ARTICLE
Auteur(s) : Vincent Thibault
Laboratoire de virologie, CERVI, groupe hospitalier Pitié
Salpêtrière, 83, bd de l’Hôpital, 75651 Paris cedex 13
La prise en charge d’un couple sérodifférent pour le virus de
l’hépatite B (VHB) intègre de nombreux aspects qui dépassent
largement le cadre de la virologie médicale et soulève de
nombreuses questions pour lesquelles les réponses ne font pas
l’objet d’un large consensus.Au-delà de la sérologie virale,
recommandée à ce jour, qui fournit des données indispensables pour
une prise en charge en AMP à risque viral pour le VHB, le
laboratoire de virologie peut fournir des indications
complémentaires grâce à la mesure précise de la réplication virale.
Appliquée au plasma, celle-ci permet d’apprécier le risque
d’évolution de la maladie hépatique, de poser l’indication au
traitement et de suivre l’efficacité thérapeutique ; appliquée
au sperme, elle permettrait de quantifier le risque inhérent à la
manipulation et à l’utilisation thérapeutique d’un échantillon
potentiellement infectieux.
Un contexte qui évolue rapidement
La prise en charge de l’infection par le VHB connaît une évolution
extrêmement rapide du fait d’une meilleure connaissance de
l’histoire naturelle de la maladie, du développement de nouvelles
molécules très actives sur la réplication du virus et d’outils
diagnostiques beaucoup plus performants. Les données
épidémiologiques françaises récentes contribuent également à cette
évolution [1]. De façon très schématique, on pourrait résumer qu’il
est désormais possible d’abroger rapidement et significativement la
réplication virale du VHB au moyen de traitements dont les effets
secondaires sont minimes et que la mesure précise et sensible de la
charge virale du VHB constitue le marqueur de choix pour le suivi
thérapeutique. En raison de ces changements récents, des
propositions peuvent être formulées quant à la prise en charge des
couples sérodifférents pour cette infection.
AMP, VHB et laboratoire de virologie
L’arrêté du 10 mai 2001 relatif aux règles de bonnes pratiques
pour la prise en charge des couples sérodifférents laisse une
portion congrue au virus de l’hépatite B et ne préconise qu’une
approche vaccinale pour le partenaire et une sérovaccination
anti-VHB pour l’enfant à naître.
Le suivi virologique recommandé
Le diagnostic de l’hépatite B repose largement sur une approche
sérologique et l’arrêté en vigueur cantonne le virologue à cette
simple démarche qui consiste à vérifier la présence d’anticorps
protecteurs anti-HBs chez le partenaire non infecté par le VHB. Les
techniques actuelles de dosage sérologique s’appuient sur des
méthodes immunoenzymatiques extrêmement fiables dont les
sensibilités et spécificités sont au-delà de 99,5 %. La
disponibilité de ces techniques dans la plupart des laboratoires
justifie pour tous candidats à l’AMP, en parallèle avec la
recherche de l’Ag HBs, le dosage systématique des anticorps
anti-HBs, marqueurs de vaccination efficace si le taux est
supérieur à 10 mUI/mL, et la recherche des anticorps anti-HBc dont
la présence signerait un contact antérieur avec le VHB et par
conséquent une protection contre une éventuelle réinfection.
A titre de rappel, tout dépistage positif d’un Ag HBs doit
être contrôlé sur un second prélèvement [2]. En cas de
confirmation, la recherche de l’ADN du VHB doit être réalisée. La
détection confirmée d’un Ag HBs doit conduire systématiquement
à la recherche des anticorps anti-virus de l’hépatite Delta (VHD),
celui-là emprunte en effet obligatoirement l’enveloppe du VHB pour
réaliser une infection chronique. La prise en charge d’un couple
dont l’un des partenaires est infecté par le VHD n’est pas prévue
dans l’arrêté mais il faut noter que la vaccination anti-VHB
protège également contre une infection par le VHD. Si l’on
considère que l’on s’adresse à une population parfaitement protégée
contre le VHB du fait d’une vaccination efficace, la notion de
co-infection delta ne devrait pas poser de problème particulier. En
revanche, la vigilance s’impose sur la conservation du matériel
potentiellement infectieux ; le risque serait de surinfecter
des personnes déjà infectées par le VHB lors de brèches dans les
procédures d’asepsie.
