démontrée chez la souris
hpg. La preuve de la relation entre le génotype et le phénotype
chez cette souris a été apportée par la réversion du phénotype
grâce à l’introduction d’un fragment de 13,5 kb provenant du gène
d’une souris normale et introduit par transgenèse [29]. Ces animaux
transgéniques hgp ont une expression normale de la GnRH dans
l’hypothalamus et un développement normal des organes reproducteurs
leur permettant de se reproduire. Chez l’homme, aucune preuve de
l’implication du gène de la GnRH dans les HHI n’a été jusqu’ici
apportée. Aucune des études réalisées jusqu’à présent, en utilisant
différentes techniques n’a montré d’anomalie (39, 40). Il en est de
même dans plus d’une quarantaine de cas d’HHC idiopathiques que
nous avons étudié. Seul un polymorphisme a été identifié sans que
l’on puisse établir une relation causale avec la maladie (ML.
Kottler, J. Young, données non publiées).
Mutations avec perte de fonction du récepteur de la GnRH et
HHC
Devant l’absence d’anomalie du gène de la GnRH, en 1996, nous
avions émis l’hypothèse qu’un dysfonctionnement du récepteur de la
GnRH de type 1 pouvait être responsable de la sécrétion
insuffisante de gonadotrophines et donc d’un déficit gonadotrope
isolé sans anosmie. Dans une publication princeps, nous avons
décrit des mutations responsables d’une perte de fonction du
récepteur de la GnRH chez un homme et sa sœur, tous deux atteints
d’un déficit gonadotrope partiel [2]. Les deux patients étaient des
hétérozygotes composites alors que les parents et une autre sœur
étaient hétérozygotes et avaient un phénotype normal. Une mutation
(A ---> G) entraînait un changement de la glutamine 106 en
arginine et une substitution G ---> A était responsable du
changement de l’arginine 262 en une glutamine. L’activation de
l’hydrolyse des P1P2 par la phospholipase C, lors d’une stimulation
par la GnRH, était fortement diminuée pour les deux récepteurs
mutés par rapport au récepteur sauvage. La mutation Glu 106 Arg
localisée dans la première boucle extracellulaire diminuait
fortement la liaison de la GnRH sur le récepteur. Par contre, la
mutation Arg 262 Glu, localisée dans la partie C-terminale de la
troisième boucle intracellulaire ne modifiait pas l’affinité pour
la GnRH mais diminuait la transduction du signal. Depuis cette
première description, de nombreux cas de familles présentant un
déficit gonadotrope et des mutations du récepteur de la GnRH ont
été rapportées [1, 2, 12] avec des déficits gonadotropes de
sévérité variable (figure 5). Une anomalie
partielle peut rendre compte du caractère incomplet du phénotype et
de la réponse plus ou moins positive à la GnRH [2, 12]. Ces pertes
de fonction peuvent concerner la liaison du ligand ou altérer la
transduction du signal sans perturber la liaison de la GnRH à son
récepteur.
Les anomalies du récepteur GPR54 : une cause inattendue de
déficit gonadotrope congénital sans anosmie
En 2003, deux publications rapportent l’existence de mutations
homozygotes responsables d’une perte de fonction d’un récepteur
codé par le gène GPR54 dans 2 familles consanguines et 2 cas
sporadiques [30, 31]. Au plan phénotypique, les sujets atteints ont
un hypogonadisme hypogonadotrophique isolé sans anosmie. Rien ne
semble a priori distinguer ces patients avec HHI de ceux avec une
anomalie du R-GnRH si ce n’est la très bonne sensibilité à
l’administration pulsatile de la GnRH exogène documentée dans un
cas de mutation de GPR54 qui contraste avec la résistance, parfois
complète, observée chez les sujets avec perte sévère de la fonction
du R-GnRH surtout lorsque celle-ci est associée avec un profil de
sécrétion de LH apulsatile.
