Risque de cancer du sein chez la femme ménopausée : quelle est la part du traitement hormonal de la ménopause parmi les autr

ARTICLE

Auteur(s) : Jean-Philippe Brettes¹, Carole Mathelin

¹ Service de gynécologie et obstétrique, Hôpital civil, Hôpitaux Universitaires de Strasbourg, 1, place de l’Hôpital, BP 426, 67091 Strasbourg

L’incidence du cancer du sein ne cesse de croître régulièrement pour atteindre au cours d’une vie une femme sur huit ou dix dans les pays occidentaux. Leur survenue est largement dépendante de l’exposition de la glande mammaire aux hormones stéroïdes. Ces cancers sont dits hormono-dépendants. Leurs cellules, au moins au début, possèdent des récepteurs hormonaux où les hormones agissent. Avec la conception de dépendance hormonale, on a aujourd’hui tendance à n’imputer la responsabilité du risque qu’aux seules causes hormonales iatrogènes (contraception orale estroprogestative, traitement hormonal substitutif de la ménopause) et principalement à ce dernier.

La réalité doit être cependant beaucoup plus nuancée. Le statut nutritionnel des populations exposées ainsi que les causes liées à l’environnement expliquent la dominance estrogénique. Avec les avancées industrielles de nos sociétés modernes, un excès d’estrogènes explique une large part de l’incidence élevée du cancer du sein. Cette dominance estrogénique environnementale a pour origine plusieurs grands facteurs :

– notre alimentation déséquilibrée : une carence phyto-alimentaire, une alimentation malsaine par excès de sucres et de viandes d’animaux sont les causes nutritionnelles de la surcharge pondérale péri-ménopausique. Plus que le métabolisme des lipides, l’altération du métabolisme des sucres, et notamment l’augmentation de la résistance à l’insuline, qui résulte de ces facteurs liés au mode de vie, est fortement corrélée au risque de cancer du sein. L’exposition constante aux toxines et polluants industriels en tous genres, dérivés de la pétrochimie (xéno-estrogènes), contribue fortement à cette dominance estrogénique, renforcée par l’apport exogène des hormones de synthèse (contraception orale) ou bien naturelles et synthétiques du traitement hormonal de la ménopause (THS) prescrites au cours de la vie.

Il est consternant de penser que cet environnement estrogénique en excès n’est jamais réellement abordé, comme il est tout aussi consternant de penser que, dans ce contexte, il devient facile d’accuser le seul THS d’un excès de cancers induits. Dès 1997, la NHS avait établi un niveau de risque mammaire que confirment aujourd’hui les deux études récentes, très différentes l’une de l’autre au plan méthodologique : celle de la WHI [1] et celle de la MWS [2]. Une grande différence entre ces deux dates, cependant, est l’effet médiatique d’une déstabilisation générale savamment orchestrée avec une remise en cause généralisée de l’utilisation du THS chez la femme ménopausée.

C’est pourquoi, recadrer la place du THS dans le respect global en analysant les probables faiblesses, erreurs ou failles accumulées dans son utilisation selon les connaissances actuelles, devient désormais nécessaire. À l’aide de données biologiques, il s’agit de clarifier, par ce survol, le rapport entre les risques hormonaux endogènes et exogènes. Aussi, l’appréciation de l’exposition de la glande mammaire au risque carcinogène avant la prescription de THS nécessite une réflexion sénologique approfondie sur l’addition des données aussi fondamentales, telles que les prédispositions génétiques (risques familiaux), l’exposition hormonale endogène selon les facteurs de reproduction, l’exposition environnementale exogène, les habitudes alimentaires, les xéno-estrogènes, et de corréler ces données avec la clinique et l’imagerie.

Physiologie hormonale

À la puberté et au cours des cinq à dix années suivantes, une prolifération intense du tissu épithélial et du stroma sous l’effet conjoint des estrogènes et de la progestérone, ainsi que des facteurs de croissance, accompagne la mise en place des structures glandulaires, canaux, canalicules et lobules, en particulier de l’unité terminale ductulo-lobulaire (UTDL), siège des cancers du sein.

Durant une décennie, les niveaux hormono-circulants sont particulièrement élevés en rapport avec le nombre d’ovulations cumulées (E + P endogène), déterminant la période de fertilité maximale. Au niveau de l’UTDL où sont concentrés des récepteurs hormonaux, paradoxalement, une quantité de récepteurs estrogéniques (RE) et progestéroniques (RP) est faible en comparaison avec celle de l’endomètre, particulièrement élevée. Cette donnée est importante pour comprendre la sensibilité mammaire en postménopause. Cette prolifération épithéliale intense postpubertaire correspond aussi à une sensibilité élevée aux différents effets carcinogènes, radiques ou chimiques (contraception orale, tabagisme précoce).

