ARTICLE
Auteur(s) : Florence Trémollières, Claude Ribot
Unité ménopause et maladies osseuse métaboliques, Hôpital Paule
de Viguier, 330, avenue de Grande-Bretagne, TSA 70034,
31059 Toulouse cedex 9
Les dernières recommandations de l’Afssaps de décembre
2003 [1] viennent de remettre en cause la place du traitement
hormonal substitutif (THS) dans la prévention de l’ostéoporose
postménopausique. Ce traitement ne devrait ainsi être envisagé que
« chez la femme ménopausée avec un risque élevé de
fractures et uniquement lorsqu’elle présente une intolérance à un
autre traitement indiqué dans la prévention de
l’ostéoporose ». De plus, l’Afssaps ajoute que
« la place de cette indication de deuxième intention dans
la stratégie de prise en charge de l’ostéoporose reste à
préciser ». Même si ces recommandations apparaissent avant
tout sous-tendues par l’augmentation du risque cardiovasculaire et
du cancer du sein, rapportée par les études WHI [2] et MWS [3],
avec une balance risque/bénéfice globalement négative [2], elles
soulèvent néanmoins le problème de la stratégie de prévention de
l’ostéoporose chez des femmes qui aborderaient leur phase
postménopausique avec un risque osseux majoré. De plus, elles sont
de nature à minimiser, voire à nier, l’impact osseux des
estrogènes, alors même que l’efficacité anti-fracturaire du THS est
une des rares certitudes à avoir été confirmée par la WHI, même
chez des femmes à bas risque d’ostéoporose. Enfin, elles ne
tiennent pas compte des bénéfices potentiels extra-osseux du THS,
notamment vis-à-vis des troubles climatériques ainsi que de la
trophicité cutanéo-muqueuse, qui sont souvent au premier plan en
début de phase postménopausique.
Tous ces éléments doivent donc être pris en compte et le but de
cette revue est de rappeler les arguments, issus des données les
plus récentes de la littérature, qui plaident en faveur de
l’utilisation d’un THS en début de ménopause chez les femmes à
risque d’ostéoporose.
Pourquoi le début de la phase postménopausique constitue-t-il
une période importante au plan osseux ?
Les estrogènes sont des inhibiteurs physiologiques de
l’ostéoclastogenèse qui constitue une des principales conséquences
de la carence estrogenique de la ménopause au plan osseux.
L’augmentation de l’activité et du recrutement des ostéoclastes est
ainsi à la base de l’augmentation du remodelage osseux, au profit
de la résorption osseuse, qui est observée après la ménopause et
qui est à l’origine de la perte osseuse. La cinétique de cette
perte osseuse a été largement documentée par de nombreuses études
longitudinales [4-8] : au niveau vertébral, elle débute dès
les dernières années de la périménopause, en fonction du degré de
carence estrogénique ; elle est majeure au cours des 2 à
3 premières années de la ménopause avec un taux de perte de
l’ordre de 2 à 3 %, puis elle diminue ultérieurement de façon
exponentielle au cours des 10 ans qui suivent. La majoration
des paramètres biochimiques du remodelage osseux, et notamment des
paramètres de la résorption, a également été montrée par différents
travaux basés sur des suivis longitudinaux de femmes abordant leur
phase postménopausique [5, 7, 9]. Ainsi dans l’étude de Garnéro
et al. [9], l’augmentation des marqueurs de la résorption
osseuse est significative dès la périménopause chez les femmes qui
présentent des irrégularités menstruelles et une élévation de la
FSH plasmatique. De même, l’augmentation rapide et intense de
l’activité du remodelage osseux en début de ménopause a été
récemment documentée par Recker et al. [11] à partir de
l’analyse histomorphométrique de biopsies trans-iliaques. Parmi les
75 femmes étudiées, initialement non ménopausées, 51 ont
commencé leur ménopause au cours des 9,5 années du suivi. Les
biopsies ont été réalisées à l’inclusion, puis 12 mois après
l’arrêt définitif des règles. La fréquence d’activation, qui
représente un marqueur de l’activité du remodelage osseux, était
significativement augmentée chez les femmes ménopausées, avec
pratiquement un doublement des valeurs par rapport à la période
initiale. Or, l’hyper-remodelage osseux représente un facteur clé
du déterminisme fracturaire ultérieur, comme l’ont montré
différents travaux [8, 10], notamment en raison des modifications
de la microarchitecture osseuse qu’il entraîne, avec
désorganisation des travées osseuses et augmentation de leur risque
de rupture. Ces modifications architecturales précoces peuvent être
mises en évidence par des techniques de quantification utilisant
l’IRM osseuse [12]. L’analyse comparative des images trabéculaires
osseuses obtenues à 12 mois d’intervalle, chez des femmes en
début de ménopause ne recevant aucun traitement, permet de
confirmer l’augmentation significative des paramètres d’érosion
trabéculaire, la diminution de l’épaisseur des travées osseuses,
tout comme la diminution de la densité volumétrique par rapport à
des femmes recevant un THS.