Cette réponse à la GnRH pulsatile exogène conduit naturellement
à s’interroger sur le niveau et le mécanisme de l’atteinte
gonadotrope chez les sujets avec HHI et mutations de GPR54. La
bonne réponse à l’administration de GnRH est en faveur d’une
intégrité anatomique et fonctionnelle des cellules gonadotropes
hypophysaires suggérant une origine hypothalamique de la maladie,
donc un déficit de la sécrétion de GnRH.
Mutations de GPR 54, HHC et rôle du système KiSS-1-GPR54 dans
la physiologie de l’axe gonadotrope [30-36]
GPR54 a été cloné en 2000 chez le rat. Il s’agit d’un récepteur à
sept domaines transmembranaires ayant une analogie de séquence avec
le récepteur de la galanine. Plus tard, l’orthologue humain GPR54,
appelé aussi AXOR12 ou hOT7T175 a été identifié. La recherche de
ligands naturels a permis de découvrir un peptide sécrété de 54
acides aminés, dérivé par clivage protéolytique, du produit
protéique du gène supresseur de métastase KiSS-1 ayant une forte
affinité pour GPR54. Cette nouvelle protéine, appelée metastin,
contient à son extrémité C terminale une séquence Arg-Phe-NH2,
caractéristique de la famille des peptides à motifs Rfamide. À ce
jour, plusieurs peptides dérivés de KiSS-1 ont été identifiés.
Désignés sous le terme général de kisspeptins, ils comprennent,
outre la metastin (kisspeptin-54), la kisspeptin-14 et la
kisspeptin-13. Ces trois peptides ont une capacité de stimulation
de GPR54 similaire.
Initialement purifiée dans le placenta, la metastin est aussi
exprimée dans le cerveau en particulier au niveau hypothalamique.
Le récepteur GPR54, quand à lui est aussi exprimé dans le placenta
ainsi qu’au niveau hypothalamique et hypophysaire.
Au plan fonctionnel, c’est essentiellement l’activité
anti-métastase sur certaines tumeurs de la metastin qui a été
explorée après sa découverte. La démonstration plus récente qu’une
altération de cette voie de signalisation empêche le fonctionnement
de l’axe gonadotrope chez l’homme et la souris a rapidement fait
exploser le nombre de recherches consacrées aux effets
physiologiques de KiSS-1/GPR54 sur la sécrétion des
gonadotrophines.
Dans un travail publié par le groupe espagnol de Tena-Sempere,
il a été exploré de façon plus précise chez le rat l’expression de
KiSS-1 et de GPR54 au cours du développement et après certaines
manipulations hormonales. Ces chercheurs ont montré une expression
hypothalamique de ces 2 acteurs tout le long de la période
post-natale chez le rat avec notamment une augmentation au cours de
la période pubertaire aussi bien chez les mâles que chez les
femelles. D’autre part, l’expression de KiSS-1 et de GPR54 dans
l’hypothalamus, variable au cours du cycle oestral, était augmentée
après castration chez le mâle et la femelle. Cette augmentation
étant inhibée par l’administration de testostérone et d’estradiol
respectivement. Enfin, dans cette publication était montrée une
stimulation de la LH circulante chez le rat par un fragment actif
de KiSS-1 administré par voie intracérébroventriculaire.
Parallèlement à ce travail, un autre groupe retrouvait, chez la
souris, la capacité de 2 peptides dérivés de KiSS-1, kisspeptin –54
et kisspeptin –10 à stimuler aussi bien la LH que la FSH. Fait
intéressant, cette stimulation était inhibée par l’administration
concomitante d’un antagoniste de la GnRH. Ce résultat, en accord
avec la pathologie humaine, suggère qu’en l’absence d’intégrité
fonctionnelle de la voie de signalisation GnRH/Récepteur-GnRH-1
dans les cellules gonadotropes hypophysaires, le système
KiSS-1/GPR54 est inopérant et donc que Kiss pouvait agir en
stimulant la sécrétion de GnRH. Finalement, ce groupe a apporté des
précisions sur la cartographie d’expression du système KiSS-1/GPR54
montrant sa présence dans les régions de l’hypothalamus impliquées
dans le contrôle neuroendocrine de la sécrétion des
gonadotrophines. Ces études ont été complétées par des travaux
montrant de façon plus précise encore une colocalisation au niveau
hypothalamique des neurones à GnRH et du récepteur GPR54 chez les
rongeurs et une colocalisation de Kiss et de GPR54 au niveau du
noyau arqué de l’hypothalamus. En complément de ces descriptions
neuro-anatomiques, l’équipe de Tena-Sempere à montré que
l’administration chronique de Kiss-1 chez le rat femelle prépubère
induit une activation précoce de la sécrétion de gonadotrophines et
d’estradiol ayant comme conséquence l’apparition de signes
pubertaires y compris chez des animaux en privation alimentaire.