Au cours du cycle menstruel, le maximum de prolifération se situe en post-ovulatoire, en phase lutéale du cycle, sous l’influence de E + P endogène. À ce pic maximum de prolifération de J22 à J25, fait suite l’élévation brutale du pic apoptotique (mort cellulaire) entre J26 et J28 du cycle, au moment de la chute de la progestérone plasmatique. Un équilibre fondamental (prolifération-apoptose) génétiquement contrôlé, détermine ainsi l’homéostasie cellulaire du tissu mammaire.

En postpubertaire, les UTDL sont histologiquement indifférenciées, donc très proliférantes (lobules 1 et 2 à risque élevé). La différenciation cellulaire, frein majeur à la prolifération, apparaît au cours de la première grossesse puis des suivantes (lobules 3 à faible risque). Celle-ci est parachevée au cours de l’allaitement (lobules 4) où les cellules au repos synthétisent le lait [3]. Il existe une correspondance entre les différents types de lobules présents et l’exposition au risque de cancer du sein (tableau 1), en présence de stimuli hormonaux à la prolifération.

La survenue de la ménopause ne correspond pas au début de l’involution mammaire. Celle-ci a débuté bien avant, vers l’âge de 35 ans, en rapport avec un mécanisme de vieillissement probablement sous contrôle génétique. Mais la chute brutale d’estradiol ovarien ne fait qu’accentuer ce phénomène d’involution histologique. Les structures glandulaires s’atrophient plus ou moins rapidement, le tissu adipeux se développe (involution adipeuse), favorable au dépistage. Cliniquement, les seins changent : ils deviennent souples, les tensions et les sensibilités mammaires régressent, puis disparaissent en l’absence de stimuli hormonaux endogènes ou exogènes.

Principaux facteurs de risque

Risque génétique

Risque génétique vrai

Si les gènes contrôlent la survenue des cancers du sein, il convient cependant de distinguer le risque génétique vrai du risque hormonal lié aux gènes de susceptibilité d’origine génétique. Le premier est lié à la mutation de gènes de prédisposition BRCA1-2 à forte pénétrance, responsable d’une large proportion de cancers du sein familiaux et de cancers de l’ovaire : la prévalence de la mutation estimée pour le gène BRCA1-2 est respectivement de 0,11 % et de 0,12 % dans la population générale et autour de 12,8 à 16 % dans les familles à haut risque (plus de trois cancers sein/ovaire) [4]. La probabilité est particulièrement élevée pour une patiente d’être atteinte de sa vie : d’un cancer du sein (87 % à 70 ans), d’un cancer controlatéral et d’un cancer de l’ovaire aux environs de 60 % et 40 %. Ces cancers concernent 5 % à 6 % des cancers du sein diagnostiqués chez la femme avant 36 ans. Ils sont de pronostic plus réservé. Il y aurait en effet, alors, une perte de la corrélation habituelle entre la taille tumorale et l’atteinte ganglionnaire, des tumeurs de grosse taille pouvant être N – ; la dissémination générale par voie hématogène pourrait alors être privilégiée [5]. Une mutation germinale de BRCA1-2 s’accompagne dans le tissu mammaire normal d’une perte de l’expression du récepteur à la progestérone qui porte uniquement sur l’isoforme β (RPB), alors que seule l’isoforme A (RPA) est prédominante et l’expression de RE est inchangée [6]. Dans le sein normal des femmes porteuses de la mutation, la prédominance de RPA contribue à une altération du milieu hormonal, facilitant le développement du cancer. Cette étude souligne l’importance du rôle du récepteur de la progestérone dans la cancérogenèse mammaire humaine.

Gènes de susceptibilité, déterminant du risque hormonal endogène

Les gènes de susceptibilité codent pour des enzymes intervenant dans la synthèse, le métabolisme et l’élimination des estrogènes et des androgènes (tableau 2) [7]. Leur polymorphisme (gènes normaux mais avec variantes) expliquent en postménopause les différences individuelles, portant à la fois sur des niveaux circulants des hormones endogènes (périphérie), mais aussi sur la production intra-mammaire d’estradiol (E2). La cellule mammaire a la capacité de produire et de concentrer les estrogènes en postménopause en relation ou bien indépendamment des niveaux circulants, après la ménopause. La synthèse de E2 capable d’agir localement sur son lieu de production, définit ainsi le concept d’intracrinologie.

Après l’effondrement ménopausique attendu d’estradiol ovarien qui définit la physiologie, le risque de cancer du sein dépend en réalité de deux données : les niveaux circulants des androgènes surrénaliens, possibles précurseurs estrogéniques d’une part, et la production in situ intramammaire de E2 d’autre part. De plus, la voie de métabolisation des estrogènes va également intervenir pour moduler ce niveau de risque.

Relation entre les niveaux circulants des androgènes et le risque mammaire

Leur seule source en postménopause est la glande surrénale et non l’ovaire, et la conversion des androgènes en estrogènes est dépendante du niveau d’activité de l’aromatase [8]. La Δ4 androstènedione (Δ4A) et la testostérone aromatisable sont les précurseurs directs des estrogènes alors que la dehydroandrostérone (DHEA) et son sulfate (DHEA-S) sont des prohormones (figure 1).