L’ensemble de ces données témoigne donc des modifications
rapides de la structure du tissu osseux qui surviennent dès le
début de la phase postménopausique. Des données complémentaires
montrent également que l’efficacité osseuse du traitement sur la
perte osseuse postménopausique est d’autant plus nette que le
niveau du remodelage osseux est élevé [13]. Le THS apparaît donc
particulièrement adapté à cette période pour prévenir ces
perturbations et certaines données suggèrent que la diminution du
risque de fracture du col du fémur serait d’autant plus marquée que
le THS a été débuté rapidement, dans les deux premières années
postménopausiques [14]. Par ailleurs, ses effets bénéfiques
extra-osseux, notamment sur la symptomatologie fonctionnelle et la
trophicité cutanée et muqueuse, sont autant d’arguments en faveur
d’une utilisation préférentielle chez les femmes récemment
ménopausées.
Efficacité du THS dans la prévention de l’ostéoporose
Tableau 1. Efficacité
antifracturaire du traitement hormonal dans l’étude WHI [18]
|
Fractures |
TH (n) |
Placebo (n) |
Épargne fracturaire (/10 000 F/an) |
HR [IC 95 %] |
|
Poignet |
189 |
245 |
– 18 |
0,67 [0,54 – 0,87] |
|
Vertèbres* |
41 |
60 |
– 6 |
0,66 [0,45 – 0,98] |
| Col
du fémur |
52 |
73 |
– 5 |
0,67 [0,47 – 0,96] |
|
Toutes fractures |
733 |
896 |
– 47 |
0,76 [0,69 – 0,83] |
* Fractures cliniquement symptomatiques
Nous disposions jusqu’à présent de très nombreux essais
randomisés, répondant aux exigences de la méthodologie basée sur
les preuves, qui avaient démontré la très bonne efficacité de
différents schémas d’hormonothérapie pour diminuer l’activité du
remodelage osseux et inhiber la perte osseuse postménopausique [15,
16]. En termes d’efficacité anti-fracturaire et même, si un grand
nombre d’études d’observation étaient disponibles pour témoigner de
l’épargne fracturaire associée aux traitements estrogéniques de la
ménopause [17], des doutes pouvaient persister quant à la réalité
de cet effet et surtout son importance. L’étude WHI [2, 18] a
confirmé de manière irréfutable cette efficacité et ceci pour
toutes les fractures par fragilité (tableau
1). Globalement, la réduction du risque fracturaire (toutes
fractures confondues) est de 24 % (risque relatif de 0,76 pour
un intervalle de confiance à 95 % de 0,69 – 0,83).
Si on exprime ce bénéfice en risque absolu, l’épargne fracturaire
est de 47 fractures pour 10 000 femmes traitées et
par an. Ce bénéfice est particulièrement net pour les fractures du
poignet (18 fractures en moins/10 000 femmes/an) qui
représentaient l’événement fracturaire le plus fréquemment observé
(189 fractures dans le groupe THS et 245 dans le groupe
placebo) [18]. Il est important de souligner que la réduction
fracturaire était également significative pour les fractures de
hanche (5 fractures en moins/ 10 000 femmes/an),
ainsi que pour les tassements vertébraux cliniquement
symptomatiques (6 fractures en moins
/10 000 femmes/an).
Ces résultats ont été rarement mis au premier plan de l’étude
WHI : ils ne sont pas cependant sans conséquence. On sait
ainsi que la fracture du poignet représente déjà un stade de
gravité de la maladie ostéoporotique et un facteur de risque de la
récidive fracturaire des os périphériques, mais également des
tassements vertébraux [19]. De fait, la diminution de l’incidence
de ce type de fracture ne peut que représenter un marqueur
d’efficacité du traitement hormonal pour une prévention plus
globale du risque d’ostéoporose. Par ailleurs, aucune radiographie
vertébrale n’avait été réalisée de manière systématique, comme cela
est habituellement fait dans les grands essais de prévention de
l’ostéoporose : plus de deux tiers des tassements vertébraux
étant cliniquement asymptomatiques, on peut se demander si
l’efficacité réelle du traitement vis-à-vis des tassements
vertébraux n’a pas été, en l’absence de confirmation
radiographique, sous-estimée.