La prise en charge recommandée pour le VHB se révèle donc très
simple et se contente du contrôle de la vaccination du partenaire
non infecté et de la manipulation du sperme potentiellement infecté
dans un circuit dédié au risque viral. Le stockage du matériel
potentiellement infecté par le VHB doit s’effectuer dans une cuve
d’azote spécifique.
Au-delà des recommandations
Un virus, une charge virale et des traitements
Comme indiqué auparavant, nous possédons maintenant des outils
performants pour la quantification du génome viral du VHB
plasmatique avec un niveau de sensibilité et de fiabilité identique
à ce qui est proposé pour le VIH et le VHC [3, 4]. Ainsi, la prise
en charge des patients chroniquement infectés par le VHB s’organise
de plus en plus sur la base du niveau de réplication virale. Les
conférences d’experts récentes proposent volontiers un traitement
antiviral aux patients ayant une charge virale supérieure à 17 000
UI/mL en présence d’Ag HBe et supérieure à 1 700 UI/mL en
l’absence d’Ag HBe (virus “mutant”) mais la tendance s’oriente
plutôt vers une prise en charge thérapeutique lorsqu’il y a une
réplication virale, quel que soit le niveau, et une cytolyse même
modérée. En effet, les traitements les plus récents sont bien
tolérés, induisent rapidement une diminution de la réplication
virale mais conduisent parfois à la sélection de virus résistants
[5, 6].
La place prépondérante de la mesure de la réplication virale du
VHB dans le plasma s’explique par le fait que cette dernière
représente un fidèle reflet du risque de progression de la maladie
hépatique mais également du risque d’infectiosité ; plus le
niveau de réplication virale est élevé plus le risque de
transmission du virus est important [7]. Il a ainsi été démontré
qu’une forte charge virale se traduisait par une transmission
verticale plus fréquente et un risque de transmission nosocomial
plus élevé [8, 9].
Le VHB, le sperme et le laboratoire de virologie
Le VHB est l’un des rares virus infectant l’homme dont le niveau de
réplication virale peut atteindre des valeurs extrêmes au-delà du
milliard de particules infectieuses par mL de sang et que l’on
retrouve dans la plupart des liquides biologiques manipulés au
laboratoire dont le sperme [10, 11]. Ainsi, plus un individu aura
une charge virale plasmatique élevée, plus les chances de détecter
du virus dans le sperme seront élevées [12]. Par ailleurs, le VHB a
été également retrouvé dans le sperme associé à la fraction
leucocytaire et aux spermatozoïdes [13]. Dans cette dernière
fraction, le génome viral pourrait être intégré à l’ADN génomique
et pourrait donc être transmis à la descendance directement par le
père [14, 15]. Dans cette dernière situation, la détection du
génome viral dans le sperme ne serait pas directement corrélée au
niveau de réplication virale sanguin.
Les progrès des techniques de biologie moléculaire et surtout
des méthodes d’isolement des acides nucléiques viraux permettent de
quantifier de façon fiable les génomes viraux dans ces liquides
habituellement non analysés [16]. Ces améliorations technologiques
rendent rapidement désuètes les études antérieures, par ailleurs
peu abondantes sur le VHB et le sperme qui reposaient sur des
techniques d’hybridation suivies d’autoradiographie. Étant donné la
relative faible sensibilité des techniques utilisées alors, ces
études ne pouvaient fournir qu’une vue partielle sur des niveaux de
réplications assez élevés et étaient trop imprécises pour les
patients ayant de faibles charges virales. Ainsi, dans notre
expérience personnelle sur une trentaine d’échantillons provenant
de patients chroniquement infectés par le VHB, deux constats
peuvent être faits. Tout d’abord, nous n’avons jamais retrouvé de
VHB dans le plasma séminal de patients avec une charge virale
plasmatique sanguine indétectable. Par contre, nous avons détecté
jusqu’à 25 000 copies/mL (4 800 UI/mL) de VHB dans le liquide
séminal d’un patient dont la charge virale plasmatique était élevée
(V. Thibault, résultats non publiés). Ces résultats sont
comparables à ceux rapportés par Jenison et al. avec un ratio de
concentrations plasma/liquide séminal de l’ordre de 1 000 [12]. La
présence de virus à un tel niveau soulève évidemment la question du
risque nosocomial même si les procédures d’hygiène adéquates
doivent être respectées pour s’affranchir d’une transmission de
patient à patient, de patient à soignant ou de prélèvement à
manipulateur. Ce risque a d’ailleurs été bien objectivé par la
transmission du VHB par le sperme d’un homme infecté lors d’un acte
d’AMP avant que la vaccination ne soit répandue [17]. Le stockage
de ces recueils potentiellement contaminants doit aussi être
particulièrement contrôlé pour éviter, comme cela s’est déjà
produit avec des cellules hématopoïétiques stockées au sein d’une
même bonbonne d’azote liquide, une infection d’autres prélèvements
[18, 19].