La réévaluation de neuf études sélectionnées par le groupe collaboratif sur des hormones endogènes a bien montré que des niveaux circulants de l’ensemble des androgènes et des estrogènes (E1, E1S, E2) sont étroitement corrélés entre eux, mais également au risque de cancer du sein. Le risque de cancer du sein augmente avec l’augmentation des concentrations plasmatiques, et est d’autant plus marqué pour les androgènes proches des estrogènes (Δ4A et T).

Par ailleurs, l’estrone sulfate (E1S) circule en postménopause à des niveaux particulièrement élevés (100 à 500 fois les taux d’E1). Biologiquement inactif sous sa forme sulfatée, E1S constitue un second niveau de risque parmi les hormones circulantes (figure 1). L’adiposité, la surcharge pondérale, l’obésité sont corrélées à des niveaux élevés de E1S du fait de la production de E1 par des adipocytes périphériques. La grande famille des gènes SULT 1A1, particulièrement polymorphes mais protecteurs, contrôle la sulfatation de E1 en E1S [9]. À l’inverse, la sulfatase, enzyme ubiquitaire, désulfate E1S circulant par hydrolyse ; E1 est alors capable de franchir la membrane de la cellule épithéliale [10].

Dans l’obésité postménopausique, aromatase (conversion) et sulfatase (désulfatation) agissent de pair et expliquent pour une part le sur-risque endogène induit [11].

Synthèse intramammaire d’estradiol et risque mammaire

Grâce à son système enzymatique en place, mais de niveau d’activité très individuel (polymorphisme), la cellule mammaire est capable de produire E2 ou bien la déhydrotestostérone (DHT) à partir des androgènes circulants selon deux voies différentes :

– la voie estrogénique (aromatisation de E2) ou voie de la prolifération agissant sur RE ;

– la voie androgénique (voie de l’inhibition de la prolifération), où la 5 α-réductase transforme T en DHT, androgène puissant qui stimule ses propres récepteurs (RA) (figure 2).

Pour un cancer donné, la contribution respective entre la captation par la glande mammaire des niveaux circulants élevés d’estrogènes et leur synthèse in situ est très variable dans la capacité de la cellule mammaire à concentrer E2 dans la tumeur, avec des niveaux dix fois supérieurs à ceux du plasma [13]. En effet, dans le tissu mammaire en postménopause, les niveaux d’estrogènes ne reflètent pas nécessairement le niveau des estrogènes circulants. Ils peuvent se concentrer contre un gradient avec une capacité locale de synthèse, à la fois dans le tissu cancéreux, mais aussi dans l’adipocyte mammaire selon le niveau d’activité aromatase [14].

Les estrogènes et leurs métabolites : risque lié à leur dégradation

Pour être métabolisés puis éliminés de l’organisme, les estrogènes sont transformés d’abord en catécholestrogènes, puis méthylés. Pour cela, ils activent deux familles d’enzymes : l’enzyme P450 1B1 (voie des catéchols E) et l’enzyme catéchol-O-méthyltransférase (COMT) (voie de la méthylation), permettant ainsi l’élimination de 90 % d’entre eux. Ces métabolites ne sont cependant pas tous inoffensifs. Si la voie 2-hydroxylase (2OH) produit des métabolites protecteurs, à l’inverse la voie 4-hydroxylase (4OH) est dangereuse, capable sous l’effet de peroxydases de transformer les catéchols E en estrogènes(E)-quinones, les plus puissants des estrogènes génotoxiques. Les 4E-quinones, métabolites très dangereux, sont responsables de lésions d’ADN. Ces adduits à l’ADN non seulement sont mutagènes, notamment sur les oncogènes et les gènes suppresseurs de tumeurs, mais aussi sont capables de se lier aux récepteurs estrogéniques responsables de prolifération [15-17].

Dans le tissu cancéreux mammaire contenant des récepteurs, il est établi que la voie des métabolites d’estrogène 4OH-quinone est particulièrement élevée, comparée à celle des 2OH ou bien de 16OH, laquelle non protectrice, n’a pas d’effet génotoxique.

En postménopause, la sensibilité mammaire aux estrogènes repose aussi sur le fait que ces métabolites toxiques se lient aux récepteurs estrogéniques, dont la fonctionnalité est augmentée. D’importantes variations individuelles peuvent affecter le fonctionnement des systèmes enzymatiques impliqués dans le métabolisme des estrogènes (P450, COMT) pour diverses raisons : génétique (polymorphisme), alimentaire (excès de radicaux libres), excès de production d’estrogènes ou bien d’exposition aux polluants industriels (xéno-estrogènes), thérapeutique (inhibitrices d’enzymes), pouvant expliquer en partie des niveaux circulants d’estrogènes exagérément élevés chez certaines femmes. Ainsi, le fonctionnement normal des deux voies biochimiques assure la sécurité de la transformation et de l’élimination des estrogènes : la méthylation par le COMT et la détoxication par le glutathion, remarquable antioxydant luttant contre les radicaux libres. Un déficit de ses fonctions peut augmenter les lésions cellulaires et la cancérisation.