De plus, il est très vraisemblable que les résultats osseux ont
été minimisés par le fait que la population traitée était à faible
risque d’ostéoporose. Ainsi, les femmes qui avaient des antécédents
fracturaires récents et/ou la notion d’un niveau de densité
minérale osseuse (DMO) déjà abaissé ont été exclues de l’essai WHI.
L’incidence fracturaire apparaît de fait 10 à 15 fois plus
faible, en fonction des sites osseux, que dans les essais de
prévention de l’ostéoporose par les bisphosphonates [20, 21] ou les
SERM [22]. Du reste, il faut souligner qu’aucun de ces agents n’a
fait jusqu’à présent la preuve de son efficacité anti-fracturaire
chez des femmes à faible risque osseux (c’est-à-dire, chez des
femmes avec un t-score > – 2), avec dans cette
situation clinique un NNT (nombre de femmes à traiter pour éviter
une fracture) supérieur à 1 500. À l’inverse, dans l’essai
WHI, seul un faible pourcentage de femmes avait des valeurs de DMO
abaissées. Ainsi, parmi les 1 025 femmes qui ont
bénéficié d’une mesure de DMO par ostéodensitométrie, seules 10 à
12 % présentaient une ostéoporose selon les critères de l’OMS
(t-score < – 2,5), malgré un âge moyen de
63 ans. En moyenne, le t-score était de – 0,9 pour
les vertèbres et de – 1,2 à la hanche totale avec
pratiquement 40 % des femmes qui avaient des niveaux de DMO
normaux, voire élevés, ce qu’il faut avant tout rapprocher du fort
pourcentage de surcharge pondérale et d’obésité de la population.
Les estrogènes sont donc à ce jour les seuls agents thérapeutiques
dont l’efficacité anti-fracturaire a pu être démontrée vis-à-vis de
tous les types de fracture et de manière indépendante du niveau de
densité minérale osseuse initial.
Balance risque/bénéfice du THS en début de phase
postménopausique
Comme cela a été souligné, les recommandations de l’Afssaps
vis-à-vis du THS dans la prévention de l’ostéoporose sont avant
tout conditionnées par l’augmentation du risque cardiovasculaire et
mammaire (figure
1). Rappelons les chiffres [2] : en valeur absolue le
sur- risque chez les femmes traitées était
de + 8 cas/10 000 femmes/an pour
l’infarctus du myocarde et les accidents vasculaires cérébraux, de
+ 13 cas/10 000 femmes/an pour les accidents
thrombo-emboliques veineux et de + 8 cas/
10 000 femmes/an pour le cancer du sein. Rappelons
également que ces chiffres s’appliquent avant tout à une population
particulière, c’est-à-dire des femmes âgées en moyenne de
63 ans, dont plus des deux tiers avaient plus de 60 ans
et étaient ménopausées depuis plus de 10 ans (dont 25 %,
âgées de plus de 70 ans et de plus de 15 ans d’ancienneté
de ménopause). Elles apparaissent donc difficilement extrapolables
à une population de femmes plus jeunes qui débuteraient leur phase
postménopausique. De plus, il est légitime de penser que les
caractéristiques cliniques de cette population, dont plus de
66 % présentaient une surcharge pondérale (dont 30 %
d’obèses) et plus de 35 % une hypertension artérielle, étaient
de nature à majorer le risque cardiovasculaire endogène. Même s’il
est actuellement impossible d’affirmer que l’impact
cardiovasculaire d’un THS aurait été différent si le traitement
n’avait été administré qu’à des femmes en début de ménopause et à
bas risque cardiovasculaire, il n’est pas inutile de rappeler que,
dans l’étude WHI, le risque coronarien n’était pas majoré de
manière significative (0,89 IC95 % :
[0,47 – 1,48]), lorsque seules les femmes dont
l’ancienneté de ménopause était inférieure à 10 ans étaient
prises en compte [23]. De même, lorsque l’impact du traitement
était examiné en fonction du bilan lipidique initial, seules les
femmes dont les taux de cholestérol total à l’inclusion étaient
supérieurs à 2,42 g/l avaient une augmentation significative
de leur risque cardiovasculaire (2,03 IC95 % :
[1,28 – 3,6]), suggérant l’existence d’une certaine
relation entre risque artériel endogène, THS et accident coronarien
[23]. Il est également difficile de nier que le type de schéma
thérapeutique, et notamment la voie orale, a été susceptible
d’avoir contribué à majorer les événements vasculaires, notamment
au plan veineux. Ainsi l’étude française Esther [24], même si elle
n’est pas randomisée, a bien montré que le risque d’accident
thrombo-embolique veineux était particulièrement associé au
traitement estrogénique par voie orale et que l’utilisation d’une
voie parentérale ne semblait pas majorer ce risque. On peut donc se
poser la question de ce que serait devenue la balance
risque/bénéfice de l’étude WHI si le nombre des événements veineux
avait été moins important, consécutivement à un traitement par voie
cutanée.