Cet effet de Kiss résulte probablement d’une activation de la
sécrétion de GnRH comme cela a été montré chez la brebis.
À côté de ces données montrant de façon de plus en plus claire
et précise l’implication du système KiSS-GPR54 dans l’activation
des neurones à GnRH, des travaux très récents ont permis de mieux
comprendre l’implication de ce système dans le rétrocontrôle exercé
par la testostérone au niveau hypothalamique. L’augmentation de
Kiss au niveau du noyau arqué chez des souris mâles castrées ainsi
que sa réversion par l’administration de testostérone et
d’estradiol conjointement à la coexpression des récepteurs de
l’estradiol et des androgènes par les neurones exprimant Kiss
suggèrent que le rétrocontrôle négatif des stéroïdes sexuels sur
l’axe gonadotrope est indirect et médiée par les neurones sécrétant
Kiss qui eux modulent la sécrétion de GnRH.
Enfin, des travaux plus récents suggèrent que la mise au repos
de l’axe gonadotrope au cours de la malnutrition pourrait résulter
d’une mise au repos de la voie KiSS-GPR54 qui entraînerait à son
tour une diminution de la sécrétion de GnRH.
Ainsi, l’ensemble de ces travaux (29-35) suggèrent que les
neurones hypothalamiques sécrétant Kiss 1 stimulent, via le
récepteur GPR54, l’activité des neurones à GnRH permettant la
libération du décapeptide dans le sang porte
hypothalamo-hypophysaire qui aboutit à la sécrétion de
gonadotrophines LH et FSH (figure 6).
Conclusion
Au cours de ces 20 dernières années, la connaissance des
hypogonadismes hypogonadotrophiques congénitaux a connu des progrès
spectaculaires. Jusqu’à la fin des années 1980, les cadres
nosologiques étaient confus et la physiopathologie balbutiante.
Grâce à la puissance des outils générés par la génétique
moléculaire, de nombreux gènes responsables ont été isolés. Ces
découvertes rendent possibles actuellement des diagnostics
étiologiques précis et ont permis une meilleure connaissance de
l’intérêt et des limites de l’exploration hormonale. De plus,
associées à des travaux de biochimie et de biologie du
développement, elles ont permis de décortiquer la physiopathologie
complexe et variable de cette maladie et de mieux appréhender la
physiologie de l’axe gonadotrope.
Références
1 Young J. Hypogonadismes hypogonadotrophiques
congénitaux : développement récents. In : Mises au point
cliniques d’endocrinologie, nutrition et métabolisme. Editions de
Médecine Pratique. Franconville, 2005 : 169-87.
2 De Roux N, Young J, Misrahi M, Chanson P,
Schaison G, Milgrom E. A family with hypogonadotropic
hypogonadism and mutations in the GnRH receptor. N Engl J Med
1997 ; 337 : 1597-602.
3 Finkelstein JS, Neer RM, Biller BMK,
Crawford JD, Klibanski A. Osteopenia in men with a
history of delayed puberty. N Engl J Med 1992 ; 326 :
600-4.
4 Raivio T, Falardeau J, Dwyer A, et al.
Reversal of idiopathic hypogonadotropic hypogonadism. N Engl J Med
2007 ; 357 : 863-73.
5 Nachtigall LB, Boepple PA, Seminara SB,
et al. Inhibin B secretion in males with
gonadotropin-releasing hormone (GnRH) deficiency before and during
long-term GnRH replacement : relationship to spontaneous
puberty, testicular volume, and prior treatment -a clinical
research center study. J Clin Endocrinol Metab 1996 ;
81 : 3520-5.