Âge : expression génétique d’un risque endogène augmenté

La sensibilité mammaire augmente avec l’âge et avec la déprivation en estrogènes. Elle témoigne de la forte capacité de la cellule à concentrer les estrogènes et explique le développement des cancers hormono-dépendants, où la concentration intratumorale d’estrogènes peut alors se situer à des niveaux 10 à 50 fois supérieurs à ceux du plasma.

L’âge s’accompagne à la fois d’une augmentation d’expression de gènes de l’aromatase et de la réceptivité en estrogènes portant sur REα. Or, il est établi que REα et REβ ont un effet opposé. Dans la cellule cancéreuse, REα est le médiateur des effets de la prolifération et de la formation tumorale. Au contraire, REβ inhibe la prolifération en réprimant les gènes de la prolifération (c-myc, cycline D, cycline A) [6]. Il en résulte à la fois une augmentation de production de E2 et une réceptivité estrogénique, dont la traduction histologique est l’excès de prolifération.

L’hypersensibilité mammaire postménopausique n’est pas seulement liée à l’âge. Elle dépend aussi de l’effet de « déprivation » en estrogènes. Dans ce cadre, le modèle de la souris HAN transgénique est intéressant. Il existe une surexpression de l’aromatase dans le tissu mammaire rendu prénéoplasique avec des niveaux élevés d’estrogènes. Après plusieurs mois d’involution mammaire, l’âge est responsable de la progression histologique vers des états néoplasiques, mais une réintroduction d’estrogènes accélère et intensifie ces mécanismes de progression histologique vers le cancer [18]. De la même façon, l’utilisation de tamoxifène (TAM) pendant une longue durée (supérieure à cinq ans) donne l’exemple d’une hypersensibilité adaptative de sélection de clones avec certaines cellules devenant insensibles au TAM, d’autres au contraire devenant des cellules hypersensibles capables de récidive, altérant par là les bénéfices acquis [19].

L’interaction et la synthèse des récepteurs nucléaires et membranaires entre eux dans le contrôle de la prolifération, peuvent expliquer une part de cette hypersensibilité cellulaire postménopausique. Cette interaction entre la transcription nucléaire et la transduction membranaire dans l’activation des récepteurs est sous la dépendance de systèmes de phosphorylation qui stimulent différentes voies de la prolifération nucléaire et membranaire. Au centre de ces mécanismes d’hyperactivité, les gènes nucléaires et membranaires sont peut-être une explication au mécanisme d’oncogenèse lié à l’âge.

L’effet de la progestérone et des progestatifs sur la phosphorylation des récepteurs pourrait permettre de mieux comprendre pourquoi l’adjonction de P aux estrogènes du THS constitue un risque biologique supplémentaire de prolifération nettement plus marquée avec E + P qu’avec E seul, somme toute modérée comme en témoignent les études épidémiologiques.

Ainsi, la sensibilité mammaire de la postménopause chez la femme occidentale pourrait correspondre à un phénomène de « rupture hormonale » en rapport avec des variations marquées des niveaux hormonaux. Le tissu mammaire longtemps exposé à des niveaux élevés d’estrogènes avant la ménopause, puis à des niveaux particulièrement bas après, deviendrait plus sensible lors de cette réintroduction d’hormones.

Au plan clinique, les mastodynies constituent un bon témoin de cette hypersensibilité mammaire anormale. Elles témoignent d’une souffrance mammaire en rapport avec des niveaux d’estrogènes locaux élevés et une prolifération épithéliale, elle-même responsable de densités mammographiques élevées. Le risque de cancer du sein a été relié à leur durée et leur sévérité (tableau 3) [20, 21].

Facteurs de risque liés à la reproduction

Les facteurs de risque liés à la reproduction correspondent au risque hormonal endogène. La durée, le niveau d’exposition de la glande mammaire aux hormones stéroïdes (E + P ovulatoire de la puberté précoce, E seul de la ménopause tardive) et le rapport entre les lobules indifférenciés ou non selon les antécédents gravidiques, expliquent un risque relatif généralement compris entre 1 et 2 (tableau 4) [22].

L’absorption d’éthinylestradiol et d’un progestatif dérivé androgénique utilisés pour la contraception orale entraîne un état prolifératif maximum, supérieur au maximum de la prolifération de la phase lutéale. Globalement, le risque de cancer du sein corrélé à la pilule reste faible : RR = 1,24 en cours d’utilisation. Cependant, pour certains sous-groupes, ce risque pourrait être supérieur (prise précoce après la puberté : RR = 1,59, pendant une longue durée, repoussant l’âge de la première grossesse ou bien lorsque la contraception orale est associée à un haut risque familial de cancer du sein : RR = 3,3) [23]. Les données épidémiologiques manquent pour des doses de plus en plus faibles d’éthinylestradiol, ainsi que l’utilisation de nouveaux progestatifs comme la drospirénone et le dienogest.