En ce qui concerne le risque de cancer du sein, il existe là,
également, un certain nombre de limites dont la première est
représentée par le fait qu’un pourcentage non négligeable de femmes
avaient reçu, préalablement à leur inclusion, un traitement
hormonal. Ainsi, lorsque seules les femmes qui n’avaient jamais
reçu de THS avant leur inclusion étaient prises en compte,
l’augmentation du risque mammaire n’était plus retrouvée (risque
relatif de 1,06 IC95 % : [0,81 – 1,38]
après 5,8 années de suivi). Enfin, le point certainement le
plus important à prendre en compte dans cette discussion concerne
la relation entre le risque osseux et les autres risques de santé
de la femme ménopausée. Différentes études [25-28] ont ainsi montré
qu’il existait une relation inverse entre le risque d’ostéoporose
et le risque de cancer du sein, l’incidence de cette pathologie
étant significativement diminuée chez les femmes à risque osseux.
Il n’est donc pas certain que, si seules des femmes à risque osseux
élevé avaient été incluses dans l’essai WHI, la balance
risque/bénéfice globale n’aurait pas été tout autre. Du reste, on
peut noter que, lorsque la population de l’étude WHI a été
subdivisée en trois classes de risque osseux (faible, intermédiaire
ou élevé), en fonction de la présence ou non des facteurs de risque
cliniques, l’index global (figure 2) n’était plus que
de 1,03 [IC95 % : 0,88 – 1,24] chez les
femmes considérées comme étant les plus à risque osseux
(versus 1,20 IC95 % : [0,93 – 1,58] chez
les femmes situées dans le tertile de « faible risque
osseux »), ce qui est non significatif et, au pire, représente
une situation neutre [18]. De plus, il est important de rappeler
que cette notion de « haut risque d’ostéoporose » était
dans l’étude WHI plus que sujette à caution en raison d’une part
d’un risque fracturaire global relativement faible et, d’autre
part, parce que cette classification ne reposait que sur des
critères cliniques et n’intégrait pas de mesure densitométrique.
Or, il a été largement démontré qu’une telle approche [29], en
l’absence d’une mesure de la DMO, n’a qu’une valeur prédictive
limitée vis-à-vis du risque de fracture. Ainsi, compte tenu à la
fois des bénéfices attendus en termes de réduction de l’incidence
fracturaire (d’autant plus marqués que les femmes sont à risque
osseux), ainsi que probablement d’une incidence du cancer mammaire
moins élevée, il n’est pas sûr que la balance risque/bénéfice du
traitement hormonal n’aurait pas été plus favorable si seules les
femmes réellement à risque d’ostéoporose avaient été considérées.
Enfin, l’absence de prise en compte des fractures vertébrales ainsi
que du poignet, qui représentent les événements fracturaires les
plus fréquents dans cette tranche d’âge, ne peut qu’avoir contribué
à minimiser le bénéfice global du traitement..
Conclusion
Le THS apparaît le plus adapté en début de phase
postménopausique pour prévenir non seulement au plan quantitatif la
perte minérale, mais surtout au plan qualitatif, les altérations
irréversibles de la microarchitecture osseuse.
Son efficacité osseuse est largement établie, bien qu’en partie
sous-estimée dans l’étude WHI.
Le début de la phase postménopausique constitue la période où
les risques potentiels au plan mammaire et cardiovasculaire du THS
sont les moins marqués.
En conclusion, il existe de nombreux arguments pour une
utilisation rationnelle du traitement hormonal de la ménopause en
1re intention chez une femme qui aborderait sa phase
postménopausique avec une augmentation de son risque osseux,
qu’elle soit symptomatique ou non. Dans tous les cas, cette
indication ne dispense pas d’une évaluation la plus soigneuse
possible de la balance risque/bénéfice propre à chaque femme, ainsi
que d’une information détaillée et objective des avantages et des
inconvénients du THS. Le but de ce traitement est avant tout de
préserver, au cours des premières années postménopausiques, le
capital et l’architecture osseuse, dont on sait qu’ils jouent un
rôle clé dans le déterminisme fracturaire ultérieur. À distance de
la ménopause, chez les femmes les plus à risque osseux et en
fonction de leur risque mammaire et cardiovasculaire, une prise de
relais avec un autre traitement de l’ostéoporose peut apparaître
plus logique.
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