6 Young J, Couzinet B, Chanson, Loumaye E,
Schaison G. Effects of human recombinant LH and FSH in
patients with acquired hypogonadotropic hypogonadism : study
of Sertoli and Leydig cell secretions and interactions. J Clin
Endocrinol Metab 2000 ; 85 : 3239-44.
7 Young J, Chanson P, Salenave S, et al.
Testicular anti-mullerian hormone secretion is stimulated by
recombinant human FSH in patients with congenital hypogonadotropic
hypogonadism. J Clin Endocrinol Metab 2005 ; 90 :
724-8 ; (Epub 2004 Nov 9).
8 Young J, Rey R, Couzinet B, Chanson P,
Josso N, Schaison G. Anti-müllerian hormone in patients
with hypogonadotropic hypogonadism. J Clin Endocrinol Metab
1999 ; 84 : 2696-9.
9 Young J, Rey R, Schaison G, Chanson P.
Hypogonadotropic hypogonadism as a model of post-natal testicular
anti-müllerian hormone secretion in humans. Mol Cell Endocrinol
2003 ; 211 : 51-4.
10 Boyar RM, Wu PHK, Kapen S, Hellman L,
Weitzman ED, Finkelstein JW. Clinical and laboratory
heterogeneity in idiopathic hypogonadotropic hypogonadism. J Clin
Endocrinol Metab 1976 ; 43 : 1268-75.
11 Barkan AL, Reame NE, Kelch RP,
Marshall JC. Idiopathic hypogonadotropic hypogonadism in
men : dependence of the hormone responses to
gonadotropin-releasing hormone (GnRH) on the magnitude of the
endogenous GnRH secretory defect. J Clin Endocrinol Metab
1985 ; 61 : 1118-25.
12 De Roux N, Young J, Brailly-Tabard S,
Misrahi M, Milgrom E, Schaison G. The same molecular
defect of the gonadotropin releasing hormone receptor determine a
variable degree of hypogonadism in affected kindred. J Clin
Endocrinol Metab 1999 ; 84 : 3450-4.
13 Maestre de San Juan A. Falta total de los nervios
olfactonios con anosmia eu en individuo en quien existia una
atrophia congénita de los testiculos y miembro viril. Siglo Medico
1856 ; 131 : 211-23.
14 De Morsier G, Gauthier G. La dysplasie
olfacto-génitale : neuropathologie, endocrinologie, génétique.
In : de Freitas S, Burger P, Muller P, eds.
Hypoplasie et malformations de l’appareil génital interne de la
femme. Paris : Masson, 1965 : 139-71.
15 Fuexer F, Carlier R, Iffenecker C,
Schaison G, Doyon D. Magnetic resonance imaging of the
olfactory pathways in Kallmann de Morsier syndrome. J Neuroradiol
1996 ; 23 : 223-30.
16 Grumbach MM. A window of opportunity : the
diagnosis of gonadotropin deficiency in the male infant. J Clin
Endocrinol Metab 2005 ; 90 : 3122-7 ; (Epub 2005 Feb
22).
17 Schwankhaus JD, Currie J, Jaffe MJ,
Rose SR, Sherins RJ. Neurologic findings in men with
isolated hypogonadotropic hypogonadism. Neurology 1989 ;
39 : 223-6.
18 Quinton R, Duke VM, De Zoysa PA, et al.
The neuroradiology of Kallmann’s syndrome : a genotypic and
phenotypic analysis. J Clin Endocrinol Metab 1996 ; 81 :
3010-7.
19 Hardelin JP. Kallmann syndrome : towards molecular
pathogenesis. Mol Cell Endocrinol 2001 ; 179 : 75-81.
20 Dode C, Hardelin JP. Kallmann syndrome :
fibroblast growth factor signaling insufficiency? J Mol Med
2004 ; 82 : 725-34 ; (Epub 2004 Sep 8).
21 Legouis R, Hardelin JP, Levilliers J,
et al. The candidate gene for the X-linked Kallmann’s
suyndrome encodes a protein related to adhesion molecules. Cell
1991 ; 87 : 423-35.