Bien qu’il soit établi que le tabagisme, dès lors qu’il débute précocement, correspond à un véritable facteur de risque de cancer du sein, l’association pilule/tabac prise précocement n’est pas connue.

Risque histologique

Ce risque concerne principalement les états pathologiques regroupés sous le terme de néoplasie intra-épithéliale (NIE) et une pathologie bénigne appelée cicatrice radiaire ou radial scar. Ce risque augmente selon le modèle multi-étape de la cancérogenèse pour le cancer du sein [24, 25].

Facteurs de mode de vie et environnementaux

Obésité tardive de la péri- et postménopause

Elle constitue un facteur de risque majeur dans cette période qui connaît, par tranches d’âge, une forte poussée d’incidence du cancer du sein. Du fait de l’activité aromatase augmentée dans les adipocytes périphériques, l’élévation des niveaux circulants d’estrone expose de façon continue le tissu épithélial à l’effet prolifératif des estrogènes [26, 27].

Les deux grandes familles des facteurs de prolifération et d’oncogenèse sont dans ce contexte concerné, un niveau hormonal circulant postménopausique constamment élevé en estrogènes (voie génomique de la prolifération et stimulation constante des récepteurs hormonaux), un niveau élevé des facteurs de croissance qui stimulent les récepteurs de membrane (R-IGF, R-EGF, voie non génomique de la prolifération). Par ailleurs, la graisse abdominale est riche en production de glucocorticoïdes, qui augmente l’activité aromatase concentrée dans les adipocytes par l’intermédiaire de la production de cytokines IL6 et TNFα selon un rapport abaissé DHEA/glucocorticoïdes [28]. De plus, les formes libres circulantes s’élèvent davantage du fait de la baisse de la protéine de transport, la SHBG.

Chez la femme mince, à l’inverse, la voie androgénique intramammaire par la 5α-réductase est préférentiellement utilisée en postménopause et représente un facteur de protection (figure 2).

L’obésité constitue un doublement du risque. Ce risque n’est pas très élevé mais il atteint un nombre considérable de femmes en postménopause, dont le niveau nutritionnel est trop élevé du fait d’un excès calorique et d’une hygiène de vie inappropriés corrélés à une sédentarité marquée [29, 30]. De plus, l’obésité augmente le risque de récidive et diminue la survie après cancer du sein traité [31].

Facteurs nutritionnels

Des relations entre cancer du sein et nutrition sont établies de longue date par des épidémiologistes de la nutrition. Ces derniers opposent le mode de vie occidental où le risque de cancer du sein est élevé, à celui de la femme asiatique où le risque est beaucoup plus faible. Comme chez ces dernières, des études ont établi une corrélation nette entre la consommation de soja et le risque de cancer du sein, de là est née une dérive avec l’utilisation des isoflavones du soja, puis de la génistéine dont elle est issue, en tant que facteur protecteur, réduisant à lui seul le rôle du soja comme facteur de protection. Or cette protection est loin d’être établie pour le cancer du sein. De plus, il n’est pas certain que l’utilisation de doses trop fortes et/ou de manière trop tardive, telle que préconisée par l’industrie occidentale du soja, en comparaison avec les doses quotidiennes ingérées par la femme asiatique, ne puisse au contraire s’avérer dangereux (effet estrogen-like) pour le sein et pour le système nerveux (excès d’acide phytique du soja, effet antityrosine kinase et anti-GABA de la génistéine). Un éventuel effet protecteur de la génistéine sur le tissu mammaire apparaîtrait plus dépendant de la précocité de son absorption [32].

L’alimentation asiatique, qui contient certes beaucoup de soja, est par ailleurs riche aussi d’autres aliments connus pour être protecteurs du cancer et couramment utilisés, comme les boissons au thé vert, les plantes aromatiques les plus variées (algues), ainsi que de nombreux végétaux riches en fibres, maintenant un équilibre respecté entre végétaux et viandes dont la cuisson à la vapeur, très protectrice, évite les toxines des viandes grillées. Il y a aussi peu de matières grasses, peu d’hydrates de carbone, peu d’alcool et le tabagisme est rare. Beaucoup moins calorique, l’alimentation des femmes asiatiques peut expliquer leur plus petite taille, mais surtout leur minceur quasi généralisée. Il n’existe pas d’obésité postménopausique et l’activité sportive est maintenue jusqu’à un âge avancé.

Il est établi que, par rapport aux Occidentales, les niveaux moyens d’estrogènes circulants au cours de leur vie sont nettement inférieurs de 15 à 30 % avec des cycles menstruels plus longs et moins ovulatoires, conséquence de ce mode de vie. Aussi, à la ménopause, connaissent-elles moins de bouffées de chaleur en raison probablement d’une rupture moins brutale entre la différence de niveaux circulants d’estrogènes avant et après la ménopause.