En pratique
En pratique, la vision idéaliste serait que toute personne ayant
recours à l’AMP à risque viral, le personnel soignant la prenant en
charge, voire les autres candidats à l’AMP soient immunisés contre
le VHB, situation aujourd’hui totalement utopique mais qui
simplifierait l’approche infectieuse de l’AMP à risque pour le VHB.
Il ne faut en effet pas occulter la mauvaise place internationale
de la France par rapport à la vaccination antihépatite
B. Alors qu’un récent travail vient de démontrer à nouveau
l’innocuité de cette vaccination, le taux de couverture de moins de
30 % des enfants de 1 an en France doit nous alerter quant aux
possibles conséquences à long terme de ce malaise national par
rapport à la prise en charge en AMP de patients infectés par le VHB
[20].
En parallèle, une attitude plus interventionniste serait de
limiter la prise en charge des patients ayant une charge virale du
VHB élevée et la limite pourrait être fixée à 1 700 UI/mL, seuil
au-delà duquel un traitement antiviral est généralement
considéré ; cette valeur de réplication virale est d’ailleurs
celle préconisée en Hollande pour les personnels soignants infectés
réalisant des gestes à risque d’exposition [21]. Alors que cela ne
modifie en rien les procédures recommandées pour la prise en charge
de ces patients en AMP à risque viral (vaccination du partenaire),
cette approche pourrait limiter la quantité de virus présent dans
le sperme et par conséquent réduire le risque global de
contamination, en particulier pour les actes médicaux et le
stockage ultérieur. Certes, il est peu probable que l’instauration
d’un traitement antiviral permette une éradication virale à court
terme mais il est légitime de penser que cela limiterait la
présence de virus dans le sperme. Par contre, si la contamination
fœtale peut effectivement avoir lieu par l’intermédiaire de
spermatozoïdes ayant intégré le génome viral, il faudrait démontrer
l’impact du traitement antiviral sur cette voie de contamination
[14, 22]. Techniquement, les méthodes actuelles autoriseraient une
quantification du VHB dans les différentes fractions du sperme et
permettraient de proposer une validation virologique du recueil
comme cela est fait pour le VIH et le VHC selon des critères à
préciser.
Le seuil proposé de 1 700 UI/mL, soit environ 10 000 copies/mL
est discutable si on se réfère aux travaux de Buster et al. qui, en
calculant la quantité de sérum potentiellement transmise lors de
l’accouchement ou d’une exposition percutanée, démontrent qu’il est
très improbable qu’une contamination intervienne pour une charge
virale sérique inférieure à 107 équivalent génome/mL
[9]. Il est cependant très difficile d’appliquer simplement une
règle mathématique à un processus biologique complexe, en
particulier si l’on considère les nombreux cas de transmission
nosocomiale rapportés dans la littérature.
Pour compléter l’apport du laboratoire dans la prise en charge
des patientes infectées, la mesure de la réplication virale en fin
de grossesse pourrait également être proposée de manière à
instaurer un traitement chez les personnes à charge virale élevée
afin de limiter le risque de contamination du nouveau-né malgré la
sérovaccination recommandée [23].
Conclusion
Alors que les recommandations actuelles reposent uniquement sur le
contrôle sérologique et la vaccination, attitude évidemment
indispensable pour la maîtrise du risque infectieux par le VHB,
l’apport des nouvelles thérapeutiques et des méthodes diagnostiques
récentes pourrait désormais être considéré pour la prise en charge
des couples sérodifférents pour le VHB. Les mesures habituelles
appliquées pour les patients infectés par le VIH et/ou le VHC qui
visent à réduire la présence de virus dans le sperme, en
particulier le contrôle des infections bactériennes du tractus
génital associées à la présence de cellules mononucléées, semblent
également pertinentes dans le cadre du VHB.
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