22 Dode C, Levilliers J, Dupont JM, et al.
Loss-of- function mutations in FGFR1 cause autosomal dominant
Kallmann syndrome. Nat Genet 2003 ; 33 : 463-5.
23 Albuisson J, Pêcheux C, Carel JC, et al.
Kallmann Syndrome : 14 novel mutations in KAL1 and FGFR1
(Kal2). Hum Mut 2005 ; 25 : 98-109.
24 Dode C, Fouveaut C, Mortier G, et al.
Novel FGFR1 sequence variants in Kallmann syndrome, and genetic
evidence that the FGFR1c isoform is required in olfactory bulb and
palate morphogenesis. Hum Mutat 2007 ; 28 : 97-8.
25 Salenave S, Chanson P, Bry H, et al.
Kallmann’s syndrome : a comparison of the reproductive
phenotypes in men carrying KAL1 and FGFR1/KAL2 mutations. J Clin
Endocrinol Metab 2007 ; (sous presse).
26 Matsumoto SI, Yamazaki C, Masumoto, et al.
Abnormal development of the olfactory bulb and reproductive system
in mice lacking prokineticin receptor PKR2. Proc Nat Acad Sci
2006 ; 103 : 4140-5.
27 Dode C, Teixeira L, Levilliers J, et al.
Kallmann syndrome : mutations in the genes encoding
prokineticin-2 and prokineticin receptor-2. PLoS Genet 2006 ;
2 : e175 ; (Epub 2006 Sep 1).
28 Xu N, Qin Y, Reindollar RH, Tho SP,
McDonough PG, Layman LC. A mutation in the fibroblast
growth factor receptor 1 gene causes fully penetrant normosmic
isolated hypogonadotropic hypogonadism. J Clin Endocrinol Metab
2007 ; 92 : 1155-8 ; (Epub 2007 Jan 2).
29 Mason AJ, Pitts SL, Nikolics D, et al.
The hypogonal mouse : reproductive functions restored by gene
therapy. Science 1986 ; 234 : 1372-8.
30 de Roux N, Genin E, Carel JC, Matsuda F,
Chaussain JL, Milgrom E. Hypogonadotropic hypogonadism
due to loss of function of the KiSS1-derived peptide receptor
GPR54. Proc Natl Acad Sci USA 2003 ; 100 : 10972-6 ;
(Epub 2003 Aug 27).
31 Seminara SB, Messager S, Chatzidaki EE,
et al. The GPR54 gene as a regulator of puberty. N Engl J Med
2003 ; 349 : 1614-27.
32 Shahab M, Mastronardi C, Seminara SB,
Crowley WF, Ojeda SR, Plant TM. Increased
hypothalamic GPR54 signaling : a potential mechanism for
initiation of puberty in primates. Proc Natl Acad Sci USA
2005 ; 102 : 2129-34 ; (Epub 2005 Jan 31).
33 Navarro VM, Fernandez-Fernandez R,
Castellano JM, et al. Advanced vaginal opening and
precocious activation of the reproductive axis by KiSS-1 peptide,
the endogenous ligand of GPR54. J Physiol 2004 ; 561 :
379-86 ; (Epub 2004 Oct 14).
34 Messager S, Chatzidaki EE, Ma D, et al.
Kisspeptin directly stimulates gonadotropin-releasing hormone
release via G protein-coupled receptor 54. Proc Natl Acad Sci USA
2005 ; 102 : 1761-6 ; (Epub 2005 Jan 21).
35 Shibata M, Friedman RL, Ramaswamy S,
Plant TM. Evidence that down regulation of hypothalamic KiSS-1
expression is involved in the negative feedback action of
testosterone to regulate luteinising hormone secretion in the adult
male rhesus monkey (Macaca mulatta). J Neuroendocrinol 2007 ;
19 : 432-8.
36 Navarro VM, Castellano JM, Garcia-Galiano D,
Tena-Sempere M. Neuroendocrine factors in the initiation of
puberty : the emergent role of kisspeptin. Rev Endocr Metab
Disord 2007 ; 8 : 11-20.
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