Même si l’on admet que les prédispositions génétiques au cancer du sein chez l’Asiatique puissent être différentes, moins marquées que chez l’Occidentale, il n’en demeure pas moins que les facteurs nutritionnels pris globalement jouent probablement un rôle majeur de protection contre le cancer du sein. Comparant nos deux modes de vie, la cuisine occidentale, trop riche, hypercalorique et déséquilibrée, avec les conséquences sur la morphologie, la taille et le poids des femmes et plus spécifiquement sur une fonction ovarienne « hypersensibilisée » à produire de hautes concentrations de progestérone, explique une part élevée du risque endogène du cancer du sein, puisqu’un accroissement de 70 % du taux de progestérone multiplierait par 8 le taux de cancer [33, 34].

Tabac

Le lien établissant un risque entre le tabac et le cancer du sein est resté longtemps discordant parmi les études épidémiologiques. On sait aujourd’hui que l’effet carcinologique du tabac varie en fonction du niveau d’estrogènes circulants et du stade de maturité de la glande mammaire.

La susceptibilité de la glande mammaire aux carcinogènes du tabac dépend du stade de différenciation de la glande mammaire. La démonstration chez l’animal est désormais confirmée chez la femme [35].

La sensibilité mammaire est maximale au moment de l’adolescence, quand les fonctions ovariennes débutent et la prolifération importante. Chez les femmes ayant eu une grossesse et dont le tabagisme a débuté précocement dans les cinq années après la puberté, le risque est augmenté : RR = 1,69. Ce risque augmente à 7,08 chez la nullipare fumant 20 cigarettes par jour.

À l’inverse, chez la femme ménopausée et en surcharge pondérale, le tabagisme commencé après une première grossesse diminue le risque de cancer du sein (RR = 0,49). Cependant, selon le polymorphisme des gènes lié à l’acétylation détoxifiant le carcinogène, le risque augmente en post-ménopause en cas d’acétylation lente, augmentant l’exposition aux carcinogènes [36].

Chez les fumeuses « actives », si le risque paraît lié à l’importance du tabagisme, RR = 2,2 pour 1 à 9 cigarettes par jour, RR = 2,7 pour 10 à 19 cigarettes par jour et RR = 4,6 pour 30 cigarettes par jour au cours de la vie, le risque augmente aussi parmi les non-fumeuses exposées, le RR étant à 3,2 pour une exposition à la fumée de cigarette deux heures par jour pendant 25 ans [37].

Alcool

La consommation d’alcool augmente le risque de cancer du sein. Commencée tôt, avant 45 ans, le risque est plus élevé (RR = 1,8) comparé à un âge plus avancé (RR = 1,5). Par contre, la sévérité de l’alcoolisme ne semble pas constituer un sur-risque.

La biologie moléculaire permet de mieux percevoir les mécanismes inducteurs, jusque-là méconnus. L’éthanol stimule de façon dose-dépendante deux voies : il augmente l’expression de REα, et induit en même temps une baisse marquée de l’expression de BRCA1, gène suppresseur de la tumeur, puissant inhibiteur de REα. Ensemble, ces deux voies contribuent à stimuler l’activité transcriptionnelle de REα. En inactivant BRCA1, gène suppresseur, et en augmentant la réponse aux estrogènes, l’alcool contribue à induire le cancer du sein. Cependant, la différence de risque entre l’alcoolisme aigu et chronique n’est pas établie. L’alcool semble pouvoir s’accumuler dans le tissu mammaire à des concentrations très élevées, comme le montre l’expérimentation sur l’animal lactant, où les valeurs tissulaires s’élèvent de 44 à 88 % comparées à celles du plasma [38-40].

Dans tous les cas, il est important de reconnaître une consommation importante d’alcool en cas de THS du fait de la synergie d’augmentation du risque mammaire.

Conclusion

Il convient de garder en mémoire le fait que le sein reste un tissu hormono-dépendant. Ayant subi une forte exposition au risque hormonal de la puberté à la ménopause (courbe d’incidence), il est normalement programmé pour connaître un repos hormonal après la ménopause. En l’absence d’estrogène, il acquiert au cours de cette période de déprivation une sensibilité élevée aux hormones, faisant évoquer un mécanisme évolutif d’oncogenèse :

– Un mode de vie occidentale qui repose sur une alimentation trop calorique, trop riche en hydrates de carbone et en lipides a deux conséquences sur la production hormonale :

• l’augmentation de la sensibilité ovarienne au cours du cycle menstruel favorisant une production élevée d’estrogènes et de progestérone (cycles ovulatoires nombreux et cumulés) et donc, des niveaux hormonaux prémenstruels élevés ;

• l’apparition d’une surcharge adipeuse péri- et postménopausique corrélée aux niveaux hormono-circulants (androgènes, estrogènes, glucocorticoïdes élevés), dont les effets cumulés avant et après la ménopause favorisent une stimulation exagérée de longue durée du tissu glandulaire mammaire (épithélium, stroma) ;

– Les caractéristiques de la vie de reproduction dans ces mêmes pays vient par ailleurs contrarier des facteurs de protection mammaire : grossesse à terme tardive, absence d’allaitement, utilisation de contraception orale prise précocement et pendant une longue durée d’utilisation avant la première grossesse, favorisant la non-différenciation de lobules proliférants, tabagisme précoce, etc.

Dans le but de protéger la femme du risque mammaire, les nombreuses recommandations américaines et européennes qui découlent de deux études récentes, quoique utiles, paraissent cependant peu adaptées à la pratique quotidienne : prescription uniquement en cas de symptôme, THS de courte durée : quelle durée ? sur quel critère ? pour quelle qualité de vie ?

Face au risque mammaire, la prescription du THS doit tendre à instaurer un dialogue sénologique sur des facteurs de risque :

– informer la femme sur les risques non modulables comme ceux de la reproduction ;

– lutter contre les risques modulables : contrôle de l’alimentation, de la surcharge pondérale, de la sédentarité, en préconisant des facteurs de protection (perte de poids, activité physique, modification du comportement alimentaire) ;

– mieux respecter la physiologie de la postménopause en prenant en compte les données morphologiques, évitant la sommation des risques endogènes, exogènes, hormonaux et non hormonaux ;

– pérenniser le THS redevient possible dans les conditions d’un THS individuel sans mastodynies, à l’aide d’un examen sénologique complet approprié, adapté à chaque femme pour leur « mieux être » en postménopause.

La clinique, « la grande oubliée », devrait reprendre tous ses droits. Le dialogue sur le THS dépasse largement THS et individualité biologique. Il intègre la globalité de la femme avec son environnement propre, hormonal, énergétique, psychologique, émotionnel et culturel.

Références

1. Writing group for the women’s health initiative investigators. Risks and benefits of estrogen plus progestin in healthy post-menopausal women. Jama 2002 ; 288 : 321-33.

2. Breast cancer and hormone-replacement therapy in the million women study (MWS). Lancet 2003 ; 362 : 419-27.

3. Russo J, Rivera R, Russo IH. Influence of age and parity on the development of the human breast. Breast Cancer Res Treat 1992 ; 23 : 211-8.

4. Bouchard L, Blancquaert I, Eisinger F, Foulkes WD, Evans G, Sobol H, Julian-Reynier C. Prevention and genetic testing for breast cancer : variations in medical decisions. Soc Science & Med 2004 ; 58 : 1085-96.

5. Foulkes WD, Metcaffe K, Hanna W. Rupture de la corrélation positive attendue entre la taille de la tumeur du sein et le status ganglionnaire dans le cancer du sein relaté à BRCA1. Cancer 2003 ; 95 : 1569-77.

6. Mote PA, Leary JA, Avery KA, Sandelin K, Chenevix-Trench G, Kirk JA, Clarke CL. Germ-line mutations in BRCA1 or BRCA2 in the normal breast are associated with altered expression of estrogen-responsive proteins and the predominance of progesterone receptor A. Genes Chromosomes Cancer 2004 ; 39 : 236-48.

7. Dunning AM, Healey CS, Pharoah PDP, Teare MD, Ponder BAJ, Easton DF. A systematic review of genetic polymorphisms and breast cancer risk. Cancer Epidemiol Biomarkers & Prev 1999 ; 8 : 843-54.

8. The Endogenous Hormones and Breast Cancer Collaborative Group. Endogenous sex hormones and breast cancer in postmenopausal women : reanalysis of nine prospective studies. J Natl Cancer Inst 2002 ; 94 : 606-16.

9. Zheng W, Xie D, Cerhan JR, Sellers TA, Wen W, Folsom AR. Sulfotransferase 1A1 polymorphism, endogenous estrogen exposure, well-done meat intake, and breast cancer risk. Cancer Epidemiol Biomarkers & Prev 2001 ; 10 : 89-94.

10. Chetrite GS, Pasqualini JR. The selective estrogen enzyme modulator (SEEM) in breast cancer. J Steroid Biochem Molec Biol 2001 ; 76 : 95-104.

11. Harada N. Aromatase and intracrinology of estrogen in hormone-dependent tumors. Oncology 1999 ; 57 : supp. 2, 7-16.

12. Suzuki T, Darnel AD, Akahira JI, Ariga N, Ogawa S, Kaneko C, et al. 5 α-reductases in human breast carcinoma : possible modulator of in situ androgenic actions. J Clin Endocrinol Metabol 2001 ; 86 : 2250-7.

13. Masamura S, Santner SJ, Gimotty P, George J, Santen RJ. Mechanism for maintenance of high breast tumor estradiol concentrations in the absence of ovarian function : role of very high affinity tissue uptake. Breast Cancer Res Treat 1997 ; 42 : 215-26.

14. Miller WR, Dixon JM. Local endocrine effects of aromatase inhibitors within the breast. J Steroid Biochem Molec Biol 2001 ; 79 : 93-102.

15. Liehr JG. Is estradiol a genotoxic mutagenic carcinogen ? Endocr Rev 2000 ; 21 : 40-54.

16. Mueck AO, Seeger H, Lippert TH. Estradiol metabolism and malignant disease. Maturitas 2002 ; 43 : 1-10.

17. Mueck AO, Seeger H, Lippert TH. Estrogen-dependent neoplasia – what is the significance of estradiol metabolites. Zentralbl Gynakol 2003 ; 125 : 458-66.

18. Teckmal RR, Santen RJ. Local estrogen production. Is aromatase an oncogene ? In : Endrocrinology Breast Cancer 1999 ; pp. 79-92, edited by A. Manni Humana Press.

19. Jordan VC. Tamoxifen : a personal retrospective. Lancet Oncol 2000 ; 1 : 43-9.

20. Plu-Bureau G, Thalabard JC, Sitruk-Ware R, Asselain B, Mauvais-Jarvis P. Cyclical mastalgia as a marker of breast cancer susceptibility : results of a cas-control study among french women. Br J Cancer 1992 ; 65 : 945-9.

21. Goodwin PJ, DeBoer G, Clark RM, Catton P, Redwood S, Hood N, Boyd NF. Cyclical mastopathy and premenopausal breast cancer risk. Results of a case-control study. Breast Cancer Res Treat 1995 ; 33 : 63-73.

22. Ulka PS, Moorman PG. Breast cancer : hormones and other risk factors. Maturitas 2001 ; 38 : 103-16.

23. Grabrick DM, Hartmann LC, Cerban JR, Vierkant RA, Therneau TM, Vachon CM, et al. Risk of breast cancer with oral contraceptive use in women with a family history of breast cancer. Jama 2000 ; 284 : 1781-97.

24. Lakhani SR. The transition from hyperplasia to invasive carcinoma of the breast. J Pathol 1999 ; 187 : 272-8.

25. Jacobs TW, Byrne MD, Colditz G, Connolly JL, Schnitt SJ. Radial scars in benign breast-biopsy specimens and the risk of breast cancer. N Engl J Med 1999 ; 340 : 430-6.

26. Agarwal VR, Ashanullah CI, Simpson ER, Bulun SE. Alternatively spliced transcripts of the aromatase cytochrome P450 (CYP19) gene in adipose tissue of women. J Clin Endocrinol Metabol 1997 ; 82 : 70-4.

27. Bianchini F, Kaaks R, Vainio H. Overweight, obesity, and cancer risk. Lancet Oncol 2002 ; 3 : 565-74.

28. Wang DY. The uncertain role of steroid hormones in determining breast cancer risk. In : Challenges in Breast Cancer 1999 pp. 18-34, edited by Ian S. Fentiman, Blackwell Science.

29. Lam PB, Vacek PM, Geler BM, Muss HB. The association of increased weight body mass index, and tissue density with the risk of breast carcinoma in Vermont. Cancer 2000 ; 89 : 369-75.

30. Sala E, Warren R, Duffy S, Welch A, Luben R, Day. High risk mammographic parenchymal patterns and diet : a case-control study. Brit J Cancer 2000 ; 83 : 121-6.

31. Saxe GA, Rock CL, Wicha MS, Schottenfeld D. Diet and risk for breast cancer recurrence and survival. Breast Cancer Res Treat 1999 ; 53 : 241-53.

32. Cabanes A, Wang M, Olivo S, DeAssis S, Gustafsson JA, Khan G, Hilakivi-Clarke L. Prepubertal estradiol and genistein exposures up-regulate BRCA1 mRNA and reduce mammary tumorigenesis. Carcinogenesis 2004, 1.

33. Jasienska G, Thune I, Ellison PT. Energetic factors, ovarian steroïds and the risk of breast cancer. Eur J Cancer Prev 2000 ; 9 : 231-9.

34. Jasienska G, Thune I. Lifestyle, hormones and risk of breast cancer : nutritional status influences, ovarian steroïdhormones and breast cancer incidence. BMJ 2001 ; 233 : 586-7.

35. Band PR, Le ND, Fang R, Deschamps M. Carcinogenic and endocrine disrupting effects of cigarette smoke and risk of breast cancer. Lancet 2002 ; 360 : 1044-9.

36. Ambrosone CB, Freudenheim JL, Graham S, Marshall JR, Vena JE, Brasure JR, et al. Cigarette smoking, N-acetyltransferase 2 genetic polymorphisms, and breast cancer risk. Jama 1996 ; 276 : 1491-501.

37. Morabia A, Bernstein M, Heritier S, Khatchatrian N. Relation of breast cancer with passive and active exposure to tobacco smoke. J Epidemiol 1996 ; 143 : 918-28.

38. Hardell L, Sigvardsson S, Cloninger R, Przybeck TR. Cancer risk among swedish female alcoholics by age, birth cohort and severity of alcoholism. Europ J Cancer Prev 2000 ; 9 : 297-301.

39. Fan S, Meng Q, Gao B, Grossman J, Yadegari M, Goldberg ID, Rosen EM. Alcohol stimulates estrogen receptor signaling in human breast cancer cell lines. Cancer Res 2000 ; 60 : 5635-9.

40. Singletary KW, Gapstur SM. Alcohol and breast cancer. Review of epidemiologic and experimental evidence and potential mechanisms. Jama 2001 ; 286 : 2143-51.